曾　威，奚慶華，吳至久男（川北醫(yī)學(xué)院，四川南充637000）

·綜述·

腸易激綜合征動(dòng)物模型的研制現(xiàn)狀和進(jìn)展*

曾威，奚慶華，吳至久男△（川北醫(yī)學(xué)院，四川南充637000）

腸易激綜合征；疾病模型，動(dòng)物；大鼠；小鼠；兔；綜述

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是功能性胃腸病的一部分［1-2］，以持續(xù)或間歇性發(fā)作腹痛或腹部不適為主要癥狀，排便后可改善，常伴排便習(xí)慣改變［3-5］，病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常。IBS是一種不危及生命，卻能嚴(yán)重影響患者生活和工作、降低生活質(zhì)量的疾病。目前，IBS的診斷主要依靠癥狀，國(guó)際公認(rèn)的IBS癥候群已在共識(shí)會(huì)議中形成，提出了最新的羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)以此診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國(guó)IBS患者的實(shí)際情況提出了長(zhǎng)沙共識(shí)。雖然針對(duì)IBS的診斷有達(dá)成一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)階段臨床治療IBS多以對(duì)癥治療為主，尚無(wú)有效治愈方法。IBS可能與腸道動(dòng)力、內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏和腸道感染等因素有關(guān)。現(xiàn)有的IBS動(dòng)物模型根據(jù)其病理學(xué)機(jī)制主要分為二大類：（1）以中樞為靶點(diǎn)的刺激（社會(huì)、心理因素）制成的IBS動(dòng)物模型；（2）以外周為靶點(diǎn)的刺激（腸道炎癥、感染）制成的IBS動(dòng)物模型。近年來(lái)，隨著研究的深入，多因素影響制備的IBS動(dòng)物模型由于更加能接近模擬人類IBS的癥狀及可能發(fā)病因素，相關(guān)研究越來(lái)越多。同時(shí)，不同中醫(yī)證型的IBS動(dòng)物模型除在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行改良外，不同的造模方法也被提出。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為科研先導(dǎo)，相比臨床而言，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但目前尚沒(méi)有公認(rèn)的IBS動(dòng)物模型。研制出客觀性、公認(rèn)性和重復(fù)性較好的IBS動(dòng)物模型不僅對(duì)現(xiàn)有IBS相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究具有積極的推動(dòng)作用，也將對(duì)臨床研究具有指導(dǎo)作用?，F(xiàn)將IBS動(dòng)物模型研究現(xiàn)狀和進(jìn)展綜述如下。

1　便秘型IBS動(dòng)物模型

主要為冰水灌胃模型。彭麗華等［6］模擬人類IBS危險(xiǎn)因素——冰水飲用，每只大鼠給予冰水（0～4℃生理鹽水）2 mL每天1次灌胃，連續(xù)14 d。該法制成的動(dòng)物模型具有腸道敏感性降低、回盲部及結(jié)腸肥大細(xì)胞增多、5-羥色胺陽(yáng)性內(nèi)分泌細(xì)胞增多，較好地模擬了人類便秘型IBS的特征。冰水灌胃IBS動(dòng)物模型作為目前較少的便秘型IBS動(dòng)物模型，操作簡(jiǎn)便，在腸道動(dòng)力障礙類研究等方面應(yīng)用廣泛。臨床上便秘型IBS患者相對(duì)而言較少，研究熱點(diǎn)相對(duì)集中在腹瀉型IBS動(dòng)物模型。雖然現(xiàn)有的便秘型IBS動(dòng)物模型較少，但研發(fā)更加貼近人類的便秘型IBS動(dòng)物模型，仍然具有很大的研究空間。

2　腹瀉型IBS動(dòng)物模型

2.1以中樞為靶點(diǎn)的刺激制成的IBS動(dòng)物模型精神、心理因素是IBS重要影響因素，在IBS動(dòng)物模型的研制方面，模擬人類IBS精神、心理因素制成的動(dòng)物模型是相對(duì)較早出現(xiàn)也是較為普遍應(yīng)用的。常見(jiàn)的以中樞為靶點(diǎn)的刺激有束縛——制動(dòng)、慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激、母嬰分離等，這些模型根據(jù)不同需要及實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用均較多。

