毛興惠 綜述，江鳳審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州646000）

難治性高血壓治療研究進(jìn)展

毛興惠 綜述，江鳳△審校
（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州646000）

難治性高血壓；慢性??；治療；綜述

高血壓是全球最常見的慢性病，是心臟病、腦血管病、腎臟病發(fā)生和死亡的最主要危險(xiǎn)因素，積極有效地控制血壓是治療高血壓的基石，是減少病死率、心血管事件、腦卒中、腎功能損害等的重要環(huán)節(jié)。難治性高血壓（resistanthypertension，RH）是高血壓治療的難點(diǎn)，占高血壓患者的20%～30%。隨著人口老齡化及慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖等疾病增多，RH成為常見的臨床問題。RH作為高血壓的一種特殊類型，血壓長期居于較高水平，更易導(dǎo)致心血管事件及靶器官損害，針對RH患者有效的降壓措施受到廣泛關(guān)注。RH病因復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。本文對RH的治療研究熱點(diǎn)作一綜述。

1　RH的定義

RH是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用足量的可耐受的3種或3種以上降壓藥物（包括利尿劑在內(nèi)），1個月以上血壓仍未控制達(dá)標(biāo)［收縮壓大于140mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓大于90mm Hg；合并糖尿病、慢性腎臟病及合并其他高危因素患者收縮壓大于130mm Hg或舒張壓大于80mm Hg］，或者使用4種以上降壓藥物才能有效控制血壓［1］。

2　RH的病理生理基礎(chǔ)

肥胖、高鹽飲食、頸動脈壓力反射功能減退是RH的基本原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制［2］，血管緊張素Ⅱ刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，調(diào)節(jié)各種鈉鹽攝入和容量負(fù)荷，并且血管緊張素Ⅱ直接起著收縮血管的作用，從而導(dǎo)致血壓的升高及維持。研究表明，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)及持續(xù)會啟動炎癥因子、氧化應(yīng)激等過程，促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，使血管重構(gòu)和功能改變，使血壓難以控制，而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、低氧血癥、水鈉潴留等多重因素影響交感神經(jīng)激活［2］。另外，腎臟被認(rèn)為在RH中有重要作用，特別是腎臟局部交感神經(jīng)激活引起全身交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，從而導(dǎo)致心臟、腎臟、血管等靶器官功能和結(jié)構(gòu)改變，引起難以控制的高血壓［3-4］。

3　RH的治療

3.1螺內(nèi)酯Ubaid-Girioli等［5］研究發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或者血管緊張Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的患者體內(nèi)醛固酮（aldosterone，Ald）水平短期降低，以后反而會升高，甚至超出之前水平，從而導(dǎo)致血壓難以控制，再次證實(shí)了Ald逃逸現(xiàn)象，并且考慮與RH相關(guān)。Ald通過激活RASS致水鈉潴留及血管結(jié)構(gòu)改變、血管纖維化，同時Ald可以降低血管壁順應(yīng)性，損害內(nèi)皮功能，減少NO合成，使氧自由基增加［6］。胰島素抵抗［7］是RH的重要原因，而Ald可以通過阻斷胰島素信號通路、降低胰島素敏感性等途徑增加胰島素抵抗［8-9］。Bauersachs等［10］在研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯能改善血管內(nèi)皮功能，增加NO合成，并且抑制血管緊張素Ⅱ的縮血管作用。以上研究結(jié)果提示Ald受體拮抗劑可能有效治療RH。

