周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫(yī)院急診科，廣西545007）

創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖干預(yù)現(xiàn)狀及進展

周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫(yī)院急診科，廣西545007）

創(chuàng)傷和損傷；應(yīng)激；高血糖癥；綜述

應(yīng)激性高血糖在創(chuàng)傷患者中非常普遍，有研究表明94%的創(chuàng)傷患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖癥［1］，而顯著的應(yīng)激性高血糖與創(chuàng)傷患者的預(yù)后明顯相關(guān)［2］，是導(dǎo)致患者殘廢或早期死亡的重要原因之一。在創(chuàng)傷救治臨床工作中對血糖的積極干預(yù)可以有效減少感染，降低炎癥遞質(zhì)水平，改善患者預(yù)后，降低死亡率已形成一定的共識。本研究就創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進行血糖干預(yù)的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1　應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生機制

目前，對于應(yīng)激性高血糖的共識為：無糖尿病病史患者在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)高血糖被稱為應(yīng)激性高血糖。國內(nèi)常用的診斷標準為：空腹血糖大于7.0 mmoL/L，或隨機血糖大于或等于11.1 mmol/L，排除藥物性高血糖、甲狀腺功能亢進癥、急性胰腺炎引起的一過性高血糖、內(nèi)分泌腫瘤、放療等因素引起的高血糖。其實質(zhì)是應(yīng)激情況下神經(jīng)內(nèi)分泌激素、炎癥遞質(zhì)釋放、胰島素抵抗而造成的代謝紊亂狀態(tài)［3］。

1.1神經(jīng)內(nèi)分泌因素來自于創(chuàng)傷部位的傳入神經(jīng)信號激活免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、交感-腎上腺髓質(zhì)軸等通路，引起兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、促生長激素、胰高血糖素等水平升高血糖激素分泌增多；同時這些激素抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT）功能（如抑制骨骼肌細胞GLUT 4的移位而抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及處理），減少外周組織對葡萄糖的攝取，從而導(dǎo)致血糖升高［4-5］。

1.2細胞因子在嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，來自單核細胞和不同組織的多種細胞因子對應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生具有重要作用［6］。通過各種細胞因子、炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，引起代謝反應(yīng)紊亂，參與到其中的細胞因子除了國內(nèi)外各類研究所明確的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、IL-6等，還有近年來的脂聯(lián)素、瘦素等熱點研究。其中Karaoglan等［7］的研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平與促炎性細胞因子水平相關(guān)。Gupta等［8］的研究則闡明瘦素可影響神經(jīng)元細胞GLUT4膜轉(zhuǎn)位，下調(diào)GLUT4mRNA和蛋白表達，抑制葡萄糖的攝取，減少周圍組織對葡萄糖的敏感性；而脂聯(lián)素似乎通過刺激肌細胞中乙酚輔酶A羥化酶合成酶的磷酸化，在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的介導(dǎo)下，增加胰島素受體酪氨酸激酶和P38 AMPK的活性（與TNF-α的作用相反），加速胰島素受體底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，從而改善葡萄糖的攝取與利用，可能是有利因子［9］。

1.3胰島素抵抗（IR）IR是2001年Vanden berghe針對強化胰島素治療降低重癥監(jiān)護病房（ICU）死亡率的相關(guān)研究是開啟應(yīng)激性高血糖控制臨床思路以來研究最為廣泛的因素，并被國內(nèi)外學(xué)者公認為應(yīng)激性高血糖難治的主要原因［10］。其產(chǎn)生的機制非常復(fù)雜，具體機制至今仍存爭議，但大體上從分子層面分為受體前、受體水平和受體后水平。受體前機制主要為此前描述的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。受體水平有別于糖尿病患者，創(chuàng)傷后主要在于受體信號通路異常，一些實驗室研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后，胰島素-受體復(fù)合體自身磷酸化出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為p-IRS-1（Ser307）明顯增高95%，而p-IRS-1（Tyr612）衰減38%，導(dǎo)致MAPK通路和PI3K通道受阻，佐證了IRS-1磷酸化及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與創(chuàng)傷后IR密切相關(guān)［11］。受體后機制也與信號通路相關(guān)，導(dǎo)致糖轉(zhuǎn)運障礙，比如在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、細胞分化凋亡過程中起中轉(zhuǎn)站作用的p38MAPK信號通路的激活啟動ErbB受體信號，導(dǎo)致IRS蛋白的絲氨酸磷酸化，損害胰島素的細胞應(yīng)答［12］。而此前有敘述的GLUT在創(chuàng)傷后的異常導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)受阻，這也是近年來各種研究所驗證的創(chuàng)傷后IR的主要發(fā)生部位是在外周骨骼肌組織的分子基礎(chǔ)。對于IR并非一邊倒的認為有害，國內(nèi)李波等［13］的一項研究提出，應(yīng)激性高血糖屬于一種可控“良性應(yīng)激”保護機制，IR使血糖維持一個較高水平，能給損傷部位的炎癥組織和組織修復(fù)提供能量底物外，還有利于抗感染和創(chuàng)傷的愈合，且能在一定程度上保證機體防御和生命活動功能的正常進行。