2.1.1束縛——制動(dòng)刺激制成的IBS動(dòng)物模型該模型最早由WilliamsCL于1988年提出。束縛前禁食24h，不禁飲，麻醉后用紙帶束縛大鼠前肩、前肢和胸部，麻醉蘇醒后提供飼料及水，防止大鼠搔抓頭、胸、腹部，不限制其他活動(dòng)，持續(xù)24 h，可抑制大鼠小腸轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，卻不產(chǎn)生潰瘍。由于操作較為簡(jiǎn)便，這種IBS造模方法在近年來(lái)的研究中仍然可見(jiàn)到，但這種造模方法模擬影響IBS的因素較為單一，可結(jié)合其他因素合并制備影響因素更加趨于完善的IBS動(dòng)物模型。因此，后期以此為基礎(chǔ)研制了很多類似的束縛——制動(dòng)刺激制成的IBS動(dòng)物模型，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了探索性研究。

2.1.2慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激制成的IBS動(dòng)物模型采用普通環(huán)境、普通飼料，慢性應(yīng)激21 d隨機(jī)禁食、禁飲24 h；用止血鉗夾距尾尖1 cm處，力度使大鼠發(fā)出哀叫聲即可，持續(xù)1min；45℃環(huán)境5min；4℃冰水游泳3min；晝夜顛倒；水平震蕩45 min，頻率150次/分，幅度10 cm；噪聲刺激：150 dB鬧鈴刺激10 min。每天僅給予大鼠1種處理，順序隨機(jī)，但任何連續(xù)2 d的處理均不相同，讓大鼠不能預(yù)料刺激的發(fā)生，共持續(xù)3周。慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激模型采用了多種慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激法包括禁食、禁飲、冰水游泳、晝夜顛倒、冷熱刺激、致痛、制動(dòng)等。這種造模方法采用隨機(jī)的慢性刺激，模擬IBS患者復(fù)雜的心理、精神狀態(tài)，建立的動(dòng)物模型更加多方面地貼近IBS患者的癥狀和身心狀態(tài)。作為一種本身就是多因素影響制備成的IBS動(dòng)物模型，單獨(dú)出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)研究里也有很多［7］；且有研究顯示，慢性不可預(yù)見(jiàn)刺激制成的IBS動(dòng)物模型在目前國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用頻率較高。

2.1.3母嬰分離刺激制成的IBS動(dòng)物模型利用早期生活刺激，在動(dòng)物發(fā)育階段制成動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)永久性改變。一般通過(guò)嚙齒類動(dòng)物（大鼠或小鼠）斷奶前（出生后1～21 d）將仔鼠和母鼠長(zhǎng)時(shí)間地（1～24 h）分開(kāi)進(jìn)行造模。林澤斯等［8］研究顯示，母嬰分離刺激已通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年后能模擬IBS胃腸道癥狀及精神癥狀。有研究表明，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物早期生活環(huán)境對(duì)成年后應(yīng)激反應(yīng)具有深刻影響［9-10］；早期發(fā)育階段的負(fù)性生活事件會(huì)增加疾病的易感性［11-12］，其中就包括了IBS［13］。利用母嬰分離刺激制成的IBS動(dòng)物模型，因其同時(shí)模擬了IBS中樞精神癥狀及外周胃腸道癥狀，成為當(dāng)前研究IBS生物學(xué)機(jī)制的一種常用動(dòng)物模型。

2.2以外周為靶點(diǎn)的刺激制成的IBS動(dòng)物模型以外周為靶點(diǎn)制備的IBS動(dòng)物模型目前以機(jī)械刺激誘導(dǎo)、化學(xué)刺激誘導(dǎo)、寄生蟲感染誘導(dǎo)為主，食物誘導(dǎo)和腸道菌群調(diào)控誘導(dǎo)也有報(bào)道。

