胡婷 綜述，任偉 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400042）

ACEI聯(lián)合ARB在糖尿病腎臟病治療中的應(yīng)用

胡婷 綜述，任偉 審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400042）

糖尿病腎?。谎芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥；白蛋白尿；血管緊張Ⅱ受體拮抗劑；綜述

糖尿病腎臟?。―KD）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，約占1型糖尿病發(fā)病率的35%～40%，約占2型糖尿病發(fā)病率的28.3%，而90%～95%的糖尿病患者為2型糖尿病，因而半數(shù)以上的DKD由2型糖尿病引起［1］。大量臨床試驗已證實，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在DKD患者中除了具有降血壓作用外，還具有顯著腎臟保護作用，能延緩DKD的發(fā)生和發(fā)展，其作用機制是阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。但由于單用ACEI 或ARB不能完全阻滯RAAS，近年來關(guān)于ACEI聯(lián)合ARB雙重阻滯RAAS治療DKD的研究越來越多，現(xiàn)將有關(guān)2類藥物聯(lián)合治療DKD的研究新進展作一綜述。

1　DKD

2007年由美國腎臟病基金會（NKF）制定的《糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南》提出，DKD是一個臨床診斷。2014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）與美國腎臟病基金（NKF）達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60 mL/（min· 1.73m2）或尿清蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持續(xù)超過3個月。DKD導(dǎo)致的血液透析患者隨著糖尿病患者人數(shù)增加而顯著增加，糖尿病已成為終末期腎病的主要病因。DKD的發(fā)展經(jīng)歷數(shù)個階段［2］，微量清蛋白尿期（尿清蛋白排泄為30～300 mg/24 h）是DKD的最早征象，繼之為大量清蛋白尿期（＞300 mg/24 h或大于200μg/min）或伴有高血壓的發(fā)生。清蛋白尿是腎臟不良結(jié)局的一個獨立危險因素。

2　RAAS及其阻滯劑

RAAS是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素1（AngⅠ）、血管緊張素2（AngⅡ）、血管緊張素1型受體（AT1受體）、血管緊張素2型受體（AT2受體）、醛固酮及醛固酮合成酶等組成。血管緊張素原在肝臟內(nèi)產(chǎn)生，其在腎素的作用下被轉(zhuǎn)化為AngⅠ，AngⅠ在ACE的作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ促進腎上腺釋放醛固酮。在眾多的血管緊張素AT家族成員中，AngⅡ的作用最為重要，在DKD的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用［3］。AngⅡ通過與血管AT受體結(jié)合發(fā)揮作用，AT受體目前已發(fā)現(xiàn)有4種亞型，分別為AT1、AT2、AT3和AT4受體，AngⅡ的作用幾乎都是通過激動AT1受體產(chǎn)生的。

RAAS阻滯劑被證明是治療和預(yù)防DKD的基石，目前RAAS阻滯劑包括直接腎素抑制劑、ACEI、ARB、醛固酮拮抗劑、腎素原受體拮抗劑。其中臨床上最常用的是ACEI和ARB 2大類，這2類藥物的不同點在于作用于RAAS的環(huán)節(jié)不同，ACEI通過阻滯ACE活性從而阻滯AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，而ARB是通過阻滯AngⅡ與AT1受體結(jié)合發(fā)揮作用。盡管研究證實ACEI和ARB 對DKD的有益作用機制均通過阻滯RAAS的主要活性物質(zhì)AngⅡ介導(dǎo)的，但2類藥物作用途徑及方式不同，不能夠互相替代。

