陸瀅，徐薇

異基因造血干細胞移植治療非霍奇金淋巴瘤

陸瀅，徐薇

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組來源于淋巴組織，具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，占全部淋巴瘤的90%。主要以化療、放療和生物免疫治療的綜合治療方式為主，必要時行造血干細胞移植。隨著免疫化學療法和解救治療的發(fā)展，NHL患者的5年生存率從47%（1975—1977）提高到71%（2003—2009），2/3患者的病情可得到長期控制，甚至治愈；但仍有1/3高危難治性患者因原發(fā)耐藥或首次治療有效后短期內(nèi)復發(fā)而預后不良。自體造血干細胞移植（auto-SCT）可改善復發(fā)難治性NHL患者的總生存期（OS），但移植后復發(fā)率高。異基因造血干細胞移植（allo-SCT）通常用于前期大劑量化療療效不佳的年輕患者或auto-SCT挽救治療失敗的患者。移植后復發(fā)和非復發(fā)死亡（NRM）是影響allo-SCT療效的主要難題，而預處理方案是關系allo-SCT預后的重要因素，但其最優(yōu)方案和強度的選擇尚無定論。因此，本文就allo-SCT在治療NHL患者中的應用價值，預處理方案的選擇及可能優(yōu)化allo-SCT療效的策略進行探討。

1 移植類型及預處理方案的選擇

回顧性研究表明，患者年齡、疾病危險等級、前期化療周期、預處理方案及移植物抗宿主病（GVHD）預防等是影響造血干細胞移植（SCT）預后的重要因素。此外，隨著移植技術(shù)的逐步提高，auto-SCT和allo-SCT治療NHL的療效均不斷改善，兩者療效的差異也可能發(fā)生變化。而已有的對比研究隨訪時間通常少于5年，缺乏長期生存的比較，因此auto-SCT和allo-SCT治療NHL的療效孰優(yōu)孰劣尚無定論。

auto-SCT后NHL最常見的死因是復發(fā)。與auto-SCT不同，allo-SCT后產(chǎn)生的移植物抗淋巴瘤（GVL）效應可清除殘存病灶，降低移植后復發(fā)率；但清髓性（MA）預處理的allo-SCT毒性大，增加了NRM風險。近年來，隨著移植技術(shù)的不斷改進及新藥的開發(fā)應用，減低劑量預處理（RIC）或非清髓（NMA）預處理方案越來越多地用于NHL的臨床試驗研究。較MA預處理方案而言，RIC/NMA預處理的allo-SCT即便對老年患者也能降低NRM風險，對合適的年輕患者，則NRM風險更低。但兩者在移植后急、慢性GVHD的發(fā)生，無進展生存（PFS）和OS上并無明顯差異。這就為年齡60歲以上、體能狀況較差、移植合并癥指數(shù)（CI）高及auto-SCT后復發(fā)NHL患者的長期生存提供了可能。近期一項關于復發(fā)套細胞淋巴瘤的隨機對照研究已證實RICalloSCT療效優(yōu)于auto-SCT，不足之處在于該項研究僅納入30例患者。但由于缺乏MA和RIC/NMA預處理allo-SCT療效的前瞻性隨機對照研究，而回顧性研究存在局限性且結(jié)果各不相同，至今仍未得出一致的結(jié)論。盡管如此，RIC/NMA預處理的allo-SCT已被越來越多的研究者和患者所接受，可能成為比allo-SCT低NRM風險、有望治愈NHL患者的最優(yōu)方案。

復發(fā)難治NHL的治療是目前亟待攻克的難題。惰性NHL或首次化療后緩解期長的NHL患者復發(fā)后，無論年齡大小，經(jīng)2～3個療程挽救性化療后易獲得再次緩解，大劑量預處理的auto-SCT即可使疾病長期控制。這部分患者應避免行allo-SCT。侵襲性NHL和對前期化療反應差的年輕患者，若Karnofsky體能狀態(tài)＞80%，移植CI低且有HLA全相合供者，則復發(fā)后應首先考慮MA預處理的allo-SCT。

auto-SCT后出現(xiàn)疾病進展的患者預后不良，其中老年人或allo-SCT指征不明確者僅適合RICallo-SCT；其余患者則可嘗試MAallo-SCT。歐洲骨髓移植注冊的一項研究中，101例auto-SCT后復發(fā)的彌漫大B細胞淋巴瘤患者37例接受MAallo-SCT，64例接受RICallo-SCT。結(jié)果顯示3年的NRM28%，復發(fā)率30%，PFS41%，OS53%。其中，接受MAallo-SCT患者的3年NRM較RIC allo-SCT的患者高（41%20%＜0.05），而兩者的3年復發(fā)率、PFS、OS未見差異。另一項研究包含47例auto-SCT后復發(fā)的淋巴瘤患者，allo-SCT前行全身淋巴組織放療加抗胸腺細胞球蛋白做預處理。結(jié)果顯示3年OS、PFS和NRM分別為81%，44%，7%。移植后，半數(shù)以上患者在1年內(nèi)復發(fā)，其中44%的復發(fā)患者經(jīng)DLI或同步放化療后獲得長期緩解。因此，若auto-SCT后復發(fā)患者有allo-SCT指征，經(jīng)allo-SCT治療后部分患者的病情可得到長期控制，體能狀態(tài)好及auto-SCT后緩解時間長的患者預后更佳。同時，建議對年老體弱患者行移植前身體狀況的全面評估，以預測移植后復發(fā)和NRM的風險，從而制定更合理的危險分層來選擇合適行allo-SCT的患者，并進行allo-SCT前的預處理強度的選擇，從而降低移植后NRM，并最大限度地發(fā)揮allo-SCT在治療NHL中的GVL效應。此外，移植后復發(fā)和NRM高危的NHL患者也可考慮參與新藥臨床試驗。

