汪加亮 綜述，程勇審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

微衛(wèi)星不穩(wěn)定與結(jié)直腸癌臨床研究進(jìn)展

汪加亮 綜述，程勇△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

結(jié)直腸腫瘤；DNA錯(cuò)配修復(fù)；微衛(wèi)星不穩(wěn)定；綜述

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，WHO關(guān)于全球癌癥狀況的最新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率在惡性腫瘤中居第4位，在腫瘤死亡原因中居第3位。結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)，成為危害人類(lèi)生命健康的重要疾病。目前關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)生一般認(rèn)為是涉及遺傳和環(huán)境等諸多因素相互作用所致的一個(gè)多步驟、多基因改變的復(fù)雜過(guò)程。而結(jié)直腸癌遺傳傾向是惡性腫瘤中最明顯的一個(gè)，目前已得到公認(rèn)。有研究發(fā)現(xiàn)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）與微衛(wèi)星序列有著重要關(guān)聯(lián)，且12%～15%散發(fā)結(jié)直腸癌有微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）現(xiàn)象［1-2］。目前研究證實(shí)，MSI結(jié)直腸癌生物學(xué)行為、預(yù)后及治療都有其相對(duì)特殊的一面。本文將從MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生、病理特征、預(yù)后、化療及與結(jié)直腸癌相關(guān)基因之間的聯(lián)系作一綜述，進(jìn)一步探討MSI與結(jié)直腸癌的個(gè)體化治療。

1　MSI

1980年Wyman等首先提出微衛(wèi)星序列，該序列是由2～6個(gè)核苷酸組成，以二核苷酸的重復(fù)序列（CA/GT）n最為常見(jiàn)。正常細(xì)胞在增殖過(guò)程中，有完整的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)，其可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星序列復(fù)制錯(cuò)誤并迅速修正，使得微衛(wèi)星序列高保真復(fù)制，從而維持微衛(wèi)星穩(wěn)定。部分腫瘤在發(fā)生過(guò)程中由于DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星序列在復(fù)制過(guò)程中的錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致重復(fù)單位插入或缺失引起微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度的改變進(jìn)而導(dǎo)致MSI。目前的研究?jī)A向認(rèn)為，由于細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能受損導(dǎo)致微衛(wèi)星序列重復(fù)摻入或缺失，引起微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度發(fā)生改變，從而表現(xiàn)出MSI［1］。目前微衛(wèi)星檢測(cè)位點(diǎn)有5個(gè)，根據(jù)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定2個(gè)或以上的檢測(cè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱(chēng)為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），1個(gè)檢測(cè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱(chēng)為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L），無(wú)檢測(cè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱(chēng)為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。

2　MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生

目前關(guān)于結(jié)直腸癌發(fā)生與MSI的研究通常與DNA錯(cuò)配修復(fù)相結(jié)合。研究?jī)A向認(rèn)為，DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)存在缺陷（突變、沉默及甲基化）時(shí)會(huì)引起錯(cuò)配修復(fù)蛋白（hMSH 2、hMSH 3、MSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2）表達(dá)減少或不表達(dá)，同時(shí)引起DNA修復(fù)能力下降，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并表現(xiàn)出MSI，這種情況在結(jié)直腸癌發(fā)生中表現(xiàn)得更為突出。2003年Ericson等［3］報(bào)道，87%的HNPCC 有DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的蛋白表達(dá)缺失；而在散發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌中同樣呈現(xiàn)出錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白表達(dá)缺失或明顯減少［4］。dMMR與MSI之間的關(guān)系在HNPCC和散發(fā)結(jié)直腸癌中不盡相同。在散發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌中以hMLH 1基因啟動(dòng)子甲基化常見(jiàn)，從而引起hMLH1基因沉默導(dǎo)致相應(yīng)的MMR蛋白缺失或減少［5］。而在HNPCC中，hMLH1和hMSH2蛋白表達(dá)均顯著減少。由此可見(jiàn)，dMMR與MSI有顯著的一致性，二者及其相互作用成為結(jié)直腸癌發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。

