郭明坤綜述，張帆審校

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽蕪湖241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院病理科，安徽蕪湖241001）

ALK 陽性非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物研究進(jìn)展

郭明坤1綜述，張帆2△審校

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，安徽蕪湖241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院病理科，安徽蕪湖241001）

癌，非小細(xì)胞肺；淋巴瘤；基因；綜述

肺癌是當(dāng)今世界上最常見的惡性腫瘤之一，它是男性惡性腫瘤死亡原因之首，在女性中則是惡性腫瘤第二大死因[1]，在我國(guó)其發(fā)病率和死亡率均居榜首[2]，且由于早期缺乏特異性癥狀及體征，大部分患者在確診時(shí)已失去了手術(shù)或放射根治的機(jī)會(huì)，而作為標(biāo)準(zhǔn)一線方案的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療療效進(jìn)入平臺(tái)期。惡性腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中常伴隨分子水平的異常，針對(duì)這些異常的分子進(jìn)行治療就稱為靶向治療。腫瘤分子水平異常多種多樣，因此，針對(duì)這些異常分子的個(gè)體化治療便應(yīng)運(yùn)而生。間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是繼表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中發(fā)現(xiàn)的第2個(gè)靶向治療的靶點(diǎn)。本文將對(duì)ALK陽性NSCLC靶向治療藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 ALK基因簡(jiǎn)述

ALK基因位于2號(hào)染色體短臂上，2007年，Soda等[3]在研究75例NSCLC患者后發(fā)現(xiàn)5例棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）-ALK融合基因陽性患者，并指出EML4-ALK可能是NSCLC的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)及分子標(biāo)志物。EML4-ALK只是多種ALK融合基因中的一種最常見的類型，還有許多其他類型的ALK融合基因。ALK基因重排陽性的NSCLC約占所有NSCLC的5%，在肺腺癌、不吸煙、較年輕（60歲以下）人群中的發(fā)生率較高[3-6，12]。

2 ALK基因檢測(cè)

ALK基因檢測(cè)的方法眾多，目前，廣泛使用ALK檢測(cè)方法主要有針對(duì)ALK融合蛋白的免疫組織化學(xué)（IHC）法、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）法、基于聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）基礎(chǔ)上的檢測(cè)技術(shù)。下面將分別介紹這3種方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

2.1 IHC的優(yōu)缺點(diǎn)包括常規(guī)IHC及Ventana IHC，常規(guī)IHC具有操作簡(jiǎn)單、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，且現(xiàn)在普遍采用具有高親和力的抗體，如1A4、5A4、D5F3等，檢測(cè)敏感性及特異性均達(dá)到95%以上[7-8]，但是其陽性結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，目前，專家共識(shí)推薦常規(guī)手工IHC的判讀標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)腫瘤細(xì)胞質(zhì)的著色程度分為IHC 0：腫瘤細(xì)胞沒有任何程度染色；IHC 1+：≤5%腫瘤細(xì)胞有任何程度著色或者超過5%細(xì)胞呈微弱或模糊的染色；IHC2+：＞5%腫瘤細(xì)胞呈中等程度的細(xì)胞質(zhì)染色；IHC 3+：＞5%腫瘤細(xì)胞呈細(xì)胞質(zhì)強(qiáng)染色。Ventana IHC具有節(jié)省人力、速度快且檢測(cè)流程及判讀標(biāo)準(zhǔn)都已實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，但目前大部分檢測(cè)單位尚不具備Ventana IHC檢測(cè)的條件。

2.2 FISH的優(yōu)缺點(diǎn)ALK融合基因采用的是分離探針試劑盒，分別在ALK基因斷裂點(diǎn)3′端標(biāo)記橘紅色，5′端標(biāo)記綠色，橘紅色與綠色信號(hào)分離大于或等于2個(gè)信號(hào)直徑就認(rèn)為分離信號(hào)陽性。FISH判讀標(biāo)準(zhǔn)為至少觀察50個(gè)肺癌細(xì)胞，若分離信號(hào)大于25個(gè)則直接判讀為FISH陽性，若僅有5～25個(gè)肺癌細(xì)胞分離信號(hào)陽性，則要重新計(jì)數(shù)50個(gè)癌細(xì)胞，這100個(gè)癌細(xì)胞分離信號(hào)若超過15個(gè)則判讀為FISH陽性，否則判讀為陰性。不過這個(gè)15%的臨界值尚存在爭(zhēng)議。目前，F(xiàn)ISH ALK檢測(cè)已成為標(biāo)準(zhǔn)參照方法，在開始行靶向治療前均需進(jìn)行FISH檢測(cè)，對(duì)于IHC陽性患者或者不確定者，需使用FISH方法進(jìn)行驗(yàn)證[9]。FISH檢測(cè)的缺點(diǎn)：價(jià)格較貴，尚不適合應(yīng)用于臨床篩查，且對(duì)醫(yī)生的水平要求較高。

