張艷芬，趙玉娟

(哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，黑龍江 哈爾濱 150001)

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寒冷地區(qū)H型高血壓發(fā)病機制的研究進展

張艷芬，趙玉娟

(哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，黑龍江 哈爾濱 150001)

[關(guān)鍵詞]寒冷；高血壓；同型半胱氨酸；發(fā)病機制

近年來高血壓的患病率正逐年上升，其可以導致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等嚴重并發(fā)癥，目前已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題。高血壓的發(fā)病機制復雜，其受遺傳和環(huán)境等多種因素的影響。有研究表明寒冷氣候會對人體的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，冬季心腦血管疾病的發(fā)病率較高，居住在寒冷地區(qū)的人群高血壓和心血管疾病的患病率也較高[1]。寒冷北方地區(qū)高血壓患者日益增加，且大部分患者在血壓高的同時伴有血同型半胱氨酸(Hcy)水平的增高。高血壓的發(fā)病機制尚未完全明了，寒冷引起血壓升高的具體機制目前還不十分清楚，本文將從寒冷地區(qū)高血壓的流行病學特點及相關(guān)因素、寒冷導致高血壓的可能發(fā)病機制、寒冷對高同型半胱氨酸血癥的影響等方面進行綜述，旨在通過了解寒冷對高血壓發(fā)病的影響為高血壓的基礎(chǔ)研究和防治策略的制定提供新的理論依據(jù)。

1寒冷地區(qū)高血壓的流行病學特點及相關(guān)因素

目前我國高血壓的患病率達29.6%[2]。高血壓在高緯度寒冷地區(qū)患病率往往高于低緯度溫暖地區(qū)，我國人群高血壓流行具有從南方到北方患病率遞增的特點[3]。近年來，“H型高血壓”日益引起關(guān)注，此種高血壓的特點為在原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)上伴有血hcy水平的升高，我國高血壓人群當中75%以上為“H型”。Hao等[4]的研究表明，中國人群高Hcy發(fā)生率高，其分布也呈現(xiàn)出北方高南方低的地域特點。高血壓發(fā)病的這種地域特點可能與地理環(huán)境、生活方式等密切相關(guān)。其中，寒冷環(huán)境在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，其對血壓的影響也越來越引起國內(nèi)外專家學者的重視。Chen等[5]對我國上海某區(qū)的1 831名高血壓患者進行了長達3年的隨訪，累計測量記錄血壓值62 452次，發(fā)現(xiàn)外界環(huán)境溫度變化與血壓值呈負相關(guān)，在寒冷環(huán)境中，高血壓患者的血壓監(jiān)測和治療應更為謹慎。在一項對居住在挪威首都奧斯陸的18 770人的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，從夏季(14.8 ℃)到冬季(-1.9 ℃)，外界溫度每降低10 ℃，男性的平均收縮壓升高1.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，女性升高2.4 mmHg[6]。Kamezaki等[7]對日本東海1 202名年齡(44±10)歲的男性工人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓(SBP/DBP ≥130/85 mmHg) 的患病率夏季為37%，而冬季為49%。在美國，一項對582 881名高血壓患者進行10年隨訪的大規(guī)模調(diào)查研究顯示，夏季高血壓的平均控制率要明顯高于冬季[8]。可見，外界環(huán)境溫度的變化會對人體的血壓產(chǎn)生較大影響，寒冷季節(jié)血壓會升高，而寒冷北方地區(qū)冬季漫長，寒冷氣候持續(xù)時間較長，寒冷對血壓產(chǎn)生的不利影響可能是決定我國北方人群高血壓的患病率明顯高于南方的主要原因之一。