3　RAAS激活與DKD

糖尿病患者持續(xù)高糖狀態(tài)造成腎臟血流動力學(xué)改變及葡萄糖本身代謝異常所致的一系列后果為造成腎臟病變的基礎(chǔ)，眾多生長因子及細胞因子被激活則是病變形成的直接機制，其中RAAS激活是重要的參與因素。RAAS激活后，通過血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)發(fā)揮雙重作用。在血流動力學(xué)方面，AngⅡ的增加通過直接收縮血管和增加近端小管對鈉的重吸收使系統(tǒng)血壓升高，從而影響腎臟血流動力學(xué)，增加腎小球出球小動脈的張力，使腎小球內(nèi)壓增加，尿清蛋白排泄率（UAE）增加。動物實驗已證實，尿清蛋白水平與腎臟進行性損傷的進展速度呈正相關(guān)，這種損傷表現(xiàn)為巨噬細胞浸潤和細胞外基質(zhì)沉積，最終可導(dǎo)致腎小球硬化［4］。在非血流動力學(xué)方面，AngⅡ主要改變腎小球濾過膜通透性及增加腎臟細胞外基質(zhì)蓄積，AngⅡ與其受體結(jié)合可使硫酸肝素糖蛋白轉(zhuǎn)運增加，濾過膜負電荷減少，使其電荷屏障作用減弱，同時可改變內(nèi)皮細胞通透性，使其分子屏障作用減弱，從而使腎小球濾過膜通透性增加［5］。AngⅡ還可直接介導(dǎo)腎臟細胞（如平滑肌細胞、腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞）增生及誘導(dǎo)細胞合成分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子、血小板源性生長因子、內(nèi)皮素、白介素和血小板活化因子［2］。這些細胞因子在DKD中的作用涉及腎小球血流動力學(xué)改變、細胞外基質(zhì)代謝、細胞增生和細胞肥大等［4］。其中TGF-β是一種促纖維化細胞因子，能促進細胞外基質(zhì)的合成、沉積，抑制其降解，造成細胞外基質(zhì)的局部聚集，最終導(dǎo)致腎小球硬化［6］。TGF-β1被認為是DKD細胞肥大化和硬化改變中最主要的遞質(zhì)，阻滯RAAS帶來的腎臟保護作用機制之一，可降低局部TGF-β1的產(chǎn)生。Song等［7］將21例2型糖尿病腎病患者分為雷米普利組、坎地沙坦組及雷米普利聯(lián)合坎地沙坦治療組，了解不同治療對尿TGF-β1排泄的影響，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組較單藥治療能進一步降低尿TGF-β1的排泄，從而獲得更好的腎臟保護作用。

4　ACEI聯(lián)合ARB對血壓及清蛋白尿的影響

4.1對血壓的影響英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）首次提出，在處于糖尿病早期的患者中采用強化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風(fēng)險，還能顯著減少微血管病變發(fā)生的風(fēng)險，提示嚴格控制血壓與嚴格控制血糖對于延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展同樣重要［8-9］。一項納入21例1型糖尿病合并DKD的為期2個月的隨機雙盲對照試驗［10］，在治療過程中監(jiān)測患者的24 h動態(tài)血壓，結(jié)果提示，在ACEI基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依貝沙坦300mg/d組較單用ACEI組24 h平均血壓降低，收縮壓（SBP）降低8mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（DBP）降低5mm Hg。Jacobsen等［11］在為期8周的隨機雙盲對照試驗中，對24例DKD患者隨機給予安慰劑或厄貝沙坦（300mg/d），同時給予依那普利（40mg/ d），結(jié)果提示，與依那普利聯(lián)合安慰劑組相比，依那普利聯(lián)合厄貝沙坦組平均SBP下降8mm Hg（P=0.002），DBP下降4mm Hg（P=0.003）。Mogensen等［12］對199例DKD合并高血壓患者的研究顯示，治療24周后聯(lián)合治療組（坎地沙坦16mg/d+賴諾普利20mg/d）平均DBP降低16.3mm Hg，明顯優(yōu)于單藥治療組（P＜0.01），其中坎地沙坦16mg/d組平均DBP降低10.4mm Hg（P＜0.01）、賴諾普利20mg/d組降低10.7mm Hg（P＜0.001）。一項關(guān)于ACEI聯(lián)合ARB治療DKD患者的meta分析［13］統(tǒng)計了10個試驗的數(shù)據(jù)，其中156例患者給予ACEI聯(lián)合ARB、159例患者給予ACEI，試驗持續(xù)時間大多為8～12周，結(jié)果提示，ACEI聯(lián)合ARB較單用ACEI能使SBP和DBP分別下降5.2mm Hg（P＜0.01）、5.3mm Hg（P＜0.01）。ONTARGET試驗是一項迄今為止全球規(guī)模最大的關(guān)于ACEI、ARB單用及聯(lián)合應(yīng)用的大型臨床多中心隨機雙盲平行對照試驗，該試驗納入25 620例心血管高?；颊撸渲刑悄虿』颊? 940例，隨機分為雷米普利組、替米沙坦組及聯(lián)合治療組，隨訪5.5年［14］。最新結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用雷米普利（10mg/d）和替米沙坦（40mg/d）較單藥治療組血壓情況能夠得到明顯改善［15］。