2.2.1化學(xué)刺激誘導(dǎo)制成的IBS動(dòng)物模型Feng等［14］用三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid sol，TNBS）誘導(dǎo)小鼠IBS模型。麻醉小鼠后將潤(rùn)滑的聚乙烯球囊（長(zhǎng)1.5 cm，直徑0.9 cm）從肛門插入0.5～1.0 cm并固定于鼠尾。將小鼠在麻醉蘇醒前放置在一個(gè)避光塑料筒內(nèi)，限制其活動(dòng)。結(jié)直腸擴(kuò)張（colo-rectal distention，CRD）由恒壓氣球充氣膨脹［15、30、45、60mmHg（1mmHg= 0.133 kPa），持續(xù)時(shí)間10 s］，每個(gè)壓力測(cè)試3次，每次間隔4 min。在進(jìn)行 CRD當(dāng)天將小鼠麻醉后向直腸內(nèi)注射TNBS（0.2 mL，50%乙醇10 mg/mL），在第2、7、14、28 d進(jìn)行CRD重復(fù)操作。

2.2.2乙酸灌腸刺激誘導(dǎo)制成的IBS動(dòng)物模型La等［15］將大鼠禁食一夜后采用乙醚吸入麻醉，經(jīng)肛門插入連接注射器的導(dǎo)管（距肛門8 cm），結(jié)腸內(nèi)灌入40 mg/L乙酸1 mL；緩慢拔出導(dǎo)管用手壓迫肛門并將大鼠尾抬高30 s，然后用0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer solution，PBS）1 mL沖洗結(jié)腸。這種造模方法是利用大鼠結(jié)腸炎模型在乙酸灌腸后誘導(dǎo)結(jié)腸炎7 d后，造模大鼠髓過(guò)氧物酶活性和組織學(xué)特征恢復(fù)正常，內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏和大鼠排便模式改變但沒(méi)有檢測(cè)到病理改變，這些特征符合IBS動(dòng)物模型特征。同樣利用乙酸造模的方法將用石蠟油潤(rùn)滑的導(dǎo)管沿大鼠肛門插入2 cm，注射0.5%乙酸0.2mL，每天注射1次，直至第21天，構(gòu)建大鼠IBS模型。

2.2.3正丁酸鈉誘導(dǎo)制成的大鼠IBS模型Bourdu等［16］通過(guò)正丁酸鈉誘導(dǎo)大鼠IBS模型，給予正丁酸鈉溶液灌腸（8～1 000 mmol/L）每天2次，持續(xù)3 d。該模型建立成功后通過(guò)對(duì)結(jié)腸黏膜的組織學(xué)分析，提出降鈣素相關(guān)基因肽可作為治療IBS的新靶點(diǎn)，為IBS動(dòng)物模型的研制提供了新的研究方向和突破點(diǎn)。

2.2.4病原體感染后IBS（post-infectious irritable bowel syndrome，PI-IBS）動(dòng)物模型目前，已有的PI-IBS動(dòng)物模型包括細(xì)菌感染和寄生蟲感染。細(xì)菌感染，如空腸彎曲桿菌等。寄生蟲感染，如旋毛蟲、巴西鉤蟲、小隱孢子蟲等。目前，最常見(jiàn)的是旋毛蟲感染制備的IBS動(dòng)物模型，能模擬人類PI-IBS內(nèi)臟高敏感性、平滑肌高收縮性、免疫紊亂等臨床特征?？漳c彎曲桿菌、巴西鉤蟲和小隱孢子蟲感染制備的IBS動(dòng)物模型，雖然會(huì)出現(xiàn)大便性狀改變或其他病理變化，但沒(méi)有腸道高敏性、動(dòng)力異?；蚍置诟淖儯嗜孕枰剿餮芯?。

2.3多因素聯(lián)合刺激制備的IBS動(dòng)物模型以多因素聯(lián)合刺激制備的IBS動(dòng)物模型相對(duì)中樞或外周單方面因素制備的IBS動(dòng)物模型更能多方面模擬人類IBS的臨床表現(xiàn)。多因素結(jié)合方式有以中樞-中樞因素、外周-外周因素、中樞-外周因素、中樞-其他因素、外周-其他因素等多種結(jié)合方式制備IBS動(dòng)物模型。據(jù)統(tǒng)計(jì)慢性束縛刺激聯(lián)合夾尾刺激、番瀉葉煎劑灌胃結(jié)合束縛刺激、慢性結(jié)腸刺激結(jié)合夾尾刺激、CRD聯(lián)合旋毛線蟲一過(guò)性腸道感染，冷-束縛刺激等造模方法在目前國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用頻率相對(duì)較高。

