曹卉娟

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·科研論著·

淺談系統(tǒng)綜述步驟及中文發(fā)表的系統(tǒng)綜述常見問題

曹卉娟

系統(tǒng)綜述包括干預(yù)性研究系統(tǒng)綜述、觀察性研究系統(tǒng)綜述、診斷性研究系統(tǒng)綜述、系統(tǒng)綜述的綜述等多種類型，作為高質(zhì)量的研究證據(jù)，近年來為越來越多的研究者青睞。Meta分析作為一種定量的數(shù)據(jù)綜合方法，也是諸多系統(tǒng)綜述研究者非常推崇的方法和結(jié)果呈現(xiàn)模式。現(xiàn)從證據(jù)等級、實施步驟和存在問題幾方面淺談系統(tǒng)綜述研究的方法和現(xiàn)狀。

1　循證醫(yī)學的證據(jù)

崛起于20世紀90年代初期的循證醫(yī)學(Evidence-Based Medicine)強調(diào)，醫(yī)療衛(wèi)生決策應(yīng)當建立在最佳研究證據(jù)的基礎(chǔ)之上。循證醫(yī)學的核心思想是在獲取與評價最佳研究證據(jù)的基礎(chǔ)之上，結(jié)合專家的經(jīng)驗和專業(yè)技能，充分考慮病人的價值觀和利益，做出合理的醫(yī)療決策[1]。所以，首先明確循證醫(yī)學不是只強調(diào)證據(jù)，從概念上理解“研究證據(jù)”+“臨床經(jīng)驗”+“病人意愿”三者結(jié)合才構(gòu)成了臨床決策的循證依據(jù)。因此，在循證的臨床實踐指南等決策制定時，也是結(jié)合了這三者的信息得出最佳的臨床實踐方案。

所謂臨床醫(yī)學的“證據(jù)”就是指從臨床經(jīng)驗、觀察性研究或臨床試驗得來的任何資料或信息[2]。然而，未經(jīng)處理或評價的證據(jù)并不是正確、完整、有價值的證據(jù)，所以必須有嚴謹?shù)臉藴适紫葘ψC據(jù)進行評估、分級，然后根據(jù)其優(yōu)缺點進行合理的使用。這也是為什么循證醫(yī)學強調(diào)的是“最佳的研究證據(jù)”，而不單純指“證據(jù)”。

理解了這個“最佳證據(jù)”的概念，也就能理解為什么系統(tǒng)綜述是循證醫(yī)學匯總評價得到高質(zhì)量研究證據(jù)的方法。系統(tǒng)綜述是針對某一具體的臨床問題系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)的臨床研究文章，用統(tǒng)一、科學的評價標準篩選出合格的研究，進行質(zhì)量評價，用統(tǒng)計學方法進行定量的綜合，或用描述性方法進行定性的綜合，得出可靠的結(jié)論，并隨著新的臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)及時作出更新[3]。以下就以一個實際案例來說明系統(tǒng)綜述的實施方法。

2　系統(tǒng)綜述的實施步驟

2.1提出問題

系統(tǒng)綜述的第一步就是提出科學的研究問題。隨著中國的國際化腳步進程發(fā)展，國人的很多生活習慣也在受著西方國家的影響。很多孕婦在懷孕初期就會面臨這樣一個問題：“孕婦到底能不能喝咖啡？”如果上網(wǎng)瀏覽相關(guān)問題的答案，會發(fā)現(xiàn)大部分人都認為孕婦不能喝咖啡，因為咖啡因會透過胎盤影響胎兒的發(fā)育，也因此有不少孕婦因為懷孕就戒掉了咖啡。然而也有很多接受西方文化的人覺得，既然國外的孕婦可以喝咖啡，我們也沒問題。所以，網(wǎng)上的爭論并沒有一個定論。

