羅明英 綜述，鄒建中審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

高強(qiáng)度聚焦超聲治療異位妊娠的研究進(jìn)展*

羅明英 綜述，鄒建中△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

超聲，高強(qiáng)聚焦，經(jīng)腸；妊娠，異位；甲氨蝶呤；超聲療法；綜述

異位妊娠（EP）是早期妊娠可能致命的并發(fā)癥。在發(fā)達(dá)國家，所有妊娠人群中1.3%～2.0%是EP［1］。其已被確定的危險(xiǎn)因素包括盆腔炎性疾?。ㄓ绕涫怯捎诼砸略w感染）、輸卵管異常、吸煙、節(jié)育環(huán)和EP病史［2-3］。EP的異位部位97%是在輸卵管，其余還包括腹腔、卵巢、闊韌帶、子宮頸、殘角子宮、陰道和剖宮產(chǎn)切口等部位［4］。其主要治療方式包括使用期待治療、藥物治療及手術(shù)治療等，高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）作為一種新興的治療技術(shù)，受到了廣泛關(guān)注，現(xiàn)將國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和總結(jié)。

1　EP的治療現(xiàn)狀

1.1期待療法期待療法是指密切隨訪EP患者，暫時(shí)不行特殊治療。因?yàn)镋P胚胎種植部位的血供、營養(yǎng)及激素不足，可能使早期胚胎發(fā)育不良而死亡并吸收消失。期待療法的適應(yīng)證包括：（1）沒有明顯臨床癥狀；（2）B超檢查盆腔附件包塊直徑2～4 cm以內(nèi)，沒有胎心活動(dòng)，子宮直腸陷凹積液小于100mL；（3）血人絨毛促性腺激素（HCG）＜1 000 U/L，并且進(jìn)行性下降。一項(xiàng)多中心臨床對照研究認(rèn)為，對血清HCG＜2 000U/L、異位部位不明的妊娠且其血供較差的患者，期待療法與全身應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）的治療效果似乎無顯著差異［5］。

1.2藥物療法藥物治療適用于早期無出血、胎兒頭臀長小于1 cm、HCG＜10 000U/L的EP患者。尤其是妊娠部位位于宮頸、宮角、腹腔等部位的患者；或術(shù)后HCG升高；以及患者有手術(shù)或麻醉禁忌證而沒有藥物治療禁忌證［6-7］。其中應(yīng)用最廣泛的是MTX，其他藥物包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）、米非司酮、前列腺素、放線菌素D、高滲葡萄糖、氯化鉀等。MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥，能抑制二氫葉酸還原酶，干擾脫氧核糖核酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增生；MTX對快速增長的滋養(yǎng)細(xì)胞也非常敏感，可抑制其生長并可致其死亡從而達(dá)到殺死胚胎的目的。最近的研究表明其成功率可達(dá)82.6%～87.0%［8］。

給藥途徑主要包括全身用藥及局部用藥，全身用藥包括單次給藥及分次用藥，局部用藥包括腹腔鏡直視下一次性注藥、宮腔鏡直視下插管注藥或?qū)m腔內(nèi)注藥及超聲引導(dǎo)下局部注藥等。局部用藥始于1987年，F(xiàn)eichtinger等［9］報(bào)道了超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺孕囊內(nèi)注射MTX治療EP；1989年Timor-Tritsch等［10］報(bào)道了超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺孕囊內(nèi)注射氯化鉀使胚胎死亡的治療技術(shù)。目前EP藥物保守治療療效欠佳，一次性清宮成功率較低，根據(jù)患者病情可能需要分多次清宮，并且大出血風(fēng)險(xiǎn)較高，若患者病情危重時(shí)，甚至需要行子宮切除術(shù)。

1.3手術(shù)治療當(dāng)EP患者在期待療法或藥物治療中血HCG不降甚至進(jìn)行性上升，或孕囊逐漸增大，或生命體征不平穩(wěn)、腹腔內(nèi)出血較多時(shí)需及時(shí)行手術(shù)治療。手術(shù)治療包括根治性手術(shù)、經(jīng)腹腔保守性手術(shù)和經(jīng)腹腔鏡術(shù)。近年來，腹腔鏡以其手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后輸卵管復(fù)通率高且具有診斷作用的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。但對患者仍存在傷害，患者接受率較低。

相對而言，廣大婦科醫(yī)生迫切希望有一種傷害更小、療效更好、費(fèi)用更少新的治療方案出現(xiàn)。隨著HIFU的不斷發(fā)展、臨床醫(yī)生對治療經(jīng)驗(yàn)的不斷沉積，已經(jīng)逐漸被人們所接受。其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、治療時(shí)間短、可重復(fù)性、療效好等優(yōu)點(diǎn)，相對手術(shù)治療花費(fèi)更少，將其運(yùn)用于臨床更加容易推廣。

2　HIFU治療EP

2.1HIFU原理HIFU治療主要依賴于超聲束的可匯聚性、穿透性、能量沉積性等物理特點(diǎn)。利用超聲發(fā)生器分散發(fā)射高能超聲波并聚焦，使焦點(diǎn)聚焦于孕囊內(nèi)的胚胎或包塊及周邊血管，在短時(shí)間（0.5～1.0 s）內(nèi)產(chǎn)生高溫（60～100℃），滅活胚胎組織［11-12］。

