梁成員綜述，盧平宣審校（百色市人民醫(yī)院，廣西533000）

艾滋病合并侵襲性肺真菌病的診治進展

梁成員綜述，盧平宣△審校
（百色市人民醫(yī)院，廣西533000）

獲得性免疫缺陷綜合征；肺疾病，真菌性/治療；綜述

臨床上艾滋病屬于一種重度免疫功能缺陷綜合征，很容易導致患者并發(fā)各種機會性感染。在各類感染中，深部真菌感染的發(fā)生率最高，同時也是導致艾滋病患者死亡的主要危險因素［1］。近幾年來，隨著艾滋病疫情的不斷蔓延，過去一些比較罕見或少見的深部真菌感染，特別是嚴重的肺真菌感染的發(fā)生率正呈逐年升高趨勢，截至2009年底，全球約有3 330萬人感染艾滋病，在我國疫情嚴峻的局部地區(qū)仍呈高流行狀態(tài)［2］。因此，臨床醫(yī)生對這一領域肺真菌感染的認識應得以提高，本文從侵襲性肺真菌感染的分類與診斷、艾滋病患者常見肺真菌感染疾病等幾個方面作一綜述

1　侵襲性肺真菌感染的分類與診斷

侵襲性肺真菌感染是指真菌直接對肺、支氣管造成侵犯，引起急慢性組織病理損害的疾病。侵襲性肺真菌感染包括原發(fā)性、繼發(fā)性2種類型［3］。原發(fā)性真菌感染的病原體主要有球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌及馬內菲青霉菌等，這些真菌的致病性相對較強，可造成健康人群感染，存在典型的地域分布性，免疫缺陷患者感染這類真菌時容易造成全身播散［4］。目前，在我國南部地區(qū)存在馬爾尼菲青霉菌報告，且多發(fā)生在艾滋病患者中，而其他確診的原發(fā)性真菌報告率則相對較低。繼發(fā)性真菌感染的病原體以念珠菌屬、曲霉屬、新生隱球菌、肺孢子菌、毛霉菌屬等為主［5］。該類真菌大部分屬于腐生菌，也可能是植物致病菌，對人的致病力較弱，在患者免疫功能低下時，會發(fā)生深部真菌感染，臨床上以患者的宿主因素、臨床特征、組織病理學特征、微生物學依據(jù)，可將侵襲性肺真菌感染診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個等級。

2　艾滋病患者常見肺真菌感染

2.1肺孢子菌病肺孢子菌感染也稱肺孢子菌肺炎，為肺孢子菌誘發(fā)的一種急性、亞急性間質性肺炎，在免疫缺陷嚴重受損患者中具有較高發(fā)生率，是一種機會性感染，在艾滋病患者、器官移植患者中比較常見。肺孢子菌存在較高的親肺性，感染僅在肺部發(fā)生，一般情況下不會播散［6］。在應用高效聯(lián)合抗反轉錄病毒治療（HAART）時，在預防性應用藥物前，艾滋病患者發(fā)生肺孢子菌感染的概率為70%～80%［7］。其中約90%的患者在發(fā)生感染時，CD4 T淋巴細胞每微升不足200個。雖然對肺孢子菌感染實施預防性用藥，發(fā)病率得到了一定程度的控制，但是肺孢子感染依舊為艾滋病患者最為嚴重的一種致死性感染。臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病患者并發(fā)肺孢子菌感染，潛伏期4周左右，起病相對較慢，發(fā)熱、干咳、氣促加重，若患者發(fā)生呼吸緩慢，則病情會呈進行性加重，肺部體征減少［8］。艾滋病患者在感染肺孢子菌后，肺內菌的含量也會隨之增加，中性粒細胞的滲出量明顯減少，最終導致艾滋病患者肺氧合功能及預后均優(yōu)于非艾滋病患者［9］。

2.1.1肺孢子菌病的診斷經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺孢子菌感染患者影像學表現(xiàn)為：兩肺呈磨玻璃樣改變，存在彌漫性陰影，部分患者存在葉段實變、肺氣囊、局部性浸潤、小結節(jié)改變及氣胸等。慢性或復發(fā)性患者影像學表現(xiàn)主要為：肺間質或小葉間隔增厚、纖維化。若磨玻璃樣區(qū)域呈肺氣囊、氣胸，則提示肺孢子菌感染的存在［10］。有調查結果顯示，約有10%或更多的患者經(jīng)胸部X線片檢查顯示為正常，而經(jīng)CT檢查則顯示出清晰的病灶及范圍［11］。經(jīng)肺活檢、痰液及支氣管肺泡灌洗液（BALF）經(jīng)特殊染色鏡檢可發(fā)現(xiàn)病原體的存在，這是診斷肺孢子菌感染的關鍵，在培養(yǎng)基上肺孢子菌無法生長，因此，涂片檢查為主要診斷手段［12］。