2　創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進行血糖干預(yù)的時機與血糖目標值

出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖后，何時開始血糖干預(yù)，尚沒有一個統(tǒng)一的標準。Malhotra于2006年的一項動物實驗提示應(yīng)激狀態(tài)胰島素水平的波動始于早期0.5 h［14］。國內(nèi)何朝暉等［15］觀察到腦損傷后血糖升高在30 s即出現(xiàn)，提示臨床工作中進行血糖干預(yù)的時間或許能夠較目前的研究資料早，而應(yīng)激性高血糖相關(guān)的各種臨床研究；其初次血糖測試時間、監(jiān)測間隔時間及進行干預(yù)時間不全一致，大多為入院后0、1、2、3、4 d，每1～2小時1次，能查詢到的血糖監(jiān)測時間及進行干預(yù)較早的資料的一項研究，其資料于院前傷后20 min即可開始［16］，而監(jiān)測間隔較為激進的是每小時1～4次［17］。無論如何，絕大多數(shù)研究表明，嚴重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖即進行早期血糖干預(yù)是有益的。

血糖控制目標水平同樣爭論不斷，leuven方案在4.4～6.1 mmol/L［18］；國內(nèi)徐芬娟等［19］提出在6.2～8.9 mmol/L；美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會聯(lián)合提出的適當(dāng)控制住院患者高血糖水平指南中建議血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，雖然不是應(yīng)激性高血糖控制建議，但國內(nèi)很多相關(guān)研究設(shè)計、控制標準都以此為依據(jù)，具備一定參考價值。

3　胰島素強化（IIT）治療與低血糖

國內(nèi)外對應(yīng)激性高血糖的IIT研究非常多，無論是隨機，雙盲，對照，單、多中心動物、臨床研究均存在爭議，主流思想還是認為IIT能有效降低ICU中危重患者死亡率，并減少感染、臟器功能不全等并發(fā)癥出現(xiàn)；對嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖后即給予胰島素強化治療以減少多臟器功能障礙發(fā)生率及凝血系統(tǒng)功能障礙［20］。但對IIT的血糖嚴格控制的質(zhì)疑并沒有中斷，不是質(zhì)疑血糖干預(yù)，而在于血糖的控制水平，Graffargnino等［21］的研究結(jié)論提示IIT并不優(yōu)于血糖相對控制。

雖然IIT的作用很明顯，但在國內(nèi)臨床真正推廣不太如意，主要是血糖監(jiān)控，防控低血糖發(fā)生等需要投入較多人力、物力等醫(yī)療資源；在沒有確切的、指南性質(zhì)的血糖控制標準，加上各家研究的條件、控制因素、觀察指標不一，結(jié)論存在差異，導(dǎo)致臨床中進行IIT，且預(yù)防低血糖的工作操作性較差。

4創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進行血糖干預(yù)的思考

隨著對應(yīng)激性高血糖研究的深入，能夠明確的是外傷患者可以從使用胰島素為主的血糖控制中獲益，對于干預(yù)時機及血糖控制目標值存在爭議。在創(chuàng)傷救治時間窗愈發(fā)提前的今天，就國內(nèi)條件而言，常常難以在黃金1 h內(nèi)對患者進行有效救治，而關(guān)于對應(yīng)激性高血糖進行干預(yù)的臨床研究多為入院后進行，缺乏院前干預(yù)救治資料，血糖干預(yù)可能進一步提前，對急救工作中很重要，能評估患者轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的“改良早期預(yù)警評分（MEWS）［22］”或創(chuàng)傷評分（TS）等其他評分系統(tǒng)會產(chǎn)生什么樣的影響，患者預(yù)后是否能改善，期待更多研究讓患者更好地從血糖干預(yù)中獲益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.024

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（2016-04-25）