2寒冷導致高血壓的可能發(fā)病機制

2.1寒冷引起交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活動物實驗觀察到，暴露于寒冷環(huán)境中的大鼠，其循環(huán)血液及尿液中的腎上腺素(E)和去甲腎上腺素(NE)水平顯著增加,抑制SNS或者采用雙側(cè)腎交感神經(jīng)去神經(jīng)治療的方法可預防冷應激性高血壓(cold-induced hypertension，CIH)的發(fā)生發(fā)展[9]。也有研究報道，冷加壓后，血壓正常高值者的SNS活性會增強，血壓增加的幅度上升[10]。可見，寒冷可激活SNS，交感神經(jīng)活性增強，促進兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放，可引起血管收縮及心排血量增加，引發(fā)高血壓。此外，也有研究表明[11]，寒冷可通過激活SNS及直接和/或間接激活RAS使NE、血管緊張素(AngⅡ)產(chǎn)生增多，導致心血管疾病患者及健康受試者的血壓升高。Sun等[12]報道寒冷可增加血漿腎素活性和促進AngⅡ的生成，作用于不同部位的RAS阻斷劑可以防止或減輕寒冷引起的高血壓者血壓升高的幅度。AngⅡ可以促進血管收縮和腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，促進鈉、水重吸收，引起血壓增高；AngⅡ也可通過氧化應激反應和炎癥反應誘導高血壓的發(fā)生[13-14]。AngⅡ還可介導一系列的細胞內(nèi)信號傳導通路，如Guilluy等[15]發(fā)現(xiàn)Arhgef1介導的Rho A信號通路是AngⅡ依賴型高血壓的中心環(huán)節(jié)，并確認Arhgef1是高血壓治療的新的潛在靶點。

2.2寒冷使內(nèi)皮素系統(tǒng)激活內(nèi)皮素(ET)系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起著重要作用[16]。其中有代表性的為內(nèi)皮素-1(ET-1)，作用主要通過ETA、ETB兩種受體介導。ET-1與ETA受體結(jié)合介導細胞內(nèi)鈣離子濃度增加引起血管收縮，可導致腎皮質(zhì)血流量減少和腎小球濾過率的下降，進而起到保鈉、水的作用；而ET-1與ETB受體結(jié)合，則可通過增加一氧化氮(NO)釋放和細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平抑制Na+，K+-ATP酶活性起到促進鈉、水排泄的作用[17-18]。研究報道，慢性冷暴露使心血管和腎組織中ET-1水平增加，同時發(fā)現(xiàn)腸系膜阻力動脈冷暴露一周后ET-1含量也增加，且血壓開始增高，表明ET-1可能促進了CIH的發(fā)生,其機制可能為寒冷使ET-1表達增加，腎皮質(zhì)中ETA受體上調(diào)，而腎髓質(zhì)中ETB受體下調(diào)，腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)中內(nèi)皮素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)差異引起的體內(nèi)鈉水潴留可能最終導致了CIH的發(fā)生[19]。此外，鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptors，MR)、血管緊張素1型受體(angiotensin type-1 receptor, AT1R)等對內(nèi)皮素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)可能也參與了CIH的發(fā)生[1]，但具體機制尚不明確。

2.3寒冷使舒血管物質(zhì)生成減少NO等舒血管物質(zhì)生成減少，可以導致血壓升高。動物實驗觀察到冷暴露后的動物血漿和尿液中亞硝酸鹽和硝酸鹽的水平明顯降低，表明冷暴露可抑制NO的生成[20]。為了探索NO在CIH形成過程中的潛在作用，Wang等[21]在大鼠模型中轉(zhuǎn)染了人類的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因，觀察到eNOS基因可使NO的生成增加，延緩了寒冷導致的血壓升高，因此認為NO參與了CIH的發(fā)生和發(fā)展。此外,有研究提示CIH中存在著降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的合成與釋放不足[22]。CGRP是迄今為止發(fā)現(xiàn)舒血管作用最強的物質(zhì)之一,與其他血管活性物質(zhì)(如NE,AngⅡ,ET等)存在相互作用,共同調(diào)節(jié)外周血管阻力。有實驗觀察到，正常血壓組大鼠在慢性寒冷應激條件下，血漿及腦組織中的CGRP、ET含量明顯高于非寒冷應激條件下的大鼠[23]，但在腎血管性高血壓大鼠(Renovascular hypertensive rats，RHR)模型中觀察到，慢性寒冷應激組大鼠血液及腦組織中ET的表達明顯升高，CGRP的表達則明顯下降[24]。表明慢性寒冷應激能使非高血壓及高血壓機體中ET與CGRP的分泌失衡，導致心腦血管的痙攣，使血壓進一步升高，最終導致嚴重心腦血管事件的發(fā)生。