3　M SI與結(jié)直腸癌的臨床病理特征

2010年Huang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡較早，分化程度低，且低分化腺癌及黏液腺癌多見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部浸潤(rùn)較為少見(jiàn)［7］。2015年瑞典科學(xué)家Birgisson等［7］在研究中同樣指出，MSI-H結(jié)直腸癌多發(fā)生在右半結(jié)腸，腫瘤分化程度相對(duì)較低。2013年李新霞等［8］發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌分化差，表現(xiàn)出黏液分化、絨毛乳頭狀結(jié)構(gòu)、腫瘤間質(zhì)Crohn反應(yīng)，而MSI與患者年齡、性別、部位等無(wú)顯著相關(guān)性。上述各項(xiàng)研究一致證實(shí)，MSI結(jié)直腸癌分化程度低且低分化腺癌及黏液腺癌多見(jiàn)，但較少發(fā)生局部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；研究?jī)A向認(rèn)為MSI與結(jié)直腸癌發(fā)病部位有關(guān)，且以右半結(jié)腸多見(jiàn)。對(duì)于MSI與結(jié)直腸癌患者的性別、發(fā)病年齡之間的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究確定。

4　MSI與結(jié)直腸癌預(yù)后

大量臨床觀察、回顧性研究及meta分析均證實(shí)，MSI與結(jié)直腸癌預(yù)后有著密切關(guān)聯(lián)。Gryfe等［9］對(duì)607例散發(fā)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者對(duì)比MSS患者具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，該研究首先發(fā)現(xiàn)MSI是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立判斷指標(biāo)。隨后多項(xiàng)針對(duì)Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌（沒(méi)有行術(shù)后化療）患者的研究證實(shí)，MSI-H患者總生存期（OS）及無(wú)病生存期（DFS）明顯延長(zhǎng)［10-11］。2005年一篇薈萃32項(xiàng)研究、囊括78 642例結(jié)直腸癌患者的meta分析顯示，MSI-H對(duì)于結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.65，顯示MSI對(duì)結(jié)直腸癌患者的保護(hù)作用，其中對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的保護(hù)作用最顯著，Ⅱ期次之［12］。2013年徐燕等［13］關(guān)于MSI結(jié)直腸癌與預(yù)后的meta分析顯示，MSI-H對(duì)于患者OS及DFS有明顯保護(hù)作用。同樣，Guastadisegni等［14］對(duì)31項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H結(jié)直腸癌患者的生存率與總體生存率比值比為0.6，無(wú)瘤生存率比值比與之相近，為0.58，從而證明腫瘤患者的MSI與其良好預(yù)后有密切關(guān)系。Benatti等［15］對(duì)Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了研究，其中Ⅱ期患者491例，Ⅲ期461例，Ⅰ期126例，Ⅳ期184例，發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期的MSI-H結(jié)直腸癌患者預(yù)后較MSS者好，而Ⅰ期和Ⅳ期腫瘤則沒(méi)有此類(lèi)優(yōu)勢(shì)，考慮與入組的Ⅰ、Ⅳ期患者較少有關(guān)?？傮w來(lái)講，結(jié)直腸癌患者良好預(yù)后與其MSI間有明確關(guān)聯(lián)。但結(jié)合腫瘤分期，目前比較一致的觀點(diǎn)是Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者可從MSI中獲益，但對(duì)于Ⅰ/Ⅳ期的患者能否獲益目前的研究仍不確定。

關(guān)于結(jié)直腸癌患者能從MSI中獲益的具體機(jī)制尚不明確，目前主要有以下幾種觀點(diǎn)。（1）環(huán)氧化酶-2 （COX-2）途徑：COX-2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制凋亡及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。張英輝等［16］研究發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達(dá)量與MSI呈負(fù)相關(guān)。（2）腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞途徑：MSI陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者癌組織中有一定數(shù)量的腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞中有潛在活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，MMR突變產(chǎn)生的新肽鏈可激活此類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)生特異性T細(xì)胞，從而發(fā)生特異性細(xì)胞免疫引起腫瘤細(xì)胞溶解［17］。Drescher等［18］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H患者癌組織中的CD8+T細(xì)胞的檢出率明顯高于MSH-L患者。總之，關(guān)于結(jié)直腸良好預(yù)后與MSI的具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，有待科學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)一步明確。