螺內(nèi)酯是一種低效利尿劑，結(jié)構(gòu)與Ald類似，可以競爭性地抑制Ald。在螺內(nèi)酯治療RH的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了其對RH的降壓效果。在一項(xiàng)針對慢性腎功能不全合并RH患者的研究中，通過安慰劑組及螺內(nèi)酯組6、12周的隨訪，發(fā)現(xiàn)收縮壓下降了（33±8）、（35±2）mm Hg，舒張壓下降了（13±2）、（12±2）mm Hg［11］。而在另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并RH患者通過螺內(nèi)酯顯著降低了血壓［12］。PATHYWAY-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)，旨在尋求最佳治療RH藥物的研究，335例患者隨機(jī)分配到兩組，研究結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組的收縮壓下降-8.70 mm Hg［95%CI-9.72～-7.69；P＜0.01］，與多沙唑嗪組及比索洛爾也顯示出較好的降壓效果，整個研究中患者耐受良好，在285例接受螺內(nèi)酯治療的患者中，有6例患者一次血鉀超過了6.0mmol/L，顯示出較高的安全性［13］。

螺內(nèi)酯是最早用于降壓的Ald受體拮抗劑，有靶器官保護(hù)作用，并且價格低廉，安全性高，患者依從性較好，是一種前景較好的藥物。

3.2內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種血管活性多肽，分為ET1、ET2、ET3，其中ET1是人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)。ET主要通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，主要包括內(nèi)皮素受體A（ETA）及內(nèi)皮素受體B（ETB）。ETA主要發(fā)揮收縮血管效應(yīng)，ETB在NO或前列腺素的刺激下發(fā)揮舒張血管作用，同時可以影響腎臟水鹽代謝［14-17］。ETA介導(dǎo)的收縮血管作用長期存在會引起腎血流量下降，腎小球?yàn)V過率降低及腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)升高，水鈉重吸收增加，最后導(dǎo)致容量負(fù)荷增加及血壓上升。在腎臟中，ET1通過ETB受體發(fā)揮較強(qiáng)的排尿、排鈉效果，并且可以對抗血管緊張素Ⅱ及抗利尿激素的作用，而在ETB受體基因敲除小鼠中則發(fā)現(xiàn)鹽敏感性高血壓的發(fā)生［18］。血管緊張素Ⅱ、胰島素、抗利尿激素、轉(zhuǎn)化生長因子β可以刺激ET產(chǎn)生從而升高血壓，而NO和腦鈉肽可以抑制ET合成。ET1與合并胰島素抵抗相關(guān)高血壓發(fā)病相關(guān)［19］。