2.3.1慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激與其他因素聯(lián)合模型近年來(lái)，將慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激與其他因素相結(jié)合模型的研究越來(lái)越多。徐秋穎等［17］在慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激抑郁模型的基礎(chǔ)上結(jié)合脾胃濕熱動(dòng)物模型制成的大鼠復(fù)合模型與人類脾胃濕熱泄瀉型IBS的發(fā)病狀態(tài)和發(fā)病機(jī)制相似，并具有較好的可重復(fù)性。同時(shí)，這種聯(lián)合模型也使脾胃濕熱大鼠動(dòng)物模型在原基礎(chǔ)上更加穩(wěn)定，表現(xiàn)出IBS部分特征。呂紅等［18］采用慢、急性聯(lián)合應(yīng)激模型研究IBS，即在慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型基礎(chǔ)上給予急性束縛刺激。該模型可從腸道動(dòng)力、感覺(jué)和心理行為等多方面模擬IBS表現(xiàn)，其結(jié)腸上皮細(xì)胞的分泌、結(jié)直腸球囊擴(kuò)張引起的腹壁肌肉收縮均顯著增高，可模擬多因素作用下的IBS表現(xiàn)。

2.3.2母嬰分離、多因素聯(lián)合模型在母嬰分離模型基礎(chǔ)上增加外周胃腸道感染等刺激因素能更加貼近模擬IBS患者的精神狀態(tài)及胃腸道癥狀。閆雪等［19］將SD大鼠應(yīng)用母嬰分離、腸道化學(xué)刺激、束縛刺激3種因素進(jìn)行造模，進(jìn)行一般狀況及大鼠體質(zhì)量測(cè)試、排大便情況評(píng)估、直腸敏感性測(cè)試、腸道推進(jìn)測(cè)試等，并進(jìn)行常規(guī)蘇木精-伊紅染色及5-羥色胺檢查。結(jié)果顯示，綜合因素造模成功，綜合因素組大鼠更加貼近臨床IBS多病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的情況，大大優(yōu)于單因素制成的動(dòng)物模型。

3　中醫(yī)證型的IBS動(dòng)物模型

中醫(yī)古籍中對(duì)IBS無(wú)專門論述，但根據(jù)疾病表現(xiàn)當(dāng)屬于“泄瀉”、“便秘”、“腹脹”、“腹痛”等范疇，且多為慢性癥狀。根據(jù)《中醫(yī)消化病診療指南》［20］，分為肝郁脾虛證、脾胃虛弱證、肝郁氣滯證、脾腎陽(yáng)虛證、脾胃濕熱證、腸燥津傷證等證型。IBS通過(guò)中醫(yī)辨證施治，臨床上可達(dá)到較為理想的療效。同時(shí)，IBS作為中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)病種之一，除要對(duì)其進(jìn)行臨床觀察外，也要重視相對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證型的IBS動(dòng)物模型的研發(fā)，對(duì)中醫(yī)治療IBS的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)科研具有重要意義，也為推動(dòng)、改革、完善中醫(yī)治療IBS方案具有重大意義?，F(xiàn)有研制的中醫(yī)證型的IBS動(dòng)物模型并不完善，已研制的也需更進(jìn)一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究方向也大多集中在肝郁脾虛證和脾胃濕熱證等證型，其余證型的IBS動(dòng)物模型研發(fā)相對(duì)進(jìn)展緩慢。