2 auto-SCT序貫RIC/NMA allo-SCT

auto-SCT能有效延長OS，但移植后易復發(fā)。而RIC/NMAallo-SCT可通過GVL效應降低移植后復發(fā)，又避免了MA allo-SCT的高NRM風險。因此，auto-SCT序貫RIC/NMA allo-SCT治療的目的是同時利用auto-SCT和allo-SCT的優(yōu)勢來改善難治復發(fā)NHL患者預后。一項以auto-SCT序貫NMAallo-SCT治療復發(fā)套細胞淋巴瘤的研究顯示，3年NRM僅4%，而PFS和OS均高達96%。另一項關于高危復發(fā)淋巴瘤的研究中，29例經(jīng)auto-SCT序貫RICallo-SCT治療患者的2年NRM、PFS和OS分別為11%、72%和89%；且較僅行auto-SCT者獲得了更相對更長的PFS和OS。然而，由于經(jīng)auto-SCT后疾病進展的患者未能納入序貫allo-SCT的研究而造成選擇偏倚，一定程度上影響了最終結(jié)果的可信度，有待大規(guī)模前瞻性臨床試驗進一步評估其療效。

3 單倍體和臍血allo-SCT

盡管隨著骨髓庫的健全和擴大，非親緣供者逐漸增多，然而，尋找全相合供者仍是移植中的一大難題。單倍體和臍血移植使絕大部分有移植指征的患者能盡早接受allo-SCT，獲益更顯著。此外，盡早行allo-SCT還可降低化療相關毒性，減少NRM的發(fā)生率。研究表明，單倍體移植聯(lián)合移植后環(huán)磷酰胺與全相合無關供者移植的療效相當。而臍血移植也是一種有望治愈惡性NHL的方法，但移植后植入延遲和感染風險仍是目前面臨的難題。有研究認為單倍體移植的療效優(yōu)于臍血allo-SCT。而血液和骨髓移植臨床試驗網(wǎng)（BMTCTN）的1101試驗也在比較這兩種方案療效上的差異，目前還未報道結(jié)果。

4 移植時機的選擇

移植時機是影響預后的重要因素之一。研究顯示接受SCT前經(jīng)多次化療或大劑量預處理的高危難治性患者由于累積毒性的損害使體能儲備下降，與之相比，化療敏感和接受SCT時處于緩解狀態(tài)的患者預后更好。一項關于套細胞淋巴瘤的研究結(jié)果證實，早期行RIC allo-SCT治療患者的5年OS優(yōu)于晚期（62%31%，=0.005）。因此，難治復發(fā)性NHL患者越早行SCT預后越好。對于侵襲性較高的套細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤患者建議首次緩解后立即序貫SCT治療。綜上，NHL患者移植最佳時機應在疾病早期，有移植指征的患者，特別是侵襲性高的B細胞NHL和外周T細胞淋巴瘤患者，盡早移植，以免延誤移植的最佳時機。

5 新藥

近年來，隨著對淋巴瘤分子水平上生物學特性認識的深入，NHL治療有了革命性的進步。以利妥昔單抗為代表的免疫治療在B系NHL患者的治療中取得了巨大成功，引領了一系列新的靶向治療和免疫療法的研發(fā)熱潮；但這些新療法的問世可能會對NHL患者的綜合管理及SCT的應用產(chǎn)生重要影響。這些有效的新藥能夠誘導一大部分復發(fā)的NHL患者再次獲得緩解，且與傳統(tǒng)挽救性化療相比，新藥治療毒性小，相對安全，許多醫(yī)生和患者將因此而選擇新藥治療，延遲移植，從而對移植最佳時機的選擇提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。此外，這些新的安全有效的療法未來可能會并入預處理方案，移植后維持治療，有復發(fā)跡象時的早期治療而發(fā)揮作用，也可能單獨或聯(lián)合DLI來治療allo-SCT后復發(fā)的NHL患者。目前，這些潛在領域的應用還有待深入研究。

