張　赟綜述，蔡金華審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科，重慶400014）

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤臨床及影像學(xué)進(jìn)展

張赟綜述，蔡金華審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科，重慶400014）

腦腫瘤；生殖細(xì)胞瘤；綜述

生殖細(xì)胞腫瘤（germ cell tumor，GCT）可發(fā)生在性腺、顱內(nèi)、咽后、縱隔及骶尾部，在所有性腺外GCT中顱內(nèi)是除縱隔外位居第2位的好發(fā)區(qū)域。顱內(nèi)GCT（central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs）是一組主要發(fā)生在兒童及青少年的少見(jiàn)腫瘤［1-3］，在兒童顱內(nèi)原發(fā)腫瘤中占3%～15%［4-5］；被認(rèn)為是最容易治愈的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，高發(fā)部位為松果體區(qū)和鞍區(qū)［6］，以松果體區(qū)為著，53%原發(fā)性CNS GCTs發(fā)生在松果體區(qū)，男女比例為15∶1，鞍區(qū)CNS GCTs男女比例為1∶1［7］。根據(jù)組織學(xué)分型可將CNS GCTs分為GCT和非生殖細(xì)胞性GCT （non germ cell tumor，NGGCT）。不同亞型分別具有不同臨床病理特征包括患者年齡、組織學(xué)分類、預(yù)后及免疫組織學(xué)標(biāo)志物等。

1　流行病學(xué)

原發(fā)性CNS GCTs相當(dāng)罕見(jiàn)，在全球范圍的發(fā)病率也各有不同，英國(guó)每年每10萬(wàn)人中0.100人發(fā)?。?-9］。而在東亞包括日本和朝鮮發(fā)病率曾被認(rèn)為相對(duì)較高，現(xiàn)在認(rèn)為發(fā)生率有所降低。日本1989～2004年每年10萬(wàn)人中0.170人發(fā)病，但2005～2008年每年10萬(wàn)人中0.100人發(fā)病，大致等同于英國(guó)［10］。發(fā)病率的減少僅見(jiàn)于男性，女性仍保持著相同的發(fā)病率。有研究分析了美國(guó)和日本以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，美國(guó)男性每10萬(wàn)人中0.018人發(fā)病，女性每10萬(wàn)人中0.030人發(fā)?。蝗毡灸行悦?0萬(wàn)人中0.143人發(fā)病，女性每10萬(wàn)人中0.046人發(fā)病，兩國(guó)總體發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［11］。GCT主要發(fā)生于年輕人群，90%發(fā)生于20歲以前［12］；高發(fā)年齡為10～19歲。發(fā)生部位及組織學(xué)分類隨年齡具有不同的分布特點(diǎn)［8］。成熟和非成熟畸胎瘤更主要發(fā)生于新生兒期，NGGCT更多發(fā)生于中、小學(xué)期，單純GCT主要發(fā)生于青少年期（10～21歲）［13］。

2　病因?qū)W及組織學(xué)分類

2.1病因?qū)W關(guān)于CNS GCTs的起源有不同的學(xué)說(shuō)，最初是由Teilum提出的“生殖細(xì)胞學(xué)說(shuō)”，性腺外的GCT是在胚胎形成時(shí)期由異常遷徙的原始生殖細(xì)胞惡性分化形成的；另一種是“胚胎細(xì)胞學(xué)說(shuō)”，提出由錯(cuò)誤遷徙的多向分化胚胎細(xì)胞形成GCT。單純生殖細(xì)胞是唯一來(lái)源于生殖細(xì)胞的腫瘤，其他GCT均是源于異位的錯(cuò)誤折疊的多向分化胚胎細(xì)胞。目前，CNS GCTs最可能的發(fā)生原因是生殖細(xì)胞遷徙的紊亂造成的，具體機(jī)制不明［14］。

2.2組織學(xué)分類世界衛(wèi)生組織將CNS GCTs分為GCT （70%～80%）和NGGCT（20%～30%）。該分類系統(tǒng)是根據(jù)腫瘤組織學(xué)特征及腫瘤細(xì)胞或在血液、腦脊液中是否有β-人絨毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotropin，β-HCG）和甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）標(biāo)志物將GCT分為含有分泌β-HCG的合體滋養(yǎng)層成分的腫瘤和不分泌β-HCG的單純GCT［13］。CNS GCTs中最常見(jiàn)的類型為單純GCT，占總數(shù)的70%［15］。將NGGCT分為胚胎癌、內(nèi)胚竇瘤（卵黃囊瘤）、絨毛膜癌、畸胎瘤和混合GCT?；チ鲞€可分為成熟和不成熟畸胎瘤?；旌螱CT包含一種以上的組織學(xué)類型［16］。