以上不論是短期小樣本臨床試驗還是大型臨床試驗結(jié)果均提示，在DKD患者中使用ACEI聯(lián)合ARB較單用ACEI或ARB能進一步降低血壓。

4.2對清蛋白尿的影響一項納入20例DKD患者尿白蛋白排泄率（UAE）持續(xù)大于300mg/24 h的隨機雙盲對照試驗［16］顯示，隨機給予安慰劑、貝那普利20mg/d、纈沙坦80mg/d、貝那普利20mg/d聯(lián)合纈沙坦80mg/d治療8周；與安慰劑組相比，貝那普利、纈沙坦或二者聯(lián)用組均能有效減少清蛋白尿，貝那普利與纈沙坦的作用相當，聯(lián)合治療組較任何一種單藥治療組使清蛋白尿進一步減少43%。24例DKD患者隨機給予依那普利（40mg/d）聯(lián)合厄貝沙坦（300mg/d）或僅給予依那普利（40mg/d），結(jié)果提示，聯(lián)合治療組較單用依那普利組清蛋白尿減少25%（P＜0.01）［11］。Tan等［17］納入34例UAE持續(xù)大于300mg/24h，同時血肌酐水平正常或輕度異常的患者，試驗分3個階段，每個階段均持續(xù)8周，第一階段給予依那普利20mg/d或者氯沙坦100mg/d，第二階段給予依那普利10mg/d聯(lián)合氯沙坦50mg/d，第三階段給予依那普利20mg/d聯(lián)合氯沙坦100mg/d。結(jié)果提示，依那普利單藥治療能使UAE平均減少9.5%（P=0.061），氯沙坦單藥治療使UAE平均減少10.9%（P=0.053），依那普利和氯沙坦聯(lián)合治療能進一步降低UAE（11.2%，P= 0.009）。Mogensen等［12］研究199例微量清蛋白尿期同時血肌酐基本正常的DKD患者，經(jīng)過24周治療后，聯(lián)合治療組（坎地沙坦16mg/d+賴諾普利20 mg/d）尿微量清蛋白/肌酐平均減少50%（P＜0.01），明顯優(yōu)于單藥治療組，其中坎地沙坦組降低24%（P=0.05）、賴諾普利組降低39%（P＜0.001）。ONTARGET試驗最新結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB較單藥治療組清蛋白尿情況得到明顯改善［15］。Bakris等［18］納入405例不同程度清蛋白尿患者，尿白蛋白排泄率（AER）基礎(chǔ)值在99.3～103.4μg/min的患者治療20周后，雷米普利聯(lián)合依貝沙坦組AER下降46%，雷米普利聯(lián)合安慰劑組下降42%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.540）；AER基礎(chǔ)值大于或等于200μg/min的患者聯(lián)合治療組較單藥治療組能進一步降低AER，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以上研究表明，對于大量清蛋白尿的DKD患者，ACEI聯(lián)合ARB較單藥治療能進一步減少清蛋白尿，從而獲得更強的腎臟保護作用；對于微量清蛋白尿的DKD患者，聯(lián)合治療可能具有進一步的腎臟保護作用，聯(lián)用較單藥治療并無進一步腎臟保護作用，該結(jié)論尚需更多臨床試驗證實。

Lu?o等［19］為比較賴諾普利40mg/d、坎地沙坦32mg/d、賴諾普利20mg/d聯(lián)合坎地沙坦16mg/d對尿清蛋白排泄的影響，設(shè)計了一個為期6個月的多中心、前瞻、開放、隨機對照試驗；試驗將尿微量清蛋白/肌酐在（3.8± 2.4）g/g、同時腎功能正?；蛘咻p度降低［肌酐清除率（Ccr）在（95±33）mL/min］的45例患者平均分為三組。研究期間所有患者目標血壓為小于或等于125/75mm Hg，如果需要，給予額外降壓藥物以達到目標值。試驗結(jié)果顯示所有治療組在第4周均達到目標血壓，直到試驗結(jié)束平均SBP和DBP均能保持在目標值以下，各組之間無明顯差異；在治療2、3、6個月時，單用賴諾普利治療組尿清蛋白/肌酐分別減少-33%、-31%、-50%，坎地沙坦治療組尿清蛋白/肌酐減少-28%、-41%、-48%，聯(lián)合治療組減少-60%、-54%、-70%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在治療2個月、6個月時，聯(lián)合用藥較單用坎地沙坦有進一步減少清蛋白尿的作用；在治療2個月時聯(lián)合用藥較單用賴諾普利有進一步減少清蛋白尿的作用。該試驗表明，ACEI聯(lián)合ARB雙重阻滯RAAS較單藥具有進一步減少清蛋白尿的作用，因各組之間血壓無明顯差異，除血壓對清蛋白尿排泄的影響，故聯(lián)合用藥要獲得更強的腎臟保護作用獨立于降壓作用。