針對研究眾多、說法不一的現(xiàn)狀，系統(tǒng)綜述在匯總評論研究結(jié)果方面的優(yōu)勢就可以為解決這個問題提供證據(jù)。首先，需要凝練一個科學問題?！霸袐D到底能不能喝咖啡”是一個臨床問題，但是這個問題不夠具體，不能直接作為研究問題。試想一下，糾結(jié)孕婦是否能喝咖啡最大的顧慮是什么呢？應(yīng)該是流產(chǎn)的危險幾率。所以根據(jù)PICOS原則[P(patient，研究對象)I(intervention/exposure，干預(yù)措施/暴露因素)C(control，對照)O(outcome，結(jié)局)S(study type，研究類型)]，研究問題可以定為“孕期咖啡因攝入與流產(chǎn)的相關(guān)性研究”[4]。

2.2撰寫研究方案

在確定了研究問題和研究目的以后，需要根據(jù)目的制定研究的方案。系統(tǒng)綜述的方案包含研究問題、研究目的、納入研究的標準、檢索策略及具體的選擇、評價、分析數(shù)據(jù)的方法，還包括團隊構(gòu)成、預(yù)期完成時間、利益相關(guān)沖突、資助來源等其他問題的考慮。方案可以注冊(如美國國家健康研究中心的PROSPERO網(wǎng)站[5])，也可以發(fā)表(如Systematic Reviews，BMJ Open等期刊均可發(fā)表系統(tǒng)綜述方案)。

本項研究方案中確定了文獻的納入標準為納入以懷孕女性為觀察對象，以懷孕期間咖啡因攝入(包括咖啡及其他含咖啡因的飲品，如茶、可可飲品等)為暴露因素(并給出具體攝入量)，以無咖啡因攝入或相對低咖啡因攝入為對照，并以流產(chǎn)為終點結(jié)局的分析性研究(包括病例對照研究或隊列研究)。

方案確定以后不能隨意修改，切忌按照文獻檢索的結(jié)果修改或重新制定研究的納入標準和分析方法。在發(fā)表研究結(jié)果時，也應(yīng)該標注方案注冊的號碼或發(fā)表的情況。

2．3檢索相關(guān)的證據(jù)

循證醫(yī)學的證據(jù)檢索原則是全面、廣泛，所以要制定合理的檢索策略檢索可能相關(guān)的所有研究結(jié)果。針對研究問題，我們檢索了中國知網(wǎng)、維普文獻數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane圖書館。中文檢索詞包括“懷孕”“孕婦”“孕期”或“妊娠”，合并“流產(chǎn)”或“停育”以及“咖啡”。英文檢索詞包括“pregnant”或者“pregnancy”，合并“abortion”或“miscarriage”以及“coffee”或“caffeine”。并從114項檢索結(jié)果中篩選符合納入標準的研究，最終有14項研究是符合上述納入標準的，其中13項是國外發(fā)表的研究、1項來自我國研究者發(fā)表的文獻。

2.4收集提取資料

按照預(yù)先設(shè)定的資料提取表，提取納入研究中與研究內(nèi)容相關(guān)的資料，包括研究基本信息、納入對象特征、暴露因素的特征(如咖啡因來源、咖啡因攝入量等)、結(jié)局數(shù)據(jù)(主次要結(jié)局指標及其結(jié)果、原始數(shù)據(jù)分析方法、混雜因素控制情況等)等與研究目的和具體分析相關(guān)的信息。

2.5嚴格評價納入研究的方法學質(zhì)量

因本研究納入的均為觀察性研究，故有別于隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準，采用國際上評價分析性研究常用的Newcastle Ottawa標準[6]對納入的研究進行了方法學質(zhì)量評價，14項研究的質(zhì)量均較好。

2.6資料的數(shù)據(jù)分析及對結(jié)果的解釋

單個研究的結(jié)果對于咖啡因攝入致孕婦流產(chǎn)的結(jié)論并不一致，而其中7項研究的Meta分析結(jié)果顯示：孕期高濃度的咖啡因攝入(大于300 mg/d)可能會增加35%流產(chǎn)的危險，而并未有證據(jù)顯示低濃度的咖啡因攝入(0 mg/d ～300 mg/d)會增加流產(chǎn)的危險概率。綜上所述，本研究結(jié)論是建議懷孕婦女在孕期最好減少咖啡或其他含咖啡因的飲品。