2.3 PCR的優(yōu)缺點(diǎn)基于PCR為基礎(chǔ)的檢測(cè)技術(shù)包括即時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）、cDNA末端快速擴(kuò)增PCR（RACE-PCR）、逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）等，基于PCR為基礎(chǔ)的檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、易行且結(jié)果可靠[10]，但是其對(duì)標(biāo)本質(zhì)量要求較高，普通的石蠟標(biāo)本難以滿足檢測(cè)要求，常需要新鮮的組織標(biāo)本。

中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)VentanaIHC、FISH、qRT-PCR 3種方法用于ALK陽性NSCLC的診斷。對(duì)于常規(guī)手工IHC染色結(jié)果為3+、2+或者1+的樣本，可采用此3種方法之一進(jìn)行驗(yàn)證[9]。

3 ALK抑制劑治療ALK融合基因陽性NSCLC

3.1 第一代ALK抑制劑克唑替尼體內(nèi)外及臨床試驗(yàn)均顯示克唑替尼是一種ALK、c-MET、ROS1酪氨酸激酶的競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑，現(xiàn)重點(diǎn)介紹其作為ALK抑制劑的作用?？诉蛱婺嶙鳛橐环N口服小分子ALK抑制劑，具有很高的特異性，能有效地抑制ALK自身磷酸化。2011年8月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其作為ALK陽性NSCLC靶向治療藥物，也是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的ALK陽性NSCLC靶向治療藥物。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（ESMO）與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在2011年同時(shí)推薦克唑替尼作為ALK陽性NSCLC一線治療首選藥物[11]。中國(guó)FDA在2013年也批準(zhǔn)克唑替尼用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期ALK陽性NSCLC。

3.1.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（PROFILE-1001）分為2個(gè)部分。第一部分采用爬坡試驗(yàn)對(duì)37例晚期腫瘤患者（包括白血病患者）進(jìn)行分析來確定最大耐受劑量，從而確定了Ⅱ期臨床試驗(yàn)的給藥方案為250 mg，每天2次，28 d為1個(gè)療程，并觀察到ALK陽性NSCLC患者的臨床癥狀有明顯改善。試驗(yàn)的第2部分從約1 500例NSCLC患者中選取了82例患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，患者接受了平均6.4個(gè)月的克唑替尼治療，總反應(yīng)率為57%；33%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），77%的患者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍繼續(xù)服用克唑替尼，估計(jì)72%的患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）達(dá)到6個(gè)月[12]。2011年Shaw等[13]對(duì)Kwak等[12]研究的82例患者進(jìn)行了結(jié)果更新，顯示1年總生存（overall survival，OS）達(dá)到77%，2年OS則達(dá)到了64%，疾病控制率（disease control rate，DCR）高達(dá)90%，客觀有效率（objective response rate，ORR）則達(dá)到57%，不良反應(yīng)可耐受。另外，選取了37例ALK陽性NSCLC但未接受克唑替尼治療的患者，1年OS為73%，2年OS（33%）明顯低于使用克唑替尼者，同時(shí)，研究者還研究了在韓國(guó)選定的56例ALK陽性NSCLC患者，其中32例患者接受了克唑替尼作為二線或三線治療，另24例未接受克唑替尼治療，1年OS為71%vs.46%，2年OS為61%vs.9%，因此，研究者建議將克唑替尼作為ALK陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2012年研究團(tuán)隊(duì)對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行更新，從2008年8月27日至2011年6月1日，入組的149例ALK陽性NSCLC患者中，143例被列入響應(yīng)評(píng)估人群，結(jié)果顯示，OS達(dá)60.8%（87/143），其中3例達(dá)完全緩解，84例為部分緩解，中位PFS為9.7個(gè)月，39例患者因察覺到臨床獲益而在疾病進(jìn)展后繼續(xù)服用藥物超過2周，97%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中大多數(shù)為1～2級(jí)，最常見的3或4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高等[14]。