2.1.2肺孢子菌病的治療目前，臨床上治療肺孢子菌病的首選藥物為復方新諾明口服，給藥方式為：復方新諾明100 mg/（kg·d），每天給藥3～4次；也可給予克林霉素聯(lián)合應用實施治療，給藥方式為：克林霉素0.6 g靜脈滴注，每8小時給藥1次，療程3周［13］。有研究報道，卡泊芬凈單藥對肺孢子菌病的治療效果比較理想，若患者對磺胺類藥物過敏，則可嘗試采取這類藥物實施治療［14］。糖皮質激素能夠對肺孢子菌感染患者肺部炎性反應進行有效抑制，并且能夠改善肺損傷，對于緩解患者的臨床癥狀效果顯著，能夠有效降低中、重度肺孢子菌感染呼吸衰竭發(fā)生率與死亡率。臨床治療過程中，針對急重癥患者推薦氧分壓（PaO2）＜70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時使用，多數(shù)情況給予潑尼松40 mg，每天2次，治療5 d；然后再給予40mg，每天1次，再治療5d；最后給予20mg，每天1次，連續(xù)治療11 d。病情危重患者可給予甲潑尼龍靜脈滴注，若有必要可給予患者無創(chuàng)機械通氣治療［15］。

2.2念珠菌病念珠菌病屬于一種常見的侵襲性真菌感染病原體，臨床上經(jīng)研究證實，可引起感染的念珠菌主要包括光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、白色念珠菌、克柔念珠菌等。針對感染部位，艾滋病患者食道念珠菌感染、口腔念珠菌感染的發(fā)生率更高［16］。因念珠菌屬于共棲菌，因此，臨床確診肺部念珠菌感染的難度相對較大。肺部念珠菌感染包括支氣管炎型、肺炎型2種，其中念珠菌肺炎又可分成原發(fā)性、繼發(fā)性感染2種。原發(fā)性念珠菌肺炎相對較少見，常見的為血源性播散導致的肺部疾?。?7］。

2.2.1念珠菌病診斷2009年，美國感染病學會念珠菌感染診治新指南指出，侵襲性肺念珠菌感染的發(fā)生率相對較低，臨床確診應以肺組織病理學作為主要依據(jù)，而經(jīng)支氣管肺泡灌洗液、痰液培養(yǎng)念珠菌則無法作出準確判斷，多數(shù)情況下不需要進行抗真菌治療［18］。然而依據(jù)現(xiàn)階段國內外公認的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標準，國內一項474例肺真菌病回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺念珠菌感染的發(fā)生率并不低，僅低于肺曲霉病，位居第2位［19］。

2.2.2念珠菌病治療侵襲性肺念珠菌病治療多依據(jù)念珠菌菌血癥、播散性念珠菌病的治療方案，多采取棘白菌素類、氟康唑、兩性霉素B及含脂制劑等進行治療。針對重癥患者多采取兩性霉素B脂質體、伏立康唑、卡泊芬凈進行治療。有調查結果顯示，現(xiàn)階段免疫功能降低患者念珠菌感染中非白色念珠菌在不斷增加，經(jīng)分析其可能與患者廣泛應用抗真菌藥物有關［20］。非白念珠菌中的一些種類對氟康唑、伊曲康唑等具有一定程度的耐藥性，分離到念珠菌時應展開進一步鑒定，從而為臨床醫(yī)生選擇藥物提供可靠的參考依據(jù)。

2.3肺馬內菲青霉病在青霉屬中，馬內菲青霉為唯一的一種雙相型、原發(fā)致病性真菌。馬內菲青霉感染呈一定的地方流行，多見于東南亞地區(qū)及我國南方部分省份，在艾滋病患者中具有較高的發(fā)病率。肺屬于原發(fā)感染最為常見的受累部位，與結核或是細菌性肺炎、肺膿腫相似［21］。在艾滋病患者T淋巴細胞免疫存在缺陷時，很容易發(fā)生播散性肺馬內菲青霉感染。這一疾病多發(fā)生在CD4 T淋巴細胞計數(shù)不足每微升50個的患者中。

2.3.1肺馬內菲青霉病診斷肺馬內菲青霉感染的首發(fā)癥狀多為發(fā)熱、肺部感染、淋巴結病，多數(shù)情況下會合并肝、脾大，明顯消瘦，貧血等表現(xiàn)，會出現(xiàn)皮膚廣泛的中心壞死性臍樣凹陷丘疹，多數(shù)情況下可為肺馬內菲青霉感染、艾滋病感染的診斷提供可靠的參考依據(jù)。經(jīng)胸部影像學檢查可發(fā)現(xiàn)，該類疾病呈現(xiàn)出肺部片狀實變影，部分患者存在肺門、縱隔淋巴結增大、胸腔積液等征象，有時也會出現(xiàn)肺部團塊、多發(fā)性結節(jié)及彌漫性粟粒狀影。因馬爾尼菲青霉菌會對血管造成一定的侵犯，并且在37℃人體溫度下生長繁殖，從而導致肺馬內菲青霉病的兇險程度、死亡率相對于其他真菌感染的發(fā)生顯著增加，真菌培養(yǎng)“陽性”是對這一結果進行診斷的“金標準”。目前血液培養(yǎng)對這一疾病的診斷是最為簡單的手段［22］。臨床上對肺馬內菲青霉病進行確診的標本多來源于骨髓、血液、淋巴結，部分來源于痰液、胸腔積液、BALF等。