當然，因為需要“最佳證據(jù)”，所以需要將檢索得到的相關(guān)證據(jù)按照標準來評價。只有客觀地評價證據(jù)的級別才能對結(jié)果做出合理的解釋。由于采用的是單純的Meta分析的方法進行的資料合并，并未對于納入人群既往是否有流產(chǎn)史、孕期是否同時有吸煙、飲酒等其他混雜因素進行調(diào)整，所以這些混雜因素在研究結(jié)果中的影響尚無法估計；同時單個研究的結(jié)果大都是原始研究自述的結(jié)果，盡管都為調(diào)整過混雜因素后的統(tǒng)計分析結(jié)果，但由于處理混雜因素的方法不明確，結(jié)果間的可比性也需要謹慎考慮。因此，研究所得出的“證據(jù)”并不是最高級別的證據(jù)，但結(jié)合臨床經(jīng)驗衡量，這個證據(jù)還是可以推薦使用的。

3　當前國內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)綜述常見的問題

隨著循證醫(yī)學概念的引入和應(yīng)用，國內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)綜述研究數(shù)量成倍增長，然而這些研究也呈現(xiàn)了質(zhì)量參差不齊的問題。已有研究分析總結(jié)了國內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)綜述研究的質(zhì)量，問題主要有以下幾個方面[7]：

3.1選題與立意并未遵循“不確定性原則”

很多研究者在研究伊始已經(jīng)對研究結(jié)果帶有明顯的傾向性，使得研究過程中各個環(huán)節(jié)都帶有主觀傾向，造成選擇性偏倚、實施偏倚、報告偏倚，下結(jié)論時也未能結(jié)合嚴格評價的結(jié)果。因此，很多研究結(jié)論較為主觀，并不是由結(jié)果直接推論得到的，或者夸大結(jié)果中“陽性”的成分。

3.2系統(tǒng)綜述方案的缺失

方案的制定和注冊就是為了保證研究的實施嚴格按照預(yù)先設(shè)定的方法執(zhí)行，不會受人為因素的干擾，也盡可能減少實施偏倚，提高研究結(jié)果的可靠性。然而，大部分國內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)綜述都缺少預(yù)先設(shè)定的方案，有可能造成研究者在實施過程中任意修改研究方案，甚至導致研究目的隨著研究方案的修改而變化。這些都會影響研究結(jié)果的真實性。

3.3系統(tǒng)綜述實施過程中方法運用不當

對系統(tǒng)綜述的方法學質(zhì)量評價可以參照AMSTAR評價標準[8]，標準中設(shè)定的影響系統(tǒng)綜述質(zhì)量的因素主要包括：方案是否預(yù)先設(shè)定？檢索是否全面？Meta分析的方法是否正確？對研究結(jié)果的分析是否合理？報告是否全面？其中，Meta分析方法是否正確是國內(nèi)報告的系統(tǒng)綜述研究常見的問題，尤其是Meta分析的前提條件往往容易被忽視。進行數(shù)據(jù)合并，需要研究間較高的同質(zhì)性。異質(zhì)性可能的來源包括臨床異質(zhì)性、方法學異質(zhì)性和統(tǒng)計學異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性需要從PICOS幾個方面來考慮，只有各因素盡可能一致的研究才能合并。方法學異質(zhì)性大小可以參考研究方法學質(zhì)量評價的結(jié)果。統(tǒng)計學異質(zhì)性可以通過χ2檢驗或者I2檢驗的結(jié)果判斷，一般認為卡方檢驗P值大于0.1，或者I2值小于75%是進行Meta分析的基本條件。當然，研究間存在異質(zhì)性也是有多種結(jié)局途徑的，比如分析異質(zhì)性來源、進行亞組分析或者敏感性分析，考慮隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，或者忽略異質(zhì)性，需要根據(jù)實際情況具體判斷。

3.4系統(tǒng)綜述報告不規(guī)范

國際上對系統(tǒng)綜述報告的格式遵循PRISMA報告規(guī)范[9]的要求。受國內(nèi)期刊發(fā)表篇幅的限制，大部分國內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)綜述研究報告篇幅都不長，不能詳盡說明研究的具體方法，也無法詳盡分析研究結(jié)果。然而，不詳盡的研究報告無法充分反映研究質(zhì)量和實施細節(jié)，也就無法判斷研究結(jié)果的真實性。