5　MSI與結(jié)直腸癌化療

由同病標(biāo)準(zhǔn)化同治轉(zhuǎn)向個(gè)體化治療是21世紀(jì)腫瘤治療追尋的一個(gè)目標(biāo)，MSI在結(jié)直腸癌治療中的指導(dǎo)作用也成為現(xiàn)階段研究一個(gè)熱點(diǎn)。

手術(shù)治療目前仍是結(jié)直腸癌治療最有效的治療手段，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的地位也得到廣泛認(rèn)可。Ⅲ期患者化療效果基本得到公認(rèn)，但關(guān)于Ⅱ期患者化療與否目前仍有爭(zhēng)議。為了更好掌控化療在Ⅱ/Ⅲ期患者中的作用，腫瘤個(gè)體化治療已成為研究的熱點(diǎn)，MSI在化療中的預(yù)測(cè)作用便是其中的重要組成部分，特別是以5-氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎(chǔ)的化療與MSI預(yù)測(cè)作用之間關(guān)系的研究。從2011年開(kāi)始，NCCN指南便明確指出，Ⅱ期結(jié)直腸癌患者伴MSI-H時(shí)預(yù)后好，不會(huì)從5-Fu輔助化療中獲益，推薦Ⅱ期患者應(yīng)行MMR檢查，分化差的病理類(lèi)型如果伴MSI-H則不認(rèn)為是高危因素，不推薦行化療。目前有以下臨床研究與此項(xiàng)結(jié)論是一致的。Sargent等［19］在其系列臨床研究中發(fā)現(xiàn)，以5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)pMMR和Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌患者有效，可提高其DFS，但對(duì)于dMMRⅡ期結(jié)直腸癌患者則無(wú)此療效，甚至對(duì)MSI結(jié)直腸癌患者有危害，可顯著降低其DFS 和OS。法國(guó)Des Guetz等［20］對(duì)Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌行根治術(shù)后患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H患者不能從以5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療中獲得更佳的無(wú)復(fù)發(fā)生存期，而MSS患者可從5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益。2013年徐燕等［13］在對(duì)30篇文獻(xiàn)，包含12 530例病例進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，MSS患者行以5-Fu為基礎(chǔ)的化療生存率明顯提高，生存率為51.5%；而MSI-H患者行5-Fu為基礎(chǔ)的化療與未化療者比較，雖然生存率有提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與上述臨床試驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的基礎(chǔ)研究同樣證實(shí)了上述結(jié)論。Meyers等［21］研究表明，5-Fu處理結(jié)腸癌細(xì)胞系后，hMLH1陰性者（此類(lèi)患者通常為MSI患者）較陽(yáng)性者更具有抵抗性，其機(jī)制可能是5-Fu損傷DNA但對(duì)細(xì)胞的損傷可能是非致死性的，LMLH1陽(yáng)性者修復(fù)能力強(qiáng)，若損傷不能修復(fù)時(shí)便會(huì)停滯細(xì)胞周期，甚至啟動(dòng)凋亡程序，而陰性者識(shí)別、修復(fù)損傷的能力弱，不能產(chǎn)生觸發(fā)細(xì)胞凋亡的信號(hào)，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加，引起耐抗癌藥物突變體出現(xiàn)。Tajima等［22］進(jìn)一步證實(shí)，hMLH1和hMLH2的二聚體可以與5-Fu特異性結(jié)合而引起細(xì)胞凋亡。綜上所述，可以將MSI-H作為Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌用5-Fu為基礎(chǔ)化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，特別是對(duì)Ⅱ期患者術(shù)后輔助化療有著獨(dú)特的指導(dǎo)作用，即MSI-H的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后相對(duì)較好，以5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療不能使之獲益。