內(nèi)皮素受體拮抗劑分為選擇性內(nèi)皮受體拮抗劑和非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，主要代表藥物有波生坦和達(dá)盧生坦，研究發(fā)現(xiàn)達(dá)盧生坦及波生坦能降低RH患者血壓［20-21］。達(dá)盧生坦是一種選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，并且有腎臟保護(hù)作用，Weber等［22］通過一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲、多中心的研究表明，達(dá)盧生坦與安慰劑相比可以明顯降低血壓，并且血壓下降程度與劑量相關(guān)，研究中將379例RH設(shè)為安慰劑組及達(dá)盧生坦組，分別予以安慰劑及不同劑量達(dá)盧生坦治療，14周后與基線血壓比較，安慰劑組的收縮壓下降（9±14）mm Hg，舒張壓下降（5±8）mm Hg；而在達(dá)盧生坦組，不同劑量的藥物50、100、300mg，收縮壓下降為（17±15）、（18±16）、（18± 11）mm Hg，舒張壓下降為（10±9）、（10±9）、（11±10）mm Hg。在達(dá)盧生坦組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，達(dá)盧生坦組（n=76）較安慰劑組（n=39）血壓明顯降低，出現(xiàn)的不良事件包括外周性水腫、頭痛、鼻竇炎、頭暈、鼻咽炎等。水腫是各項(xiàng)研究中最常見的不良反應(yīng)，限制了達(dá)盧生坦的應(yīng)用，并且其導(dǎo)致水鈉潴留的機(jī)制尚不明確，如何應(yīng)對水鈉潴留及藥物的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)，需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3壓力激活療法（baroreflex activation therapy，BAT）交感-迷走神經(jīng)平衡在高血壓、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要意義，交感神經(jīng)激活使增加外周血管阻力、腎血流量減少、水鈉潴留加重、糖代謝紊亂、導(dǎo)致心肌及血管重塑。BAT是通過Rheos系統(tǒng)向大腦傳遞升血壓的脈沖信號，通過大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)向心臟、腎臟、血管等傳遞信號，以抵制這種升血壓效應(yīng)，從而達(dá)到降壓效果。有研究表明，BAT可以明顯抑制肌肉神經(jīng)的交感活動，并且可以增加副交感神經(jīng)活動［23-24］。在Bisognano等［25］的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，所有患者均安裝了Rheos系統(tǒng)，試驗(yàn)組開啟Rheos系統(tǒng)，而對照組關(guān)閉Rheos系統(tǒng)，6個月的隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對照組收縮壓明顯下降，6個月后對照組啟動Rheos系統(tǒng)，12個月的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組較對照組收縮壓明顯下降，但是對照組收縮壓較6個月前收縮壓明顯下降，經(jīng)過1年的隨訪，隨訪結(jié)束時的收縮壓較安置Rheos系統(tǒng)前的血壓降低了35mm Hg，一半以上患者血壓可以控制在140 mm Hg以下；并且在6個月的隨訪結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組較對照組而言，減少了40%的嚴(yán)重高血壓事件。值得注意的是，頸動脈竇區(qū)域的神經(jīng)支配豐富，顱神經(jīng)損傷是主要的不良反應(yīng)，但主要表現(xiàn)為局部麻木、語言障礙、吞咽困難等，同時發(fā)現(xiàn)，不同術(shù)式可能減少神經(jīng)損傷，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.4腎交感神經(jīng)消融術(shù)（renal sympathetic nervous denervation，RDN）腎交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致腎臟血管收縮，降低腎血流量及腎小球?yàn)V過濾，血管緊張素分泌增加，腎小管鈉離子重吸收增加，同時伴隨氯離子及水分子重吸收，從而導(dǎo)致水鈉潴留。2009年，Krum等［26］通過一項(xiàng)研究表明經(jīng)皮RDN的可行性及安全性，并且隨訪1年后血壓下降約27/17mm Hg，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。不同的研究發(fā)現(xiàn)，RDN對合并心力衰竭、左心室肥厚、胰島素抵抗、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征的高血壓患者有效［27］。2014年，Bhatt等［28］的3期臨床試驗(yàn)經(jīng)過6個月的隨訪未能達(dá)到其預(yù)期結(jié)果，給RDN的研究帶來了沖擊。Fadl等［29］在2015年的一項(xiàng)薈萃分析納入了自2009年以來的7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括985例患者，其中588例進(jìn)行了RDN，該研究對985例患者的基線信息、血壓變化、腎小球?yàn)V過率等進(jìn)行了系統(tǒng)分析，試驗(yàn)組與對照組比較，辦公室血壓及24 h動態(tài)血壓收縮壓綜合效應(yīng)為-4.89mm Hg（95%CI-20.9～11.1mm Hg；P= 0.47）及-2.81mm Hg（95%CI-6.46～0.83mm Hg；P=0.11）；舒張壓綜合效應(yīng)為-3.5mm Hg（95%CI-8.9～1.9mm Hg；P=0.32）及-1.5mm Hg（95%CI-3.3～0.4mm Hg；P=0.1）。目前相關(guān)領(lǐng)域的專家認(rèn)為，只有少部分高選擇性的患者能夠通過手術(shù)獲得較滿意的血壓水平。RDN的治療效果還要通過Ⅰ～Ⅱ期從未經(jīng)過治療高血壓患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的長期獲益證據(jù)來支持。

