李　驕綜述，李　謐審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，重慶404100）

暴發(fā)性心肌炎診治進展

李驕綜述，李謐△審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，重慶404100）

心肌炎/病因學；心肌炎/診斷；心肌炎/治療；疾病暴發(fā)流行；綜述

心肌炎是兒童心內(nèi)科常見疾病，暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）是其中較為特殊的類型，有研究表明，F(xiàn)M占兒童急性心肌炎的38%，病死率高達48%［1］。早期表現(xiàn)不典型，多以心外癥狀，如發(fā)熱、乏力、腹痛、暈厥等為主要表現(xiàn)［2-4］，迅速出現(xiàn)嚴重心力衰竭、心源性休克或惡性心律失常，甚至可能導致心源性猝死［5］。早診斷、積極治療對提高FM患者生存率具有重要意義?，F(xiàn)將FM的研究進展綜述如下。

1　心肌炎病原體及相關機制

1.1心肌炎病原體心肌炎是指心肌細胞的炎性病變，病因包括病毒、細菌、真菌感染和自身免疫性疾病等，主要以病毒感染為主。在歐洲過去以柯薩奇病毒、腺病毒感染為主，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，細小病毒B19（parvovirus B19，PVB19）、人皰疹病毒 6型（human herpesvirus 6，HHV-6）檢出率更高，提示是最常見的病原體［6］。由于易感性的差異，小兒FM最常見病原體為PVB19［7］。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，2009年東南亞流行的豬流感甲型H1N1病毒也可導致FM［8］。提示主要致病病原體在不停地發(fā)生變化。

1.2心肌炎相關機制在動物模型中病毒首先通過特殊受體，如TOLL樣受體、柯薩奇-腺病毒受體及促衰變因子等感染心肌細胞，導致心肌細胞結構受損，啟動心肌細胞凋亡。同時，固有免疫細胞，如單核、巨噬細胞識別病毒成分后活化，浸潤心肌細胞，可分泌促炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）等［9］，樹突狀細胞既可通過自身識別病毒成分活化，促炎性細胞因子也可促進其成熟，成熟的樹突狀細胞可進一步促進T淋巴細胞活化。病毒感染后可激活NK細胞、巨噬細胞等，T淋巴細胞被激活為細胞毒性T淋巴細胞，通過細胞介導途徑殺傷靶細胞［10］。體液免疫同樣在心肌炎中具有重要作用。CD4+T淋巴細胞分泌細胞因子，輔助性T細胞1 （helper T cell 1，Th1）/輔助性T細胞2（helper T cell 2，Th2）平衡失調，Th1分泌IL-2、TNF-α、γ干擾素等細胞因子，可促進炎性反應，清除感染的心肌細胞；而Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子可減少炎性反應，促進心肌炎恢復［11］。少部分患者感染后免疫反應可能持續(xù)存在而導致自身免疫反應［12］。目前有研究表明，Th17分泌的IL-17和IL-6可介導自身免疫。以上機制可導致急性心肌炎變?yōu)槁孕募⊙?，甚至發(fā)展為擴張性心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）［11］。關于DCM，目前公認的機制包括病毒直接損傷和自身免疫雙重作用。大多數(shù)患者并不會發(fā)展為DCM，目前已知的易感因素包括年齡、性別、遺傳背景等［13］。

2　心肌炎診斷方法

2.1生物學標志物心肌炎中腦尿鈉肽、腦尿鈉肽前體等反映心臟功能受損，紅細胞沉降率、C反應蛋白均升高，但均是非特異性炎性標志物，即使正常也不能排除心肌炎。心肌炎標志物——肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶定量檢測最具有診斷價值，以上指標升高提示有心肌損害。Eisenberg等［14］報道，肌鈣蛋白T靈敏度達100%，特異性達85%。

2.2心電圖FM心電圖變化多樣包括竇性心動過速、室上性心動過速、室性心動過速、頻發(fā)期前收縮、非特異性ST段壓低、T波改變、Ⅰ～Ⅲ度房室傳導阻滯、束支阻滯等，寬QRS或病理性Q波常提示預后不佳［15］。

2.3超聲心電圖超聲心動圖對診斷FM具有重要意義。在FM可見左心室室壁增厚（由于水腫），部分或彌漫性室壁運動異常，收縮功能正?；蚪档?，有的甚至可監(jiān)測到心包積液和瓣膜反流［16］。且多數(shù)患者左心室收縮功能降低可較快恢復正常，右心室收縮功能減低可能提示預后不佳［17］。動態(tài)監(jiān)測超聲心動圖可反映FM患者恢復情況。

2.4心臟核磁共振目前，人們越來越多地將心臟核磁共振用于心肌炎的診斷，被認為是診斷FM重要的無創(chuàng)檢測手段［18］。2009年美國心臟病學會雜志發(fā)布的推薦診斷標準，即Lake Louise Consensus Criteria：（1）在磁共振中的表現(xiàn)分別為T2加權信號強度增高；（2）以釓劑為造影劑，在T1加權像心肌早期對比加強；（3）在釓增強造影中T1加權像表現(xiàn)為延遲增強顯影。根據(jù)該標準符合以上3項中的2項即可確診。且在發(fā)病7 d后心臟磁共振檢出率更高［19］。Grün等［20］研究還提示，釓劑延遲增強與左心室增大、左心室收縮功能下降有關，提示預后較差。

