李　驕綜述，李　謐審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，重慶404100）

暴發(fā)性心肌炎診治進(jìn)展

李驕綜述，李謐△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，重慶404100）

心肌炎/病因?qū)W；心肌炎/診斷；心肌炎/治療；疾病暴發(fā)流行；綜述

心肌炎是兒童心內(nèi)科常見疾病，暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）是其中較為特殊的類型，有研究表明，F(xiàn)M占兒童急性心肌炎的38%，病死率高達(dá)48%［1］。早期表現(xiàn)不典型，多以心外癥狀，如發(fā)熱、乏力、腹痛、暈厥等為主要表現(xiàn)［2-4］，迅速出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克或惡性心律失常，甚至可能導(dǎo)致心源性猝死［5］。早診斷、積極治療對提高FM患者生存率具有重要意義?，F(xiàn)將FM的研究進(jìn)展綜述如下。

1　心肌炎病原體及相關(guān)機(jī)制

1.1心肌炎病原體心肌炎是指心肌細(xì)胞的炎性病變，病因包括病毒、細(xì)菌、真菌感染和自身免疫性疾病等，主要以病毒感染為主。在歐洲過去以柯薩奇病毒、腺病毒感染為主，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)小病毒B19（parvovirus B19，PVB19）、人皰疹病毒 6型（human herpesvirus 6，HHV-6）檢出率更高，提示是最常見的病原體［6］。由于易感性的差異，小兒FM最常見病原體為PVB19［7］。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，2009年東南亞流行的豬流感甲型H1N1病毒也可導(dǎo)致FM［8］。提示主要致病病原體在不停地發(fā)生變化。

1.2心肌炎相關(guān)機(jī)制在動(dòng)物模型中病毒首先通過特殊受體，如TOLL樣受體、柯薩奇-腺病毒受體及促衰變因子等感染心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，啟動(dòng)心肌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，固有免疫細(xì)胞，如單核、巨噬細(xì)胞識(shí)別病毒成分后活化，浸潤心肌細(xì)胞，可分泌促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）等［9］，樹突狀細(xì)胞既可通過自身識(shí)別病毒成分活化，促炎性細(xì)胞因子也可促進(jìn)其成熟，成熟的樹突狀細(xì)胞可進(jìn)一步促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化。病毒感染后可激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，T淋巴細(xì)胞被激活為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞介導(dǎo)途徑殺傷靶細(xì)胞［10］。體液免疫同樣在心肌炎中具有重要作用。CD4+T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，輔助性T細(xì)胞1 （helper T cell 1，Th1）/輔助性T細(xì)胞2（helper T cell 2，Th2）平衡失調(diào)，Th1分泌IL-2、TNF-α、γ干擾素等細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎性反應(yīng)，清除感染的心肌細(xì)胞；而Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10等細(xì)胞因子可減少炎性反應(yīng)，促進(jìn)心肌炎恢復(fù)［11］。少部分患者感染后免疫反應(yīng)可能持續(xù)存在而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)［12］。目前有研究表明，Th17分泌的IL-17和IL-6可介導(dǎo)自身免疫。以上機(jī)制可導(dǎo)致急性心肌炎變?yōu)槁孕募⊙?，甚至發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）［11］。關(guān)于DCM，目前公認(rèn)的機(jī)制包括病毒直接損傷和自身免疫雙重作用。大多數(shù)患者并不會(huì)發(fā)展為DCM，目前已知的易感因素包括年齡、性別、遺傳背景等［13］。

2　心肌炎診斷方法

2.1生物學(xué)標(biāo)志物心肌炎中腦尿鈉肽、腦尿鈉肽前體等反映心臟功能受損，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均升高，但均是非特異性炎性標(biāo)志物，即使正常也不能排除心肌炎。心肌炎標(biāo)志物——肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶定量檢測最具有診斷價(jià)值，以上指標(biāo)升高提示有心肌損害。Eisenberg等［14］報(bào)道，肌鈣蛋白T靈敏度達(dá)100%，特異性達(dá)85%。

2.2心電圖FM心電圖變化多樣包括竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、頻發(fā)期前收縮、非特異性ST段壓低、T波改變、Ⅰ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯等，寬QRS或病理性Q波常提示預(yù)后不佳［15］。

2.3超聲心電圖超聲心動(dòng)圖對診斷FM具有重要意義。在FM可見左心室室壁增厚（由于水腫），部分或彌漫性室壁運(yùn)動(dòng)異常，收縮功能正?；蚪档?，有的甚至可監(jiān)測到心包積液和瓣膜反流［16］。且多數(shù)患者左心室收縮功能降低可較快恢復(fù)正常，右心室收縮功能減低可能提示預(yù)后不佳［17］。動(dòng)態(tài)監(jiān)測超聲心動(dòng)圖可反映FM患者恢復(fù)情況。