3.5心理干預(yù)高血壓是需要終身服藥的慢性疾病，隨著病程的進(jìn)展，出現(xiàn)并發(fā)癥和心血管事件，容易導(dǎo)致患者焦慮、緊張及抑郁等情緒，而負(fù)面情緒也會導(dǎo)致血壓難控制。研究顯示25%～40%的高血壓患者兒茶酚胺濃度升高，焦慮或憤怒情緒外露時，去甲腎上腺素水平升高，當(dāng)對焦慮或憤怒情緒加以抑制，腎上腺素水平會升高［30］。這些因素引起患者血管收縮，從而導(dǎo)致血壓升高。一項(xiàng)對78例RH患者的研究中［31］，通過漢密爾頓抑郁焦慮量表監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)37例表現(xiàn)為抑郁，28例表現(xiàn)為焦慮，13例同時表現(xiàn)出抑郁和焦慮，給予氟哌噻噸美利曲辛治療8周后血壓達(dá)到正常水平，并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，通過6～12個月的心理干預(yù)后，患者焦慮、抑郁情緒較對照組減輕，并且血壓得到較好的控制；另外，心理干預(yù)后患者在飲食、改變生活方式、服藥等方面的依從性明顯改善。對存在焦慮、抑郁情緒的患者，可予以心理干預(yù)，必要時聯(lián)用抗焦慮、抑郁藥物進(jìn)行治療。

4　小結(jié)與展望

RH是臨床常見問題，病因復(fù)雜，明確的診斷及有效的治療措施顯得尤為重要。需要仔細(xì)研究患者血壓難控制的原因，比如患者生活方式、藥物依從性，降壓方案的合理性，是否使用影響血壓的藥物，是否存在繼發(fā)因素等。通過個性化治療方案，改善生活方式，指導(dǎo)正確的用藥方式，合理的心理干預(yù)等措施，以期能使RH患者血壓達(dá)標(biāo)，同時，對降壓治療的抵抗機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究，明確病因。而各種藥物聯(lián)合治療的有效評價及安全性需要更多合理的臨床研究來證實(shí)。

［1］孫寧玲，霍勇，王繼光，等.難治性高血壓診斷治療中國專家共識［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2013（6）：5-12.

［2］Tsioufis C，Kordalis A，F(xiàn)lessas D，et al.Pathophysiology of resistant hypertension：the role of sympathetic nervous system［J］.Int JHypertens，2011：642416.

［3］Barajas L，Liu L，Powers K.Anatomy of the renal innervation：intrarenal aspects and ganglia of origin［J］.Can JPhysiol Pharmacol，1992，70（5）：735-749.

［4］Hering D，Mahfoud F，Walton AS，etal.Renaldenervation inmoderate to severe CKD［J］.JAm Soc Nephrol，2012，23（7）：1250-1257.

［5］Ubaid-Girioli S，F(xiàn)erreira-Melo SE，Souza LA，et al.Aldosterone escape with diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensinⅡreceptor blocker combination therapy in patients with mild to moderate hypertension［J］.JClin Hypertens（Greenwich），2007，9（10）：770-774.

［6］Struthers AD.Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure［J］.JCard Fail，1996，2（1）：47-54.

［7］RajiA，Seely EW，Bekins SA，etal.Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients［J］.Diabetes Care，2003，26（1）：172-178.

［8］KrausD，Jager J，Meier B，etal.Aldosterone inhibitsuncoupling protein-1，induces insulin resistance，and stimulates proinflammatory adipokines in adipocytes［J］.Horm MetaRes，2005，37（7）：455-459.

［9］周亞茹，曾正陪，張晶，等.原發(fā)性醛固酮增多癥的胰島素抵抗及葡萄糖代謝異常［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22（3）：294-297.

［10］Bauersachs J，Heck M，F(xiàn)raccarollo D，etal.Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction：role of vascular superoxide anion forma-tion and endothelialnitric oxide synthase expression［J］.JAm CollCardiol，2002，39（2）：351-358.

［11］Abolghasmi R，TazikiO.Efficacy of low dose spironolactone in chronic kidney diseasewith resistanthypertension［J］.Saudi JKidney Dis Transpl，2011，22（1）：75-78.

［12］Oxlund CS，Henriksen JE，Tarnow L，etal.Low dose spironolactone reduces blood pressure in patientswith resistanthypertension and type 2 diabetes mellitus：a double blind randomized clinical trial［J］.JHypertens，2013，31（10）：2094-2102.