3　臨床表現(xiàn)及診斷方法

3.1臨床表現(xiàn)GCT的臨床表現(xiàn)主要因腫瘤發(fā)生部位而異：發(fā)生于松果體區(qū)的腫瘤易造成腦積水而出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高相關(guān)臨床癥狀，臨床表現(xiàn)為頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、嗜睡、癲癇樣發(fā)作，甚至呼吸障礙；如累及鄰近中腦結(jié)構(gòu)還可引起Parinaud′s綜合征（即以眼球垂直運(yùn)動(dòng)障礙為核心癥狀的一組綜合征），50%發(fā)生在松果體區(qū)的病變都可以有該癥狀。少數(shù)患者還可出現(xiàn)多飲、多尿和發(fā)育遲緩，甚至視物模糊。發(fā)生于鞍上的GCT臨床表現(xiàn)以尿崩癥最為常見(jiàn)，部分有視力和視野障礙，也可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩等?；坠?jié)區(qū)腫瘤主要是引起偏側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)障礙，甚至癱瘓，還可存在智力減退和性早熟［17］。位于小腦的GCT常引起共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)及眼球擺動(dòng)；其他少見(jiàn)部位GCT也可表現(xiàn)為頭痛、肢體偏癱、抽搐等。

3.2診斷方法早期準(zhǔn)確診斷對(duì)指導(dǎo)GCT的治療非常重要，目前，GCT的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查等。

3.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查GCT與其他原發(fā)顱內(nèi)腫瘤具有一項(xiàng)較特殊的區(qū)別，即能分泌腫瘤標(biāo)志物到血清和腦脊液中，檢測(cè)腦脊液中腫瘤標(biāo)志物水平相對(duì)更靈敏、可靠。目前，該類腫瘤標(biāo)志物有AFP、β-HCG、堿性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP）和跨膜干細(xì)胞因子受體分子（cellular-kit，c-kit），其中AFP和β-HCG是最常用的腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)其中之一或2項(xiàng)同時(shí)升高要考慮為NGGCT。單純GCT患者AFP不會(huì)升高，40%～60% GCT患者腦脊液中β-HCG可輕微升高。一旦血清或腦脊液中測(cè)得AFP或腦脊液中β-HCG超過(guò)100～200 U/mL就可在沒(méi)有病理檢測(cè)結(jié)果的情況下直接診斷為NGGCT。但PLAP、干細(xì)胞因子受體分子（stem cell factorreceptor molecule，CD117，跨膜形式為c-kit，可溶性形式為s-kit）具有GCT特異性，可能是未來(lái)最具有臨床價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物［18］。CNS GCTs的常規(guī)檢查還有腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查，GCT腫瘤細(xì)胞容易脫落沿蛛網(wǎng)膜下腔播散，因此，對(duì)診斷具有重要意義。但最終診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”還是病理切片檢查。

3.2.2影像學(xué)檢查磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和CT檢查均對(duì)診斷GCT敏感，還可在治療過(guò)程中反映療效，歷來(lái)臨床通過(guò)影像學(xué)表現(xiàn)觀察試驗(yàn)性放、化療的療效，如影像學(xué)檢查腫瘤明顯減小就診斷為GCT，如未見(jiàn)縮小則診斷為NGGCT。不同部位和亞型GCT在影像學(xué)表現(xiàn)上均有所不同：（1）GCT在CT平掃上邊界分明，表現(xiàn)為高或稍高密度，與腫瘤組織細(xì)胞高密度分布有關(guān)，增強(qiáng)后呈均勻強(qiáng)化；松果體區(qū)腫瘤進(jìn)行CT檢查更有必要，因?yàn)镃T對(duì)鈣化敏感，而該區(qū)較為典型的表現(xiàn)是高密度組織包埋著更高密度的松果體鈣化灶。MRI檢查的一般表現(xiàn)為含或不含囊變的實(shí)質(zhì)性腫塊，體積較大的腫塊易出現(xiàn)囊變、壞死。實(shí)質(zhì)部分呈等或稍低T1信號(hào)、等或稍高T2信號(hào)，增強(qiáng)后腫瘤呈均勻明顯強(qiáng)化，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可看到彌散受限。鞍區(qū)較特殊的表現(xiàn)是可導(dǎo)致垂體柄增厚或神經(jīng)垂體T1WI高信號(hào)消失。如患者同時(shí)出現(xiàn)鞍區(qū)及松果體區(qū)腫塊應(yīng)首先考慮可能為GCT。基底節(jié)區(qū)GCT易引起華勒氏變性，具體原因不明，腫瘤直徑越小越容易出現(xiàn)同側(cè)大腦半球及腦干萎縮。（2）成熟畸胎瘤邊界清楚，CT檢查為混雜密度，表現(xiàn)為多房的，含有脂肪、鈣化、囊變的分葉狀病灶，脂肪和鈣化明顯。不成熟畸胎瘤（惡性畸胎瘤）影像學(xué)表現(xiàn)與成熟畸胎瘤相似，但軟組織成分居多，囊性成分和鈣化均少，且出現(xiàn)范圍小，邊界較模糊，部分可有瘤周水腫，相對(duì)于成熟畸胎瘤，與其他腫瘤相鑒別更困難。MRI檢查在反映畸胎瘤的成分方面很有優(yōu)勢(shì)，尤其是脂肪成分。MRI檢查可見(jiàn)T1加權(quán)相脂肪高信號(hào)和各種各樣鈣化信號(hào)，T2加權(quán)相軟組織呈等或高信號(hào)；增強(qiáng)后軟組織成分有所強(qiáng)化。DWI彌散不受限。（3）絨毛膜癌、卵黃囊瘤、胚胎癌和混合GCT相對(duì)罕見(jiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)不典型，由于惡性程度高，瘤體易出血，在T1上表現(xiàn)為高信號(hào)。（4）CT在發(fā)現(xiàn)鈣化方面較MRI具有優(yōu)勢(shì)，但MRI可多方位成像，在定位上具有很大作用。由于GCT容易播散，常進(jìn)行腦脊髓部位掃描，以觀察是否有腦脊液播散和種植轉(zhuǎn)移。且MRI對(duì)軟組織成分的反映具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。雖然不能僅憑CT和MRI檢查確定組織學(xué)類型，但對(duì)推斷組織學(xué)類型具有很大作用。目前，有學(xué)者大力研究MRI的功能成像，如擴(kuò)散張量成像、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）對(duì)腫瘤定性的應(yīng)用價(jià)值，如MRS可見(jiàn)膽堿/N-乙酰天門(mén)冬氨酸、脂質(zhì)峰/肌酸均增高，DWI和MRS可提高診斷準(zhǔn)確性［19］，已有學(xué)者利用DWI和表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）判斷療效，將治療前與治療后ADC值進(jìn)行比較，如ADC值升高證明臨床治療有效，從而利用其選擇更適合的治療方式［20-22］。