Imai等［20］納入563例大量清蛋白尿、血肌酐水平明顯異常的DKD患者，隨機給予奧美沙坦49.7%（280/563）或者安慰劑50.3%（283/563），73.5%（414/563）患者聯(lián)合使用ACEI。不聯(lián)合ACEI的患者中，奧美沙坦組和安慰劑組的尿微量清蛋白/肌酐改變分別為-32.6%和+21.1%（P=0.001）；聯(lián)用ACEI的患者中，奧美沙坦組和安慰劑組的尿微量清蛋白/肌酐改變分別為-17.0%和+2.2%（P=0.028）。奧美沙坦組中有115例（41.1%）患者發(fā)展為初級腎病，安慰劑組為129例（45.6%），相對危險比（HR）為0.97（P=0.787），聯(lián)合ACEI和不聯(lián)合ACEI組的HR分別為1.02（P=0.891）和0.84（P=0.450）。該研究表明，ACEI聯(lián)合ARB較單用ACEI或ARB并不能起到進一步的腎臟保護作用。該結(jié)果并未證實聯(lián)合治療對腎臟的進一步保護作用，原因可能是該試驗納入的研究對象血肌酐水平明顯異常；而其他試驗大多納入的是血肌酐水平正?；蜉p度異常的DKD患者，故對于血肌酐水平明顯異常的DKD患者，聯(lián)合治療可能并不能起到進一步腎臟保護作用，尚需更多的臨床試驗證實。

Meier等［21］在一項納入20例DKD或者非DKD患者的隨機對照試驗中，先后給予氯沙坦100mg/d、氯沙坦200mg/d及氯沙坦100mg/d+賴諾普利20mg/d各治療8周，結(jié)果顯示，氯沙坦200mg/d較氯沙坦100mg/d+賴諾普利20mg/d能更顯著地降低尿清蛋白排泄率（P= 0.032）。提示單用ARB較ARB聯(lián)合ACEI能更有效減少尿清蛋白。該結(jié)果并未證實聯(lián)合治療較單藥治療具有進一步的腎臟保證作用，原因可能為該試驗給予的ARB劑量為聯(lián)合治療組常規(guī)劑量的2倍，而其他試驗大多為同等劑量，或者使用常規(guī)劑量的ACEI或ARB而聯(lián)合治療組的劑量減半，并且該試驗并非所有患者均為DKD。

綜上所述，對于DKD患者，ACEI聯(lián)合ARB較單用ACEI或者ARB具有更顯著的降壓及減少尿清蛋白作用，從而獲得更強的腎臟保護作用，并且這種更強的腎臟保護作用獨立于降壓作用。