然而有研究顯示，MSI-H這種獨(dú)特的預(yù)測(cè)作用會(huì)因聯(lián)合用藥而減弱或消失，Ⅲ期MSI-H結(jié)直腸癌患者接受5-Fu與伊立替康或5-Fu與奧沙利鉑的聯(lián)合化療其預(yù)后與接受同樣化療方案的MSS患者相似或更好［23-24］。這就需要進(jìn)一步探究MSI與伊立替康及奧沙利鉑之間的關(guān)聯(lián)。

關(guān)于MSI在Ⅳ期結(jié)直腸癌患者化療中的預(yù)測(cè)作用目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。Liang等［25］和Brueckl等［26］研究發(fā)現(xiàn)，MSI-HⅣ期結(jié)直腸癌患者與MSS患者比較，以5-Fu為基礎(chǔ)的化療可以帶來(lái)更好的預(yù)后。近年吳宇辰等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與Ⅳ期MSS患者比較，MSI患者可從奧沙利鉑與5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療中獲得更好的PFS及疾病控制率，且MSI可以作為PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而Müller等［28］和Koopman等［29］研究則提示，對(duì)比MSS結(jié)直腸癌患者，以5-FU為基礎(chǔ)的化療（或聯(lián)合奧沙利鉑）并不能使MSI-HIV期結(jié)直腸癌患者生存獲益。關(guān)于MSI在Ⅳ期結(jié)直腸癌化療中的預(yù)測(cè)作用目前尚未被認(rèn)可，主要基于Ⅳ期MSI-H的結(jié)直腸癌患者相對(duì)較少，缺乏大數(shù)據(jù)研究；同時(shí)，由于研究對(duì)象化療前的處理方案不同，亦會(huì)對(duì)研究對(duì)象的結(jié)局產(chǎn)生顯著不同；應(yīng)注意Ⅳ結(jié)直腸癌患者腫瘤本身生物學(xué)特性的差別，如轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶可能有不同的分子生物學(xué)變化。

6　MSI與其他基因

6.1MSI與BRAF基因聯(lián)合檢測(cè)鑒別診斷MSI-H結(jié)直腸癌及HNPCC研究顯示，BRAF基因突變只可能發(fā)生在MSI-H散發(fā)結(jié)直腸癌中而不發(fā)生在HNPCC中，目前考慮MSI-H散發(fā)結(jié)直腸癌中BRAF基因突變可能與hMLH1甲基化相關(guān)，87%hMLH1甲基化的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中有BRAF基因突變，而hMLH1未甲基化的細(xì)胞系中BRAF突變率僅有4%［30］。

6.2MSI探究與新靶向治療研究發(fā)現(xiàn)，LY-294002和西羅莫司（PI3K/ATK/mTOR信號(hào)通路靶向劑）會(huì)抑制MSI腫瘤的表達(dá)［31］，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步明確了MSI腫瘤的PI3K/ATK/mTOR信號(hào)通路，有助于研發(fā)新的靶向治療劑。

7　小結(jié)與展望

MSI與結(jié)直腸癌的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)，特別是HNPCC綜合征，部分結(jié)直腸癌的獨(dú)特臨床病理特征及生物學(xué)行為與MSI也呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性。MSI-H結(jié)直腸癌表現(xiàn)出相對(duì)良好的預(yù)后，同時(shí)，在臨床化療中也有其獨(dú)特的指導(dǎo)作用，特別是Ⅱ期患者。通過(guò)結(jié)合檢測(cè)BRAF基因突變情況有利于HNPCC綜合征的診斷。隨著對(duì)MSI的進(jìn)一步研究，將有利于研究者進(jìn)一步明確MSI與結(jié)直腸癌發(fā)生的具體機(jī)制，聯(lián)合其他分子生物學(xué)指標(biāo)更好地判斷結(jié)直腸癌預(yù)后及指導(dǎo)臨床化療，為腫瘤從同病標(biāo)治轉(zhuǎn)向個(gè)體化治療提供依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.026

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1009-5519（2016）08-1195-04

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（2015-12-07）