2.2基礎(chǔ)研究Wang［13］利用HIFU終止動(dòng)物妊娠的研究顯示：（1）在同一超聲場環(huán)境里面，超聲波對早孕期胚胎和胎盤組織的敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于相同超聲波對母體組織的敏感性；（2）胚胎受超聲波作用后通常會(huì)出現(xiàn)能量擴(kuò)散，表現(xiàn)為胚胎整體消融、死亡，而相同的超聲波作用對于母體僅僅表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜局限性水腫，并且可以恢復(fù)；（3）用可以致胚胎死亡的超聲波劑量輻照假孕子宮，對子宮的再孕能力無明顯影響。隨后，他們用HIFU對中、晚孕恒河猴胎兒定點(diǎn)損傷及再孕的研究結(jié)果進(jìn)一步證明了HIFU終止早孕的有效性和安全性，而且還證實(shí)HIFU不會(huì)影響母猴的生殖功能［14］。熊正愛等［15］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，HIFU體外照射猴子宮對猴的卵巢組織及功能、子宮內(nèi)膜沒有明顯影響。Paek等［16］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，HIFU體外照射兔胎心及羊胎盤終止妊娠，組織壞死范圍和HIFU聚焦照射的范圍完全相同，周圍組織沒有損傷［17］。

2.3臨床應(yīng)用早在2005年，王新梅等［18］首次報(bào)道了HIFU治療EP的病例。自此，HIFU治療EP臨床應(yīng)用的研究逐漸發(fā)展。近年來，劉月美等［19］、梁振等［20］、方春云等［21］通過HIFU治療與藥物保守治療的對比研究發(fā)現(xiàn)，HIFU治療療效快、住院時(shí)間短、陰道流血量少，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。而方春云等［21］通過對一項(xiàng)220例患者分別行藥物治療、子宮動(dòng)脈栓塞（UAE）及HIFU治療的對比實(shí)驗(yàn)獲得了相同結(jié)論。

2.3.1HIFU治療及評估方法HIFU治療方法為患者充盈膀胱后俯臥于床上，治療區(qū)皮膚置于脫氣的治療介質(zhì)（多為脫氣水）中；治療醫(yī)生啟動(dòng)定位系統(tǒng)，對治療區(qū)域及治療層面進(jìn)行精確的設(shè)定。術(shù)后通過B超測量孕囊或包塊大小，有無胎心搏動(dòng)，觀察包塊形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲變化，孕囊周圍肌層及病灶內(nèi)血供及主要?jiǎng)用}血供阻力指數(shù)（RI）變化，測量血HCG變化情況及正常月經(jīng)是否恢復(fù)來評估治療效果［22］。

2.3.2HIFU治療方式HIFU的治療方式分為超聲熱療及超聲消融。超聲熱療需分多次治療，每次治療時(shí)間短，患者可耐受，但不能即刻評估治療效果，均需治療后至少7 d方能檢測出顯著差異。肖菊花等［23］、羅群英［24］研究表明，超聲熱療后5 d查血HCG，病灶處回聲及血流無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后2、4周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。超聲消融治療功率較大，僅需治療1次，術(shù)前使用注射用六氟化硫微泡行超聲造影，了解孕囊位置及血供情況，術(shù)后再次行超聲造影，可立即明確消融體積，評估治療效果。Huang等［25］報(bào)道4例EP患者經(jīng)超聲消融后HCG快速下降，其中1例術(shù)前HCG為11.73×104mU/mL，治療后4 d降至28.56×103mU/mL。但超聲消融治療時(shí)間不固定，王智［26］對13例子宮切口妊娠行超聲消融輻照總時(shí)間為300～1 538 s，總治療時(shí)間為46～160min。某些患者可能無法長時(shí)間保持俯臥位而導(dǎo)致治療失敗。

2.3.3HIFU治療效果影響因素血HCG水平被認(rèn)為是影響藥物保守治療療效的重要因素［27］。王新梅等［18］認(rèn)為術(shù)前血HCG水平也可能影響HIFU治療效果，其14例超聲熱療后隨訪患者中有2例治療失敗，其中1例治療前血HCG為7 200mU/mL，另一例為9 000mU/mL。但Xiao等［28］報(bào)道的16例EP患者中，術(shù)前HCG為332～14 902mU/mL，經(jīng)超聲熱療后均康復(fù)。故HCG是否影響HIFU治療的效果，尚需合理設(shè)計(jì)大樣本的雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)證明。