2.4心臟核磁共振目前，人們越來越多地將心臟核磁共振用于心肌炎的診斷，被認(rèn)為是診斷FM重要的無創(chuàng)檢測手段［18］。2009年美國心臟病學(xué)會(huì)雜志發(fā)布的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Lake Louise Consensus Criteria：（1）在磁共振中的表現(xiàn)分別為T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度增高；（2）以釓劑為造影劑，在T1加權(quán)像心肌早期對比加強(qiáng)；（3）在釓增強(qiáng)造影中T1加權(quán)像表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)顯影。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)符合以上3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可確診。且在發(fā)病7 d后心臟磁共振檢出率更高［19］。Grün等［20］研究還提示，釓劑延遲增強(qiáng)與左心室增大、左心室收縮功能下降有關(guān)，提示預(yù)后較差。

2.5心內(nèi)膜及心肌活檢（endomembrane biopy，EMB）EMB是診斷心肌炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。根據(jù)Dallas組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，活動(dòng)性心肌炎指心肌炎癥細(xì)胞浸潤伴心肌細(xì)胞壞死；臨界性心肌炎指有炎癥細(xì)胞浸潤（高倍鏡下可見5個(gè)淋巴細(xì)胞）而不伴細(xì)胞壞死。二者沒有明顯的預(yù)后差異。所以，淋巴細(xì)胞浸潤伴或不伴心肌細(xì)胞壞死為最重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但活檢術(shù)也受取材位置、樣本量和取材后實(shí)驗(yàn)室觀察者之間差異性的局限。所以，目前人們也應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色和病毒聚合酶鏈反應(yīng)檢測等方法進(jìn)行輔助診斷［16］。而目前因?yàn)樵O(shè)備、經(jīng)驗(yàn)的原因EMB仍只能在有較多診治經(jīng)驗(yàn)、安全、擁有成熟病理檢驗(yàn)技術(shù)的各大中心進(jìn)行。2007年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的EMB臨床指南認(rèn)為，在伴隨有嚴(yán)重室性心律失?；蜻M(jìn)行性傳導(dǎo)阻滯的FM患者中應(yīng)進(jìn)行心肌活檢［16］。因?yàn)镋MB可區(qū)分淋巴細(xì)胞性心肌炎、巨細(xì)胞性心肌炎和嗜酸細(xì)胞性心肌炎。后二者對免疫抑制療法是行之有效的［21-22］。EBM不僅具有診斷價(jià)值，同時(shí)對預(yù)后的評估也十分有價(jià)值。

3　心肌炎的治療

FM患者的一般治療包括臥床休息、營養(yǎng)心肌等常規(guī)治療，如有血流動(dòng)力學(xué)障礙則需給予機(jī)械輔助循環(huán)治療，該病通常具有自限性。臨床常根據(jù)患者具體的不同表現(xiàn)進(jìn)行處置。

3.1針對心力衰竭的治療

3.1.1藥物已證明的對心力衰竭有益的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑等，根據(jù)患者具體心功能選用，已有研究表明，上述藥物可減少纖維化，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［16］。升壓藥，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等也多有應(yīng)用。

3.1.2機(jī)械輔助循環(huán)裝置若FM患者合并心源性休克、對藥物不敏感、不能維持血壓可考慮使用機(jī)械輔助循環(huán)裝置包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）和體外膜式氧合器（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。IABP在心室收縮期舒張，在舒張期收縮，可提高心輸出量，增加冠狀動(dòng)脈灌流［23］。VAD也可增加心輸出量，減少左心后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，支持左、右心室功能，維持較長時(shí)間。VAD還可逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，為心肌炎的恢復(fù)及左心功能恢復(fù)提供機(jī)會(huì)［16］。有研究表明，F(xiàn)M合并循環(huán)衰竭在兒童中更常見，在FM患兒中推薦早期使用ECMO的指征：（1）合并多器官衰竭；（2）有嚴(yán)重的心律失常；（3）需較長時(shí)間維持的心肺復(fù)蘇［24］。ECMO可支持患者渡過急性期，為恢復(fù)或進(jìn)行心臟移植爭取時(shí)間。但長期應(yīng)用具有凝血功能異常、感染等風(fēng)險(xiǎn)，可考慮更換為VAD［25］。