3.1.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)一項(xiàng)單臂臨床研究（PROFILE-1005）共募集了136例經(jīng)FISH驗(yàn)證的ALK陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療，患者中位年齡為52歲，性別分布無差異，不吸煙者占68%，腺癌患者比例達(dá)到94%，超過90%的患者以往接受過化療?？偟闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為22周，主要終點(diǎn)為ORR及出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示ORR達(dá)50%，其中1例為完全緩解，67例為部分緩解，其中約79%患者是開始治療后8周內(nèi)達(dá)到ORR，中位有效持續(xù)時(shí)間為47周，不良反應(yīng)大多為1～2級(jí)，多見惡心（46%）、視力障礙（45%）、嘔吐（39%）等。2012年研究者更新結(jié)果為261例ALK陽性NCSLC患者（包括腦轉(zhuǎn)移患者），中位PFS達(dá)到8個(gè)月，ORR為60%，病情穩(wěn)定為27%[15]。研究結(jié)果顯示，克唑替尼用于治療晚期ALK陽性NSCLC具有良好的有效性、安全性與耐受性，從而對(duì)FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療晚期ALK陽性NSCLC起到重要的作用。

3.1.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)2013年一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PROFILE-1007）通過對(duì)347例ALK陽性的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行分析，所有患者以往均接受過含鉑方案化療，比較克唑替尼與標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案療效，主要終點(diǎn)為PFS，結(jié)果顯示，173例接受克唑替尼治療患者的PFS為7.7個(gè)月，而174例接受標(biāo)準(zhǔn)二線化療患者的PFS為3個(gè)月（P＜0.001），但兩組的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.54）[16]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PROFILE-1014）入組的343例ALK陽性NSCLC患者進(jìn)行隨機(jī)分組，接受克唑替尼250 mg，每天2次，口服，或接受以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療。結(jié)果顯示，克唑替尼療效顯著優(yōu)于化療組，PFS分別為10.9、7.0個(gè)月，ORR則為74%和45%，一年生存率分別為84%、79%，再一次證明了克唑替尼可作為晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療方案[17]。

3.2 第二代ALK抑制劑

3.2.1 色瑞替尼色瑞替尼也是一種選擇性小分子的酪氨酸激酶抑制劑，具有很高的特異性。色瑞替尼是在一種早期的ALK抑制劑——TAE684的基礎(chǔ)上研制出來的，生物化學(xué)分析顯示，其對(duì)ALK的選擇性更強(qiáng)。在一項(xiàng)多中心Ⅰ期臨床研究（nct01283516）顯示，131例ALK基因陽性晚期惡性腫瘤患者，其中123例為NSCLC患者，患者每天口服色瑞替尼50～750 mg，結(jié)果顯示，每天接受色瑞替尼400～750 mg的88例NSCLC患者，ORR為70%，64例克唑替尼耐藥的患者ORR達(dá)73%，所有123例NSCLC患者，中位PFS為8.6個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐等，最常見的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)為ALT升高（12%）、腹瀉（7%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（6%）。因此，本試驗(yàn)證明了色瑞替尼對(duì)ALK融合基因陽性NSCLC患者是一種非常有效的藥物，并且反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)克唑替尼治療后耐藥及復(fù)發(fā)患者依然有效[18]。該項(xiàng)研究擴(kuò)展試驗(yàn)顯示，其比克唑替尼具有更大的抗腫瘤效力，130例患者參與了色瑞替尼的安全性、抗腫瘤活性及藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)估，患者接受了最大耐受劑量，其中114例患者每天至少接受400 mg的色瑞替尼治療，中位PFS是7個(gè)月，疾病緩解率達(dá)58%，對(duì)于以前接受過克唑替尼治療的患者，疾病緩解率則達(dá)到了56%。本研究顯示，色瑞替尼對(duì)ALK陽性NSCLC患者——無論是克唑替尼治療后疾病進(jìn)展還是ALK發(fā)生耐藥突變的患者[19]都具有很好的抗腫瘤活性。正是基于以上研究，美國(guó)FDA于2014年4月29日正式批準(zhǔn)色瑞替尼用于治療ALK融合基因陽性NSCLC患者。目前，關(guān)于色瑞替尼的Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT01828099，NCT01828112）尚未完成，其比較了色瑞替尼和化療藥物對(duì)接受過其他化療藥物或克唑替尼治療后ALK陽性NSCLC患者的療效，結(jié)果值得期待。