除了方法學和結(jié)果部分，國內(nèi)系統(tǒng)綜述報告中背景和討論部分的內(nèi)容也存在很多問題。背景部分過于簡單，未交代清楚立題依據(jù)和意義；討論部分重復結(jié)果，未能探討研究的局限性和證據(jù)的強度，也未能把統(tǒng)計結(jié)果轉(zhuǎn)化為實際臨床意義進行說明，使得系統(tǒng)綜述研究未能與臨床實際相結(jié)合，失去了研究本身的意義。

綜上所述，系統(tǒng)綜述的實施需要遵循相應(yīng)的規(guī)范，避免可能的偏倚的發(fā)生，盡量得到真實的高質(zhì)量的證據(jù)，為臨床實踐提供依據(jù)。

[1]Evidence-Based Medicine Working Group.Evidence-based medicine:the new approach to teaching the practice of medicine[J].JAMA，1992，268:2420-2425.

[2]Jenicek M.Foundations of evidence-based medicine[M].UK:The Parthenon Publishing Group,2003:1.

[3]Centre for Evidence Based Medicine.What is EBM?[EB/OL].[2016-06-01].http://ktclearinghouse.ca/cebm/intro/whatisebm.

[4]曹卉娟,劉建平.孕期咖啡因攝入與流產(chǎn)相關(guān)性分析性研究系統(tǒng)綜述[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2014,30(12):945-950.

[5]PROSPERO.International prospective register of systematic review homepage[EB/OL].[2016-06-01].http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/.

[6]Wells GA,Shea B,O’Connell D,etal.The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analysis[EB/OL].[2016-06-01].http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm.

[7]李青,夏蕓,牟鈺潔,等.國內(nèi)中文期刊發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)綜述和Meta分析文獻質(zhì)量再評價[J].北京中醫(yī)藥大學學報(中醫(yī)臨床版)，2012，19(3):28-33.

[8]Shea BJ,Grimshaw JM,Wells GA,etal.Development of AMSTAR:a measurement tool to assess systematic reviews[J].BMC Medical Research Methodology,2007,7(10):1-10;e7-8.

[9]Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,etal.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement[J].PLoS Med,2009,6(7):e1000097.

(本文編輯王麗寇麗紅)

Discussion on systematic review procedure and common problems of system review published in Chinese

Cao Huijuan

Evidence-Based Medicine Center，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029 China

隨著循證醫(yī)學理念在醫(yī)學研究中的逐年深入，系統(tǒng)綜述與Meta分析的研究數(shù)量與發(fā)表文章也逐年上升。針對當前中文發(fā)表的系統(tǒng)綜述存在的普遍問題，從循證醫(yī)學的證據(jù)、系統(tǒng)綜述的實施步驟以及影響系統(tǒng)綜述(尤其包含Meta分析時)質(zhì)量的主要因素3個方面，探討系統(tǒng)綜述的方法學關(guān)鍵問題，旨在發(fā)現(xiàn)研究現(xiàn)有的問題，期望為提高中文發(fā)表系統(tǒng)綜述研究的質(zhì)量有所裨益。

系統(tǒng)綜述；Meta分析；中文文獻；證據(jù)；步驟；質(zhì)量；影響因素；問題

With the gradually deepening of evidence-based medicine (EBM) theory in medical research，the numbers of research on systematic review as well as meta-analysis and published papers were rising year by year in China.In this study，a Chinese published systematic review aiming at the current existing common problems，it probed into the key issues of methodology of systematic review from three aspects of the main factors of evidence based medicine，the implementation steps of systematic review and the main factors of quality of systematic review (especially containing Meta analysis).The aim of this study was to clarify the existing problems，and help researchers to improve the quality of future Chinese published systematic reviews.

systematic review；Meta analysis；Chinese literature;evidence;step;quality;influencing factor;problem

曹卉娟，助理研究員，博士，單位：100029，北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心。

R47

A

10.3969/j.issn.2095-8668.2016.03.001

2095-8668(2016)03-0129-03

2016-05-26；

2016-07-29)