2.4寒冷影響相關(guān)炎癥因子研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應與高血壓病之間存在著相關(guān)性，多種炎癥細胞因子可能參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。如在人類男性，促炎性細胞因子白細胞介素-6(IL-6)已被證明是與血壓升高有關(guān)[25]；康成芳[26]研究表明白細胞介素-1β(IL-1β)能夠引起高血壓大鼠血管平滑肌的收縮；Bautista等[27]指出腫瘤壞死因子α(TNF-α)是高血壓形成的獨立危險因素。寒冷應激可導致多種炎性細胞因子的表達增加。有實驗觀察到慢性寒冷暴露能上調(diào)IL-6在大鼠主動脈、心臟和腎臟的表達，進而證明了炎癥反應在CIH的發(fā)病機制中扮演了重要角色[28]。姜冬梅等[29]觀察到寒冷刺激后家兔血壓與血清中白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)、TNF-α的變化呈正相關(guān)。Sugama等[30]也指出冷應激可以增加IL-1β的表達。另外，寒冷激活RASS系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng)等不僅參與了高血壓的發(fā)病過程，而且也可能誘發(fā)炎癥反應，促進了血壓的持續(xù)升高。

2.5寒冷影響氧化應激反應研究報道，組織缺氧和氧化應激反應增強在CIH形成過程中起重要作用[31]。寒冷暴露可導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生增多和機體內(nèi)氧化應激反應的增強[32]。有研究顯示，炎癥反應可以通過激活NADPH氧化酶促進ROS的產(chǎn)生，過多的ROS，如超氧化物歧化酶(superoxide，SOD)等可引起血管的氧化損傷，導致內(nèi)皮功能障礙、血管衰老重塑和高血壓的發(fā)生[33]。Wang等[34]觀察到寒冷暴露可引起大鼠心臟、腎臟和動脈的NADPH氧化酶gp91phox蛋白表達量的增加，而gp91phox基因沉默則可降低NADPH氧化酶的活性，減少ROS的產(chǎn)生，進而延緩冷應激導致的血壓升高和血管功能障礙，因此認為，寒冷導致的氧化應激反應增強可能與NADPH氧化酶 gp91phox蛋白表達量增加有關(guān)，具體機制尚需進一步研究證實。

2.6寒冷使鈣通道激活鈣通道的功能變化引起血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)內(nèi)Ca2+濃度的升高在原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程中起重要作用，其中L型鈣通道進入細胞內(nèi)的Ca2+是提高胞漿游離鈣離子濃度的主要途徑。研究表明，寒冷刺激可導致機體細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加[35]。寒冷刺激鈣通道表達增加，細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，引起血管平滑肌收縮，是形成CIH的機制之一[36]。Aravinda等報道，當正常 VSMC在4 ℃的寒冷環(huán)境中暴露1 h時其內(nèi)的鈣離子濃度明顯高于暴露前的水平[37]。也有研究表明，隨著寒冷暴露時間的延長，細胞外的Ca2+經(jīng)L型鈣通道進入細胞內(nèi)引起Ca2+濃度升高，可觸發(fā)鈣池釋放Ca2+導致細胞內(nèi)Ca2+濃度進一步升高，進而啟動血管平滑肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)機制，誘發(fā)血管收縮，導致血壓升高[38]?？梢姡浼せ钼}通道，促進了高血壓的發(fā)生與發(fā)展。