2.5心內(nèi)膜及心肌活檢（endomembrane biopy，EMB）EMB是診斷心肌炎的“金標準”。根據(jù)Dallas組織病理學診斷標準，活動性心肌炎指心肌炎癥細胞浸潤伴心肌細胞壞死；臨界性心肌炎指有炎癥細胞浸潤（高倍鏡下可見5個淋巴細胞）而不伴細胞壞死。二者沒有明顯的預后差異。所以，淋巴細胞浸潤伴或不伴心肌細胞壞死為最重要的診斷標準。但活檢術也受取材位置、樣本量和取材后實驗室觀察者之間差異性的局限。所以，目前人們也應用免疫組織化學染色和病毒聚合酶鏈反應檢測等方法進行輔助診斷［16］。而目前因為設備、經(jīng)驗的原因EMB仍只能在有較多診治經(jīng)驗、安全、擁有成熟病理檢驗技術的各大中心進行。2007年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/歐洲心臟病學會聯(lián)合制定的EMB臨床指南認為，在伴隨有嚴重室性心律失?；蜻M行性傳導阻滯的FM患者中應進行心肌活檢［16］。因為EMB可區(qū)分淋巴細胞性心肌炎、巨細胞性心肌炎和嗜酸細胞性心肌炎。后二者對免疫抑制療法是行之有效的［21-22］。EBM不僅具有診斷價值，同時對預后的評估也十分有價值。

3　心肌炎的治療

FM患者的一般治療包括臥床休息、營養(yǎng)心肌等常規(guī)治療，如有血流動力學障礙則需給予機械輔助循環(huán)治療，該病通常具有自限性。臨床常根據(jù)患者具體的不同表現(xiàn)進行處置。

3.1針對心力衰竭的治療

3.1.1藥物已證明的對心力衰竭有益的藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，根據(jù)患者具體心功能選用，已有研究表明，上述藥物可減少纖維化，逆轉心室重構［16］。升壓藥，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等也多有應用。

3.1.2機械輔助循環(huán)裝置若FM患者合并心源性休克、對藥物不敏感、不能維持血壓可考慮使用機械輔助循環(huán)裝置包括主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）和體外膜式氧合器（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。IABP在心室收縮期舒張，在舒張期收縮，可提高心輸出量，增加冠狀動脈灌流［23］。VAD也可增加心輸出量，減少左心后負荷，減少心肌耗氧量，支持左、右心室功能，維持較長時間。VAD還可逆轉心肌重構，為心肌炎的恢復及左心功能恢復提供機會［16］。有研究表明，F(xiàn)M合并循環(huán)衰竭在兒童中更常見，在FM患兒中推薦早期使用ECMO的指征：（1）合并多器官衰竭；（2）有嚴重的心律失常；（3）需較長時間維持的心肺復蘇［24］。ECMO可支持患者渡過急性期，為恢復或進行心臟移植爭取時間。但長期應用具有凝血功能異常、感染等風險，可考慮更換為VAD［25］。

3.2抗心律失常治療FM患者可出現(xiàn)各種心律失常，較輕者可通過原發(fā)病的治療而好轉，明顯的心律失常需應用抗心律失常藥物，甚至需機械支持治療。對有癥狀或持續(xù)時間較長的室性心律失常需積極治療，必要時可應用胺碘酮。對出現(xiàn)Ⅱ度及以上房室傳導阻滯的患者需植入臨時起搏器，大部分患者可恢復，極少不能恢復者需植入永久性起搏器。當患者出現(xiàn)左心收縮功能不全（射血分數(shù)小于35%）、左束支傳導阻滯可考慮給予植入心臟再同步治療（cardiacresynchronizationtherapy，CRT）［26］。

3.3免疫調節(jié)治療有研究提示，丙球球蛋白可抗菌、抗病毒、抗炎，可減少促炎性細胞因子的形成，下調其產(chǎn)生［27］，從而抑制病毒等感染后的自身免疫作用，阻止急性心肌炎近一步發(fā)展為擴張性心肌炎［6］。在不少動物實驗及臨床試驗中靜脈注射免疫球蛋白均被認為是可能有效的［28］。并不是所有的病毒感染均可被消除，Maisch等［6］研究表明，PVB19感染所致心肌炎應用丙種球蛋白可減少炎性細胞因子，但很多患者均僅是病毒載量降低，仍存在PVB19的持續(xù)感染，所以，尚需近一步研究其機制。在臨床上對兒童常用大劑量靜脈注射免疫球蛋白沖擊治療，治療總量為2 g/kg。

3.4免疫抑制治療由于免疫機制參與了心肌炎的發(fā)病機制，目前，有很多研究評估了免疫抑制的效果，然而未能證實免疫抑制劑治療心肌炎有效，故對心肌炎患者是否應用免疫抑制劑仍存在爭議［16］。但同時有研究顯示，對重癥FM合并致死性心律失常（Ⅲ度房室傳導阻滯、室性心動過速）、心源性休克或心肌活檢證實為慢性自身免疫性心肌炎性反應者應足量、早期應用糖皮質激素。對輕癥者不推薦常規(guī)應用。

3.5抗病毒治療FM患者中大部分是由病毒感染所致。目前有研究表明，干擾素治療病毒性心肌炎可能有效［29］。但在對PVB19、HHV-6感染的研究中只有少數(shù)研究對象可根除病毒感染［30］。且多數(shù)患者在診斷前已感染數(shù)周，因此，抗病毒治療的有效性尚需進一步論證。

4　預　后

目前，F(xiàn)M的發(fā)病機制尚未完全清楚，相關治療也需近一步的實驗和臨床研究探索完善。FM起病急、進展快、易合并致死性心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至多臟器功能衰竭等，急性期病死率高，但遠期預后較好。因此，早期給予相應對癥支持治療，穩(wěn)定血流動力學對患者的恢復十分重要。免疫組織化學、心臟磁共振等方法為診斷FM提供了便捷。ECMO、VAD、CRT植入等均為患者恢復爭取了時間。相信隨著科學技術的進步，F(xiàn)M的治療手段會更多，更有效。

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