［13］WilliamsB，MacDonald TM，MorantS，etal.Spironolactoneversusplacebo，bisoprolol，and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension（PATHWAY-2）：a randomised，double-blind，crossover trial［J］.Lancet，2015，386（10008）：2059-2068.

［14］Lin H，Smith MJ，etal.Rolesof prostaglandinsand nitric oxide in the effectofendothelin-1 on renalhemodynamics［J］.Hypertension，1996，28（3）：372-378.

［15］Kohan DE.The renalmedullary endothelin system in control of sodium and water excretion and systemic blood pressure［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2006，15（1）：34-40.

［16］Ihara M，Noguchi K，Saeki T，et al.Biological profiles of highly potent novel endothelin antagonists selective for the ETA receptor［J］.Life Sci，1992，50（4）：247-255.

［17］Hirata Y，EmoriT，EguchiS，etal.Endothelin receptor subtype Bmediatessynthesisof nitric oxideby cultured bovineendothelial cells［J］.JClin Invest，1993，91（4）：1367-1373.

［18］Ge Y，Bagnall A，StricklettPK，etal.Collecting duct-specific knockoutof the endothelin B receptor causes hypertension and sodium retention［J］. Am JPhysiolRenal Physiol，2006，291（6）：F1274-1280.

［19］Sarafidis PA，Bakris GL.Review：Insulin and endothelin：an interplay contributing to hypertension development？［J］.JClin Endocrinol Metab 2007，92（2）：379-385.

［20］Black HR，BakrisGL，WeberMA，etal.Efficacy and safety ofdarusentan in patientswith resistanthypertension：results from a randomized，doubleblind，placebo-controlled dose-ranging study［J］.JClin Hypertens（Greenwich），2007，9（10）：760-769.

［21］Krum H，Viskoper RJ，Lacourciere Y，et al. The effect of an endothelinreceptor antagonist，bosentan，on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators［J］. N Engl J Med，1998，338（12）：784-790.

［22］WeberMA，Black H，Bakris G，etal.A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2009，374（9699）：1423-1431.

［23］Heusser K，Tank J，EngeliS，etal.Carotid baroreceptor stimulation，sympathetic activity，baroreflex function，and blood pressure in hypertensive patients［J］.Hypertension，2010，55（3）：619-626.

［24］Wustmann K，Kucera JP，Scheffers I，etal.Effectsof chronic baroreceptor stimulation on the autonomic cardiovascular regulation in patients with drug-resistantarterial hypertension［J］.Hypertension，2009，54（3）：530-536.

［25］Bisognano D，Bakris G，Nadim MK，et al.Baroreflex activation therapy lowersblood pressure in patientswith resistanthy pertension：results from the double-blind，randomized，placebo-controlled rheos pivotal trial［J］.J Am CollCardiol，2011，58（7）：765-773.

［26］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，etal.Catheter-based renalsympathetic denervation for resistant hypertension：amulticentre safety and proof-ofprinciple cohortstudy［J］.Lancet，2009，373（9671）：1275-1281.

［27］Persu A，Renkin J，Thijs L，etal.Renal denervation：ultima ratio or standard in treatment-resistant hypertension［J］.Hypertension，2012，60（3）：596-606.

［28］Bhatt DL，Kandzari DE，O′NeillWW，et al.A controlled trial of renal denervation for resistanthypertension［J］.N Engl JMed，2014，370（15）：1393-1401.

［29］FadlElmula FE，Jin Y，YangWY，etal.Meta-analysisof randomized controlled trials of renal denervation in treatment-resistant hypertension［J］. Blood Press，2015，24（5）：263-274.

［30］楊菊賢，卓楊.難治性高血壓的心理行為因素分析［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜，2006，15（1）：3-6.

［31］邱玉清，劉付逸湘.心理行為干預(yù)對難治性高血壓患者的影響［J］.現(xiàn)代臨床護(hù)理，2009（8）：16-19.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.025

A

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（2016-01-09）