2.3.2肺馬內菲青霉病的治療兩性霉素B靜脈滴注，0．6 mg/（kg·d），連續(xù)治療2周，而后對患者采取伊曲康唑治療，劑量為400 mg/d，連續(xù)治療10周。目前這一方法被認為是治療肺馬內菲青霉病的標準方法［23］。針對輕度患者可采取伊曲康唑單藥治療，然而臨床上重癥患者比較多見，多數(shù)情況下需要采取兩性霉素B進行治療。有文獻報道，采取伏立康唑對艾滋病患者繼發(fā)性播散型肺馬內菲青霉病進行治療，9例患者中有8例獲得良好的臨床效果［24］。馬內菲青霉病患者在初始抗真菌治療后復發(fā)率相對較高，多為50%以上，初始抗真菌治療完成后，采取伊曲康唑維持治療作為二級預防措施，可促進機體免疫功能的恢復，從而有效降低復發(fā)率［25］。

2.4肺隱球菌病臨床上新生隱球菌感染為艾滋病患者一種常見并且嚴重的并發(fā)癥，流行病學調查結果顯示，艾滋病患者并發(fā)隱球菌感染的概率在30%左右，多數(shù)情況下會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺造成感染。國外曾有報道顯示，艾滋病患者肺隱球菌感染的發(fā)病率為6%～10%。肺為隱球菌感染的首發(fā)部位，對于免疫功能受損的患者而言，病灶會經(jīng)血行播散至全身，并且多會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成侵犯。

2.4.1肺隱球菌病的診斷肺隱球菌病的臨床類型可分成無癥狀、慢性、急性3種，艾滋病患者多為急性重型，癥狀比較明顯。合并腦膜炎患者會出現(xiàn)明顯的嘔吐、頭痛癥狀。經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)，該類疾病多表現(xiàn)為結節(jié)或團塊狀影、片狀浸潤影、彌漫混合病變等幾種類型。肺隱球菌病的影像學改變會受到患者免疫狀況的影響。艾滋病患者多會出現(xiàn)片狀浸潤影或彌漫混合病變。肺隱球菌病的臨床及影像學表現(xiàn)均無明顯的特異性，很容易被誤診為肺結核、肺炎甚至肺癌。經(jīng)肺穿刺活檢或細針抽吸獲取組織病理學、無菌部位涂片培養(yǎng)出隱球菌的臨床意義顯著。支氣管肺泡灌洗術（BAL）或痰標本鏡檢、真菌培養(yǎng)陽性、血清隱球菌莢膜多糖抗原試驗結果陽性具有顯著的臨床診斷價值。乳膠凝集法對血清、胸腔積液、腦脊液及BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測，為隱球菌病早期快速診斷的一種重要手段。這一診斷方式的特異性相對較高，對艾滋病患者更加適用，免疫缺陷患者相對于免疫健全患者的滴度會更高，并且還可以通過動態(tài)觀察抗原水平對臨床療效和預后進行判斷。

2.4.2肺隱球菌病的治療在2010年，艾滋病肺隱球菌病治療更新方案及專家共識指出，肺隱球菌病輕、中癥患者采取氟康唑治療時的首次給藥劑量為400 mg，而后改為每次200 mg，每天給藥2次；或伊曲康唑首次給藥劑量為400 mg，而后改為每次200 mg，每天給藥2次，療程6～12個月；重癥患者則適合采取隱球菌腦膜腦炎的治療方法，推薦藥物為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，療程為2周，而后經(jīng)氟康唑治療，劑量為400 mg/d，連續(xù)10周，隨后200 mg/d，長期使用，從而避免復發(fā)等方案。在完成抗真菌治療后的 2～10周后，開始實施HAART。完成治療后，若持續(xù)6個月以上CD4+T淋巴細胞每微升超過200個，則應充分考慮停止給予抗真菌藥治療；若CD4細胞計數(shù)不足每微升100個，則應重新開始維持治療。針對艾滋病患者，并沒有展開常規(guī)預防性抗隱球菌治療。

3　小　結

艾滋病屬于一種經(jīng)典的免疫功能缺陷性疾病，合并真菌感染及一些其他機會性感染，概率相對較高，并且這類感染多不具有典型表現(xiàn)，診斷及治療均存在較大困難，用藥比較復雜，時間較長，抗真菌治療時不但需要對患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)進行觀察，同時還應有效避免與HAART藥物之間的相互作用，從而有效降低或盡量減少免疫重建綜合征帶來的威脅。目前臨床上如何預防深部真菌感染，顯著提高肺部真菌病的早期診斷率，對新型高效抗真菌藥及合理的綜合治療手段進行開發(fā)，是今后研究的重點及努力方向，應對其給予足夠重視。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.024

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（2015-10-21）