潘永明等［21］用大耳白黑眼兔建立脾虛型IBS模型，濕熱環(huán)境應(yīng)激連續(xù)7 d，4 h/d，第7天下午開(kāi)始給予番瀉葉3 g/kg，灌胃量為10 mL/kg，連續(xù)7 d，飼料減半，但不限飲。譚潔等［22］建立改良的大鼠脾胃濕熱證IBS模型，以高糖高脂飼料喂養(yǎng)；第8天置于造模箱，溫度（32± 2）℃，相對(duì)濕度90%～95%；從第15天開(kāi)始給予北京產(chǎn)二鍋頭10 mL/kg，每天1次，共7 d。房財(cái)富等［23］將大鼠每次給藥前禁食12 h，根據(jù)大鼠體質(zhì)量16 mL/kg灌0.36 g/mL番瀉葉煎煮液5.76 g/kg，下午15：00用棉繩束縛四肢限制其活動(dòng)，每次1 h，每天1次，連續(xù)造模7d。趙迎盼等［24］也建立了一種疾病、證候、癥狀相結(jié)合的腹瀉型IBS動(dòng)物模型。采用新生母子分離、慢性束縛、番瀉葉灌胃法復(fù)制大鼠腹瀉型IBS肝郁脾虛型病癥結(jié)合模型。除此之外，越來(lái)越多的有關(guān)多因素結(jié)合中醫(yī)證型的IBS動(dòng)物模型的想法也被提出來(lái)。涂星等［20］將母嬰分離、冰水灌胃、限飲3種因素結(jié)合制作大鼠便秘型IBS模型，篩選出符合便秘型IBS臨床特征的動(dòng)物模型建立方法并采用復(fù)方中藥逍遙散進(jìn)行反證，判定模型為肝郁脾虛證的中醫(yī)證候范疇。

4　存在問(wèn)題

近年來(lái)，關(guān)于IBS的動(dòng)物模型研究有了較大進(jìn)展，但仍存在一些問(wèn)題：（1）目前，研制的IBS動(dòng)物模型主要集中在SD大鼠等，其他IBS動(dòng)物模型研制較少見(jiàn)；（2）現(xiàn)有研制的腹瀉型IBS與便秘型IBS動(dòng)物模型方法種類差距較大，多以研制腹瀉型IBS動(dòng)物模型為主；（3）現(xiàn)有的IBS動(dòng)物模型多以模擬2個(gè)可能因素或多種因素聯(lián)合影響制成，其表現(xiàn)癥狀與人類IBS癥狀相似，但模擬的影響因素是否越多越能使制成的動(dòng)物模型更加貼近標(biāo)準(zhǔn)模型尚有待于進(jìn)一步論證；（4）IBS動(dòng)物模型中沒(méi)有明顯的生物學(xué)標(biāo)志，缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；（5）多種因素聯(lián)合影響制成的IBS復(fù)合模型，雖能更加接近模擬IBS患者的癥狀和部分可能致病因素，但綜合來(lái)講，模擬患者生理、心理和行為還是具有一定差距；（6）部分模型制成后的穩(wěn)定性缺乏科學(xué)、系統(tǒng)的檢測(cè)方法；（7）目前的中醫(yī)證型動(dòng)物模型較單一，主要集中于脾胃濕熱證和肝郁脾虛證，其他證型的模型研究尚有待于研發(fā)；（8）在單純中醫(yī)證型動(dòng)物模型基礎(chǔ)上結(jié)合中樞、外周為靶點(diǎn)的刺激因素制成的聯(lián)合模型已有報(bào)道，具體某一中醫(yī)證型與何種因素相結(jié)合制備的IBS動(dòng)物模型更穩(wěn)定、更加與人類IBS貼近，目前，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道；（9）IBS病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，目前，普遍認(rèn)為影響因素很多，通過(guò)動(dòng)物造模后確定造模成功的組織學(xué)、生化指標(biāo)集中于幾種，可以探索從已有較成功的IBS動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)新的有意義的組織學(xué)和生化指標(biāo)，尋找IBS動(dòng)物模型新的造模突破口和研究IBS的新方向。

綜上所述，隨著關(guān)于IBS生理、病理等相關(guān)研究的深入，各學(xué)科之間不斷發(fā)展，IBS動(dòng)物模型研究也在逐漸推進(jìn)，近年來(lái)也取得了很多新的成果，但I(xiàn)BS動(dòng)物模型的研究還有很大的進(jìn)步空間，希望更多、更科學(xué)完善的動(dòng)物模型被研制出來(lái)，為IBS的研究提供更加牢靠可信的基礎(chǔ)研究平臺(tái)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.013

A

1009-5519（2016）17-2658-04

四川省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目（16ZA0236）。

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2016-05-27）