4　治療及預(yù)后

CNS GCTs的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，目前的治療方法包括手術(shù)切除、腫瘤局部放療、腦脊髓放療、全身化療等。神經(jīng)外科治療包括顯微手術(shù)、內(nèi)窺鏡手術(shù)和術(shù)中導(dǎo)航等，被廣泛用于采集病理標(biāo)本、切除腫瘤和腦積水解壓。對(duì)GCT患者不論是行全切除還是次全切除術(shù)意義均不大，但對(duì)控制NGGCT或治療畸胎瘤很有意義［23］。

GCT在組織學(xué)上是具有性腺的精原細(xì)胞和無(wú)性細(xì)胞，因而對(duì)放、化療敏感。然而放療劑量標(biāo)準(zhǔn)仍未知。數(shù)十年前提倡對(duì)原發(fā)病灶至少50 Gy的放療加上全腦全脊髓預(yù)防性治療（cranial spinal irradiation，CSI），后來(lái)發(fā)現(xiàn)，對(duì)局部GCT不論是從治療還是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)方面考慮均沒(méi)有必要進(jìn)行CSI。目前，對(duì)GCT的研究主要集中于減少放射劑量和頻率以達(dá)到降低放療不良反應(yīng)的目的（主要是內(nèi)分泌和神經(jīng)認(rèn)知紊亂），在過(guò)去20年里不斷地縮小放射劑量（最初是50 Gy甚至更高），有學(xué)者將放射劑量減至（24/16 Gy）仍獲得97%無(wú)進(jìn)展生存率［24］。過(guò)去20年化療在沒(méi)有降低生存率的情況下為減低放射劑量而成功地被應(yīng)用于治療GCT［25］?；熕幬镉协h(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑和卡鉑，對(duì)治療GCT很有成效。有研究證實(shí)，化療聯(lián)合減少劑量的放療應(yīng)用于GCT較傳統(tǒng)治療方法具有非常好的生存率，且保留了患者神經(jīng)認(rèn)知功能［26］，但仍需長(zhǎng)期探索以尋求最合適的治療原則。

NGGCT不僅治療困難，預(yù)后也較差，治療原則更具有爭(zhēng)議。相對(duì)于GCT對(duì)放療敏感性差，多采取手術(shù)結(jié)合放療或化療的綜合性治療方法，放療照射劑量要充足，化療需多藥協(xié)同。大劑量化療加上自體造血干細(xì)胞移植曾被用于難治或復(fù)發(fā)NGGCT。目前，對(duì)化療有反應(yīng)且有殘留病灶的患者伴或不伴腫瘤標(biāo)志物升高均建議進(jìn)行二次探查手術(shù)。然而爭(zhēng)論的關(guān)鍵是選擇CSI治療還是全腦室放療的問(wèn)題，特別是針對(duì)局部病灶患者。

總之，未來(lái)的目標(biāo)是在治療上降低不良反應(yīng)及提高生存率，避免腫瘤細(xì)胞播散。新的治療方案正在被發(fā)展，如干細(xì)胞、基因、質(zhì)子療法等，質(zhì)子療法提供了一個(gè)既可降低放療不良反應(yīng)，又可減少照射面積，還不會(huì)降低療效的途徑，在改善預(yù)后方面是非常有前景的。目前，正致力于研究CNS GCTs的分子生物學(xué)和基因組學(xué)的質(zhì)子標(biāo)志物，有助于調(diào)整不同類型GCT的治療方案。另外，CNS GCTs組織起源問(wèn)題及與其發(fā)生、發(fā)展相關(guān)等問(wèn)題值得進(jìn)一步摸索。CNS GCTs不同組織亞型的影像學(xué)特征及MRI檢查在診斷GCT亞型中的價(jià)值也值得繼續(xù)探討。

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