6 去除T細胞和供者淋巴細胞輸注

T細胞去除在GVL效應，植入成活率，免疫重建中起重要作用，且與GVHD的發(fā)生密切相關。而GVHD可導致NRM，降低移植患者的生活質(zhì)量。研究表明利用阿倫單抗或抗胸腺細胞球蛋白去除T細胞的方法使感染和復發(fā)風險增加，影響了免疫重建和GVL效應。因而，該方法增加了RICallo-SCT后急、慢性GVHD的發(fā)生率，但不降低NRM，也未能改善OS。一項關于復發(fā)套細胞淋巴瘤的研究，比較了阿倫單抗去除T細胞allo-SCT和auto-SCT的療效，結(jié)果表明與auto-SCT相比，T細胞移除allo-SCT的1年NRM較高（20%2%，=0.001），3年復發(fā)率較低（20%43%，=0.01），而PFS（58%56%，=0.90）和OS（69%67%，=0.99）兩者相近。因此，在尚無有效控制移植后感染和復發(fā)策略能的情況下，去除T細胞allo-SCT的作用十分有限。且去除T細胞allo-SCT不適用于移植時有活動性疾病和侵襲性NHL患者。而對前期移植失敗，或移植后復發(fā)欲行二次allo-SCT的患者，去除T細胞可能有重要價值。

供者淋巴細胞輸注（DLI)在患者體內(nèi)形成混合嵌合體，可顯著降低移植后復發(fā)率，但由于在移植后數(shù)周才發(fā)揮GVL效應，因此，DLI不適合于侵襲性NHL和allo-SCT后短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。應用DLI的潛在風險包括GVHD的發(fā)生和骨髓再生不良。此外，GVHD風險禁止DLI用于急性GVHD患者，但不妨礙其用于曾有GVHD病史的患者。

7 移植后監(jiān)控

allo-SCT的應用改善了NHL患者的OS，并降低了感染相關死亡風險。然而，移植后復發(fā)及NRM仍很高，是allo-SCT后患者死亡的重要原因。因此，對接受allo-SCT的NHL患者進行復發(fā)和遠期并發(fā)癥的監(jiān)控十分必要。移植后的常規(guī)檢測包括癥狀和體征、血常規(guī)、血生化及血清乳酸脫氫酶等檢查。大多數(shù)NHL患者移植后復發(fā)是由于僅依靠癥狀和體格檢查而未做全面評估。allo-SCT后NHL患者的疾病狀態(tài)和潛在復發(fā)風險可通過監(jiān)測移植后3個月時的復發(fā)傾向、供者細胞嵌合情況、微小殘留病灶（MRD）及細胞遺傳學和分子標記物來綜合評估。越來越多的研究探索降低臨床復發(fā)風險的方法，如移植后維持治療、MRD的監(jiān)測和提早干預等。如許多醫(yī)療機構(gòu)在慢性髓系白血病和Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病的移植后維持治療中常規(guī)應用絡氨酸激酶抑制劑，也有研究報道在急性髓系白血病allo-SCT后維持治療中應用索拉菲尼可獲得長期緩解，但這些方面的研究均不夠深入，且缺乏在NHL移植后維持治療中的嘗試。而一項Ⅱ期臨床試驗報道在復發(fā)難治性NHL患者allo-SCT后維持治療中應用利妥昔單抗，未能改善移植后OS和GVHD的發(fā)生率，因此，尚沒有依據(jù)表明利妥昔單抗是移植后維持治療的最佳選擇。而對allo-SCT后存活數(shù)年的NHL患者而言，NRM是比復發(fā)更多見的死因。

allo-SCT后的NHL患者將面臨諸如急、慢性GVHD，機會性感染，發(fā)生第二實體瘤，心、肺、內(nèi)分泌、腎臟受前期治療的長期毒性影響等生存威脅。此外，性功能障礙，經(jīng)濟負擔重，精神心理等問題也給許多移植后的NHL患者造成了困擾。因而，需要組建專門的多學科團隊來制定全面的個體化的生存方案，促進移植后患者和初級保健機構(gòu)的協(xié)調(diào)配合，從而優(yōu)化移植后患者的綜合監(jiān)控，提高移植患者的生活質(zhì)量。

8 結(jié)語

盡管過去數(shù)十年在NHL治療上的進步顯著改善了患者的OS，但復發(fā)和難治性NHL患者的預后依然很差，且由于接受allo-SCT治療的NHL患者存在明顯的異質(zhì)性，如疾病的分型和分期、緩解狀態(tài)、既往接受治療的手段等各不相同，限制了我們對最優(yōu)治療方案和最佳移植時機的認識。而移植后復發(fā)，急、慢性GVHD，感染及第二腫瘤等仍是影響allo-SCT后NHL患者長期生存的重要問題。在改善復發(fā)難治性NHL患者的預后上，新藥的應用，最優(yōu)預處理方案的選擇，移植后維持治療方案及病情監(jiān)控手段是目前正在研究中的很有潛力的領域。此外，發(fā)展專門的多學科團隊來管理移植后患者的并發(fā)癥，促進移植后疾病監(jiān)控，可望改善移植患者的整體生存。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.002

R733.4

C

1671-0800(2016)12-1551-04

2016-11-28

（本文編輯：孫海兒）

315040寧波大學附屬鄞州醫(yī)院（陸瀅）；寧波市第一醫(yī)院（徐薇）

徐薇，主任醫(yī)師，寧波市醫(yī)學會血液分會主任委員，《現(xiàn)代實用醫(yī)學》雜志總編。Email：xuwei538@126.com