3.2.2 Alectinib（Alecensa，CH5424802）Alectinib也是一種小分子口服ALK抑制劑，在2013年其獲得了FDA關(guān)于ALK融合基因陽性NSCLC患者在接受克唑替尼治療發(fā)生進(jìn)展后突破性療法的認(rèn)證，2014年日本批準(zhǔn)其應(yīng)用于ALK陽性NSCLC患者，2015年12月11日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其應(yīng)用于ALK融合基因陽性NSCLC在使用克唑替尼治療后進(jìn)展或不能耐受的患者。其之所以獲得美國(guó)FDA審批，得益于一系列的臨床研究。在Alectinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，24例患者接受了每天2次300～900 mg劑量爬坡試驗(yàn)，初步緩解率達(dá)到了54.5%，推薦的最大耐受劑量為每天2次600 mg，此劑量也被推薦到Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[20]。Alectinib通過美國(guó)FDA審核貢獻(xiàn)最大的是2個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)試驗(yàn)[21]編號(hào)為NCT01871805，此試驗(yàn)現(xiàn)在正在進(jìn)行，在美國(guó)和加拿大27個(gè)試驗(yàn)中心開展的一項(xiàng)開放的單臂多中心試驗(yàn)，從2013年9月4日至2014年8月4日入組的87例經(jīng)克唑替尼治療后進(jìn)展的年齡大于或等于18周歲的ⅢB～Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者每天2次服用Alectinib 600 mg，直至疾病進(jìn)展、死亡或退出，中位隨訪時(shí)間為4.8個(gè)月，研究顯示，ORR為48%，大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)。在2015年ASCO年會(huì)上公布的研究數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立評(píng)審評(píng)估的Alectinib對(duì)ALK陽性NSCLC發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，ORR達(dá)到了68.8%，PFS則達(dá)到6.3個(gè)月。另一項(xiàng)較為關(guān)鍵的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]，編號(hào)為NP28673，共入組了138例患者，中位年齡為51.6歲，其中80%以前接受過化療，60%已經(jīng)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，每天2次，口服Alectinib 600mg直至疾病進(jìn)展，獨(dú)立評(píng)審的ORR為44%，持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到11.2個(gè)月，在臨床腫瘤學(xué)雜志（JCO）公布的數(shù)據(jù)顯示，中位PFS為8.9個(gè)月。35例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者ORR為57%，持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到10.3個(gè)月。這2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)匯集分析顯示，51例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者ORR為61%，持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到9.1個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)完全緩解率是18%。這2項(xiàng)試驗(yàn)顯示，Alectinib最常見不良反應(yīng)為乏力、便秘、水腫等，發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)較少，最常見的為AST增加、肌酸磷酸激酶增加、呼吸困難等。Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALEX研究正在比較Alectinib與克唑替尼治療從未接受過化療的ALK陽性NSCLC患者的療效，此研究有望入組286例患者，預(yù)計(jì)將在2018年公布研究結(jié)果。

3.3 其他尚未通過美國(guó)FDA審核的ALK抑制劑AP26113也是第二代ALK抑制劑，代號(hào)為NCT01449461臨床研究[23]顯示，其對(duì)于克唑替尼耐藥及發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的ALK陽性NSCLC患者依然有效，入組的125例患者中，NSCLC患者為117例，其中51例以前接受過克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者35例有效，55例可評(píng)估的ALK陽性NSCLC患者中，PFS為10.9個(gè)月，10例腦轉(zhuǎn)移患者有6例病情緩解。最常見的不良反應(yīng)為惡心、疲勞、腹瀉、咳嗽、頭痛、嘔吐等。其他還有一些ALK抑制劑尚處于臨床試驗(yàn)階段。

4 總結(jié)與展望

ALK陽性NSCLC患者雖然在使用克唑替尼治療初期顯示出很好的療效，但大部分患者會(huì)在1年內(nèi)出現(xiàn)耐藥且疾病復(fù)發(fā)，這種獲得性耐藥可以分為2類：一類是遺傳靶點(diǎn)變異；另一類是其他ALK相關(guān)的信號(hào)通路激活。目前，針對(duì)克唑替尼耐藥治療可以使用以上所闡述的第二代ALK抑制劑，也可以使用熱休克蛋白90抑制劑。有很多ALK抑制劑正處在臨床研究階段，例如第二代AP26113顯示出很好的臨床療效[24]，且不良反應(yīng)處于可耐受范圍內(nèi)，目前其正在申請(qǐng)上市；X-396臨床Ⅰ期及Ⅱ期試驗(yàn)均顯示較好的療效[25]，現(xiàn)在正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中；第三代ALK抑制劑PF-06463922（洛拉替尼）也處于臨床Ⅱ期試驗(yàn)中[26]，相信不久的將來會(huì)克服ALK抑制劑的耐藥問題，從而使ALK陽性NSCLC患者獲得長(zhǎng)期生存。

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A

1009-5519（2016）23-3628-04

2016-06-20）

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