3.2抗心律失常治療FM患者可出現(xiàn)各種心律失常，較輕者可通過原發(fā)病的治療而好轉(zhuǎn)，明顯的心律失常需應(yīng)用抗心律失常藥物，甚至需機(jī)械支持治療。對有癥狀或持續(xù)時(shí)間較長的室性心律失常需積極治療，必要時(shí)可應(yīng)用胺碘酮。對出現(xiàn)Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯的患者需植入臨時(shí)起搏器，大部分患者可恢復(fù)，極少不能恢復(fù)者需植入永久性起搏器。當(dāng)患者出現(xiàn)左心收縮功能不全（射血分?jǐn)?shù)小于35%）、左束支傳導(dǎo)阻滯可考慮給予植入心臟再同步治療（cardiacresynchronizationtherapy，CRT）［26］。

3.3免疫調(diào)節(jié)治療有研究提示，丙球球蛋白可抗菌、抗病毒、抗炎，可減少促炎性細(xì)胞因子的形成，下調(diào)其產(chǎn)生［27］，從而抑制病毒等感染后的自身免疫作用，阻止急性心肌炎近一步發(fā)展為擴(kuò)張性心肌炎［6］。在不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中靜脈注射免疫球蛋白均被認(rèn)為是可能有效的［28］。并不是所有的病毒感染均可被消除，Maisch等［6］研究表明，PVB19感染所致心肌炎應(yīng)用丙種球蛋白可減少炎性細(xì)胞因子，但很多患者均僅是病毒載量降低，仍存在PVB19的持續(xù)感染，所以，尚需近一步研究其機(jī)制。在臨床上對兒童常用大劑量靜脈注射免疫球蛋白沖擊治療，治療總量為2 g/kg。

3.4免疫抑制治療由于免疫機(jī)制參與了心肌炎的發(fā)病機(jī)制，目前，有很多研究評估了免疫抑制的效果，然而未能證實(shí)免疫抑制劑治療心肌炎有效，故對心肌炎患者是否應(yīng)用免疫抑制劑仍存在爭議［16］。但同時(shí)有研究顯示，對重癥FM合并致死性心律失常（Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速）、心源性休克或心肌活檢證實(shí)為慢性自身免疫性心肌炎性反應(yīng)者應(yīng)足量、早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。對輕癥者不推薦常規(guī)應(yīng)用。

3.5抗病毒治療FM患者中大部分是由病毒感染所致。目前有研究表明，干擾素治療病毒性心肌炎可能有效［29］。但在對PVB19、HHV-6感染的研究中只有少數(shù)研究對象可根除病毒感染［30］。且多數(shù)患者在診斷前已感染數(shù)周，因此，抗病毒治療的有效性尚需進(jìn)一步論證。

4　預(yù)　后

目前，F(xiàn)M的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，相關(guān)治療也需近一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究探索完善。FM起病急、進(jìn)展快、易合并致死性心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至多臟器功能衰竭等，急性期病死率高，但遠(yuǎn)期預(yù)后較好。因此，早期給予相應(yīng)對癥支持治療，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)對患者的恢復(fù)十分重要。免疫組織化學(xué)、心臟磁共振等方法為診斷FM提供了便捷。ECMO、VAD、CRT植入等均為患者恢復(fù)爭取了時(shí)間。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，F(xiàn)M的治療手段會(huì)更多，更有效。

［1］Saji T，Matsuura H，Hasegawa K，et al.Comparison of the clinical presentation，treatment，and outcome of fulminant and acute myocarditis in children［J］.Circ J，2012，76（5）：1222-1228.

［2］裴亮，楊妮，楊雨航，等.兒童暴發(fā)性心肌炎的臨床特點(diǎn)及預(yù)后的影響因素［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（11）：1232-1236.

［3］丁明，王素敏，王永超.兒童暴發(fā)性心肌炎12例治療體會(huì)［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2015，24（5）：390-392.

［4］王穎，袁越，王勤，等.小兒暴發(fā)性心肌炎64例臨床分析［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2013，28（12）：935-937.

［5］Sankar J，Khalil S，Jeeva-Sankar M，et al.Short-term outcomes of acutefulminant myocarditis in children［J］.Pediatr Cardiol，2011，32（7）：885-890.

［6］ Maisch B，Pankuweit S.Current treatment options in（peri）myocarditis and inflammatory cardiomyopathy［J］.Herz，2012，37：644-656.

［7］Molina KM，Garcia X，Denfield SW，et al.Parvovirus B19 myocarditis causes significant morbidity and mortality in children［J］.Pediatr Cardiol，2013，34（2）：390-397.