3寒冷對高同型半胱氨酸血癥的影響

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸代謝過程產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，當血漿Hcy水平在10 μmol/L以上時稱為高同型半胱氨酸血癥。血漿Hcy水平的升高可通過氧化應激、內(nèi)皮損傷、致動脈硬化等多種機制導致高血壓等心腦血管疾病的發(fā)生。同時，大量的研究也已提示，高Hcy與高血壓在導致心腦血管事件中存在著明顯的協(xié)同作用。目前，相關(guān)研究中證實，運動、飲酒、吸煙、肥胖等作為心血管疾病的危險因素亦與Hcy相關(guān)。鐘興明等[39]通過觀察有氧運動訓練對高同型半胱氨酸血癥小鼠血Hcy水平的影響，發(fā)現(xiàn)有氧運動可以降低實驗組小鼠血Hcy水平。Gibson等[40]報道飲酒可致血漿Hcy水平的升高。王蘇等[41]的研究發(fā)現(xiàn)吸煙與心絞痛患者的血Hcy水平具有獨立相關(guān)性，長期大量吸煙可增加血Hcy水平。Balcioglu等[42]研究者的研究認為體質(zhì)量指數(shù)、腰圍與Hcy水平呈顯著相關(guān)，表明Hcy水平與肥胖有關(guān)。寒冷地區(qū)氣候嚴寒可使居民養(yǎng)成不健康的飲食及生活習慣，例如膳食中鈉鹽和脂肪含量較高，喜好飲酒、吸煙等；北方寒冷地區(qū)冬季漫長，室外溫度低，居民戶外活動及體育鍛煉的時間較少，長此以往，導致了超重及肥胖人群的比例也相對增加。上述因素均為決定北方寒冷地區(qū)人群高同型半胱氨酸血癥及高血壓發(fā)生率高的主要因素。因此，高Hcy水平的控制對預防和治療我國H型高血壓患者的心腦血管疾病有著重要的意義。研究證實，補充葉酸可有效降低血Hcy水平，對預防腦卒中及降低心腦血管事件的發(fā)生率也有一定的作用[43]。人體可從食物中獲取葉酸，美國、加拿大及歐洲的食物中常含有較多的葉酸，但我國是低葉酸攝入國家。尤其是在北方農(nóng)村地區(qū)，冬季食物品種較少，且有明顯的季節(jié)性，導致飲食結(jié)構(gòu)的失衡，進食腌制品較多，新鮮蔬菜、水果等相對較少等均導致了葉酸的缺乏，這也是導致寒冷北方地區(qū)高Hcy發(fā)生率高的原因之一。還有研究發(fā)現(xiàn)寒冷應激對葉酸的代謝也會產(chǎn)生一定的影響[44]，應激也是誘導高同型半胱氨酸血癥發(fā)生的重要原因[45]，但是，寒冷環(huán)境作為一種慢性應激，其是否參與了高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生及具體的影響機制如何仍需進一步研究探討。

4總結(jié)與展望

寒冷環(huán)境對人體心血管系統(tǒng)有不利影響，寒冷在高血壓的發(fā)病機制中起著重要作用。其可以通過激活SNS、RAS及鈣通道，引起內(nèi)皮功能障礙導致ET、NO、CGRP等血管活性物質(zhì)的分泌失衡，增強氧化應激反應，促進炎癥介質(zhì)的釋放及高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生等多種途徑影響寒冷地區(qū)H型高血壓的發(fā)生與發(fā)展。但是，高血壓的發(fā)病機制非常復雜，寒冷導致血壓升高的機制也尚不明確，對高血壓發(fā)病機制的研究仍然在不斷探索中，以上眾多靶點的研究將為寒冷地區(qū)高血壓的預防與治療提供新的理論基礎(chǔ)和科學依據(jù)。寒冷作為心血管系統(tǒng)疾病的一種危險因素，其致心血管疾病的相關(guān)發(fā)生機制以及它在疾病中的具體作用，還需要被進一步認識與研究。為此，期待有更多的臨床研究能夠提供更加充分和科學的循證醫(yī)學證據(jù)，為揭示寒冷地區(qū)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、降低心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與病死率和制定相關(guān)的預防及治療策略提供更多的參考。

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[收稿日期]2015-12-15

[中圖分類號]R544.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)15-1707-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.040

[通信作者]趙玉娟，E-mail：zhaoyujuan1966@sohu.com