5　聯(lián)合治療的安全性

一項納入20例DKD合并高血壓患者的隨機雙盲對照試驗表明，坎地沙坦聯(lián)合卡托普利治療較單用卡托普利能使清蛋白尿及血壓進一步下降，同時，GFR有輕度下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；無低血壓、高鉀血癥、嚴重干咳等不良反應(yīng)發(fā)生［22］。21例1型DKD患者［10］，在ACEI加至最大劑量的基礎(chǔ)上隨機給予依貝沙坦300mg/d或者安慰劑，結(jié)果顯示，依貝沙坦組較安慰劑組能進一步降低血壓和減少清蛋白尿，GFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），血鉀上升（平均從4.3mmol/L升至4.6mmol/L，P=0.02），2例GFR＜35mL/（min·1.73㎡）的患者需要藥物干預(yù)高鉀血癥，對血鉀的影響差異無統(tǒng)計學(xué)（P＜0.05）。Tan等［17］設(shè)計了一個分為3階段的試驗，整個過程中有7例患者發(fā)生干咳等不良反應(yīng)，其中4例是發(fā)生在依那普利單藥治療過程中，3例發(fā)生在聯(lián)合治療過程中，大多數(shù)干咳反應(yīng)為輕度的、短暫的，但是有2例患者嚴重到終止試驗；2例患者出現(xiàn)高鉀血癥，均發(fā)生在ACEI聯(lián)合ARB治療過程中，并且都是短暫的，不需要藥物干預(yù)；Ccr的改變無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；故ACEI聯(lián)合ARB較單藥治療并不會增加干咳、高鉀血癥、降低Ccr等不良反應(yīng)發(fā)生的概率。在一項為期6個月的隨機對照試驗中［19］，45例DKD患者分別給予賴諾普利40mg/d、坎地沙坦32mg/d、賴諾普利20mg/d聯(lián)合坎地沙坦16mg/d，結(jié)果提示，Ccr在研究過程中保持穩(wěn)定，無干咳、低血壓、高血鉀等不良反應(yīng)發(fā)生。一項關(guān)于慢性腎病患者聯(lián)合ACEI和ARB較單用ACEI或ARB的有效性及安全性的meta分析［23］，共納入59項隨機對照試驗，包括4 975例患者，結(jié)果提示，ACEI聯(lián)合ARB治療組與單藥治療組相比，GRF下降1.8mL/（min·1.73m2）（P= 0.005），高鉀血癥發(fā)生率升高3.4%，低血壓發(fā)生率增加4.6%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對血肌酐、住院率及死亡率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

大型臨床試驗ONTARGET治療6周后的數(shù)據(jù)顯示［24］，聯(lián)合治療組發(fā)生高鉀血癥210例（2.7%），單藥治療組發(fā)生高鉀血癥264例（1.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。最新結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用雷米普利（10mg/d）和替米沙坦（40mg/d）較單藥治療組腎功能損害相對危險明顯增加［15］，聯(lián)合治療組在56個月內(nèi)GFR下降6mL/min，即每年GFR減少1.29mL/min（正常范圍為0.6～1.1mL/ min）。故聯(lián)合治療并會增加高鉀血癥的發(fā)生率，同時會使GFR輕度下降。

綜上所述，ACEI聯(lián)合ARB與單用ACEI或ARB相比，并不會使GFR或Ccr降低、血肌酐上升、住院率及死亡率增加，也不會增加持續(xù)性嚴重高血鉀、低血壓、嚴重干咳等不良反應(yīng)的發(fā)生率，聯(lián)合治療安全性及耐受性好。但2014年DKD防治專家共識中不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB，如果已在聯(lián)合使用ACEI和ARB，則需要監(jiān)測和隨訪血鉀、腎功能，故采用該結(jié)論需謹慎。

6　小結(jié)

DKD是一種全身性疾病，影響其進展因素眾多，治療復(fù)雜，且尚存在爭議。除優(yōu)化血糖管理及改變生活方式等外，控制好血壓與血糖對延緩DKD的進展同樣重要，減少清蛋白尿能有效地延緩DKD的進展。使用RAAS阻斷劑ACEI或ARB降低血壓及減少清蛋白尿獲得腎臟保護作用已成為目前公認的措施。近年來關(guān)于二者聯(lián)用的研究表明，ACEI聯(lián)合ARB較單用ACEI或者ARB具有更顯著的降壓及減少清蛋白尿的作用，從而獲得更強的腎臟保護作用，并且腎臟保護作用獨立于降壓作用；但是采用此結(jié)論時需要關(guān)注患者清蛋白尿、血肌酐水平及ACEI、ARB的劑量問題；大多數(shù)研究對象處于大量清蛋白尿期、血肌酐水平基本正常，同時聯(lián)合治療及單藥采用同等劑量或者單藥給予常規(guī)劑量而聯(lián)合治療給予劑量減半的試驗多證實有上述益處；但對于微量清蛋白尿期、血肌酐明顯異常及聯(lián)合治療給予常規(guī)劑量而單藥給予雙倍劑量的試驗并未證實該益處。聯(lián)合治療并不會使GFR或Ccr降低、血肌酐上升、住院率及死亡率增加，也不會增加持續(xù)性嚴重高血鉀、低血壓、嚴重干咳不良反應(yīng)的發(fā)生率；聯(lián)合治療安全性及耐受性好，但因大多數(shù)試驗為短期、小樣本臨床試驗，采用此結(jié)論需謹慎，并且聯(lián)合治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者血壓、血鉀、血肌酐、GFR、Ccr等。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.028

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1009-5519（2016）10-1517-04

（2016-01-02）