［8］ Ukimura A，Ooi Y，Kanzaki Y，et al.A national survey on myocarditis associated with influenza H1N1pdm2009 in the pandemic and postpandemic season in Japan［J］.Infect Chmother，2013，19（3）：426-431.

［9］Elamm C，F(xiàn)airweather D，Cooper LT.Pathogenesis and diagnosis of myocarditis［J］.Heart，2012，98（11）：835-840.

［10］孫景輝，翟淑波.病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.臨床兒科雜志，2012，30（7）：607-612.

［11］Fairweather D，Stafford KA，Sung YK.Update on coxsackievirus B3 myocardtis［J］.Curr Opin Rheumatol，2012，24（4）：401-407.

［12］Kühl U，Schultheiss HP.Viral myocarditis［J］.Swiss Med Wkly，2014，144：w14010.

［13］Fairweather D，Cooper LT Jr，Blauwet LA.Sex and gender differences in myocardtis and dilated cardiomyopathy［J］.Curr Probl Cardiol，2013，38（1）：7-46.

［14］Eisenberg MA，Green-Hopkins I，Alexander ME，et al.Cardiac troponin T as a screening test for myocarditis in children［J］.Pediatr Emerg Care，2012，28（11）：1173-1178.

［15］Punja M，Mark DG，McCoy JV，et al.Electrocardiographic manifestations of cardiac infectious-inflammatory disorders［J］.Am J Emerg Med，2010，28（3）：364-377.

［16］Ginsberg F，Parrillo JE.Fulminant myocarditis［J］.Crit Care Clin，2013，29（3）：465-483.

［17］Shauer A，Gotsman I，Keren A，et al.Acute viral myocarditis：current concepts in diagnosis and treatment［J］.Isr Med Assoc J，2013，15（3）：180-185.

［18］Ashrafpoor G，Andréoletti L，Bruneval P，et al.Fulminant human herpesvirus 6 myocarditis in an immunocompetent adult：role of cardiac magnetic resonance in a multidisciplinary approach［J］.Circulation，2013，128（23）：e445-457.

［19］Mavrogeni S，Bratis K，Terrovitis J，et al.Fulminant myocarditis：can cardiac magnetic resonance predict evolution to heart failure？［J］.Int J Cardiol，2012，159（2）：e37-38.

［20］Grün S，Schumm J，Greulich S，et al.Long-term follow-up of biopsy-proven viral myocarditis：predictors of mortality and incomplete recovery［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（18）：1604-1615.

［21］Frustaci A，Chimenti C.Immunosuppressive therapy in myocarditis［J］. Circ J，2015，79（1）：4-7.

［22］Maisch B，Ruppert V，Pankuweit S.Management of fulminant myocarditis：a diagnosis in search of its etiology but with therapeutic options［J］.Curr Heart Fail Rep，2014，11（2）：166-177.

［23］Schampaert S，van Nunen LX，Pijls NH，et al.Intra-aortic balloon pump support in the isolated beating porcine heart in nonischemic and ischemic pump failure［J］.Artif Organs，2015，39（11）：931-938.

［24］Teele SA，Allan CK，Laussen PC，et al.Management and outcomes in pediatric patients presenting with acute fulminant myocarditis［J］.J Pediatr，2011，158（4）：638-643.

［25］謝劍昶，來蕾，王寧夫.爆發(fā)性心肌炎的臨床診治進(jìn)展［J］.心腦血管病防治，2014，14（3）：240-242.

［26］Maisch B，Ristic AD，Portig I，et al.Human viral cardiomyopathy［J］.Front Biosci，2003，8：s39-67.

［27］Kishimoto C，Shioji K，Kinoshita M，et al.Treatment of acute inflammatory cardiomyopathy with intravenous immunoglobulin ameliorates left ventricular function associated with suppression of inflammatory cytokines and decreased oxidative stress［J］.Int J Cardiol，2003（2/3）：173-178.

［28］Bhatt GC，Sankar J，Kushwaha KP.Use of intravenous immunoglobulin compared with standard therapy is associated with improved clinical outcomes in children with acute encephalitis syndrome complicated by myocarditis［J］.Pediatr Cardiol，2012，33（8）：1370-1376.

［29］Combes A.Acute myocarditis［J］.Rev Prat，2013，63（5）：611-616.

［30］Schmdt-Lucke C，Spillmann F，Bock T，et al.Interferon beta modulates endothelial damage in patients with cardiac persistence of human parvovirus b19 infection［J］.J infect Dis，2010，201（6）：936-945.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.022

A

1009-5519（2016）17-2683-03

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2016-04-14）