治療前妊娠囊大小也可影響治療效果，方春云等［21］認(rèn)為妊娠囊大小為1.5～2.5 cm時(shí)最佳。妊娠囊過小時(shí)受超聲分辨率影響，超聲可能顯示不清，無法定位；孕周過大時(shí)早期胎盤已經(jīng)形成，胎盤附著處的血管非常豐富，血流增加，治療焦點(diǎn)處的熱量隨血流帶走，致焦域溫度無法達(dá)到預(yù)期而影響治療效果。且妊娠囊過大，治療后包塊縮小但可能仍然存在，是否會(huì)隨時(shí)間而消失，尚缺大樣本的臨床隨訪數(shù)據(jù)報(bào)道。若包塊持續(xù)存在，是否會(huì)再次發(fā)生EP。王新梅等［18］研究中有1例患者HIFU治療后3個(gè)月再次發(fā)生同側(cè)輸卵管妊娠，并在外院接受手術(shù)切除治療，其是否與包塊未完全消失相關(guān)尚不明確。Huang等［25］報(bào)道的4例患者中，有1例患者術(shù)后雖然HCG水平已降至正常，但因病灶過大而行開腹手術(shù)切除病灶。

何申戌等［29］報(bào)道了“超聲熱焊接現(xiàn)象”，即靶區(qū)漿膜層在超聲熱療后均與周圍纖維組織密切粘連，并且隨著觀察時(shí)間延長，粘連愈發(fā)緊密牢固。EP經(jīng)HIFU治療后是否會(huì)發(fā)生粘連而影響患者的生育功能，鞏簫音等［30］經(jīng)超聲晶氧造影發(fā)現(xiàn)HIFU治療后輸卵管通暢率明顯高于保守治療，說明HIFU治療不僅能盡可能地保留患者患側(cè)輸卵管并且治療后輸卵管通暢率較高，適用于有生育要求的患者。He等［31］對40例輸卵管妊娠患者行HIFU治療，33例患者治療成功，血HCG顯著降低，隨訪6個(gè)月后輸卵管通暢患者21例，12個(gè)月輸卵管通暢的患者27例，這表明HIFU治療安全有效，術(shù)后輸卵管通產(chǎn)率較高，可為EP患者的治療選擇。

患者病灶位置、組織血流等均不同，且患者個(gè)體疼痛敏感性也不相同，治療中患者可能出現(xiàn)皮膚灼熱、骶尾部疼痛、長時(shí)間俯臥位不能耐受，為了安全起見降低治療功率或采用間歇式的治療方式甚至中途結(jié)束治療，因此，可能存在治療劑量不足而使手術(shù)失敗，故治療時(shí)定位及超聲劑量、治療參數(shù)均應(yīng)在治療標(biāo)準(zhǔn)上根據(jù)患者術(shù)中反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，對此還需進(jìn)一步研究。

2.3.4HIFU治療聯(lián)合清宮術(shù)針對特殊的EP——瘢痕妊娠，HIFU治療不僅可以原位殺滅胚胎、停止孕囊的生長，同時(shí)還可以減少孕囊及周邊組織的血液供應(yīng)，使孕囊周圍植入組織的蛋白質(zhì)失去活性，減輕孕囊組織與子宮肌層的附著，使孕囊更易與子宮肌層剝脫［27］。因此，HIFU治療后聯(lián)合清宮術(shù)能減少出血量，保留完整子宮，減輕患者疼痛，提高一次性清宮成功率。Huang等［25］報(bào)道中有1例瘢痕妊娠患者在行宮腔鏡檢查探頭插入時(shí)大出血，止血后行HIFU治療，再次行清宮術(shù)出血量僅為300mL。王智［26］對13例瘢痕妊娠患者行HIFU治療后行清宮術(shù)，其中12例患者術(shù)中出血量僅為15～100 mL，僅1例患者因孕囊直徑大于4 cm致出血量約為500mL。方春云［32］對220例瘢痕妊娠患者分組后分別行藥物治療、介入治療、HIFU治療后聯(lián)合清宮術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清宮術(shù)中HIFU組出血量與介入組及藥物組有顯著差異，說明HIFU聯(lián)合清宮術(shù)治療瘢痕妊娠出血量最少。

總之，HIFU治療實(shí)現(xiàn)了EP的最小傷害、無創(chuàng)治療，治療安全有效，且能盡可能地保留患者的生育能力。隨著技術(shù)日益精進(jìn)、隨機(jī)樣本日益增多，治療標(biāo)準(zhǔn)日趨完善、治療平臺愈加寬廣，HIFU治療將走入人們視野，成為EP的治療選擇。

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關(guān)于論文“討論”的基本要求

現(xiàn)就有關(guān)論文中討論的基本要求介紹如下：（1）討論應(yīng)圍繞論文的主題及中心內(nèi)容，闡明本論文研究的原理和概念；（2）分析結(jié)果中各種數(shù)據(jù)或現(xiàn)象的理論根據(jù)；（3）對結(jié)果的理論或?qū)嵺`意義進(jìn)行科學(xué)評價(jià)，但應(yīng)與主題和結(jié)果緊密聯(lián)系；（4）客觀、恰當(dāng)?shù)卦u價(jià)研究成果的應(yīng)用價(jià)值，指出結(jié)果的可能誤差；（5）指出存在的問題，提出新的研究方向或展望，給讀者以啟迪；（6）用語應(yīng)精煉，避免對前文內(nèi)容、方法與結(jié)果的過多重復(fù)；（7）應(yīng)重點(diǎn)突出，主次分明。

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（2016-01-14）