王忠成，顧爾莉，王世蓬，陳鳴鳴，施亞軍，張建榮，蔡曉娟

(江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226000)

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綜述

肝硬化門靜脈血栓癥的治療進(jìn)展

王忠成，顧爾莉，王世蓬，陳鳴鳴，施亞軍，張建榮，蔡曉娟

(江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226000)

[關(guān)鍵詞]肝硬化；門靜脈血栓癥；抗凝；溶栓；介入治療

門靜脈血栓是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，在代償期肝硬化，其患病率為0.6～16%[1-2]，在肝細(xì)胞肝癌的患者中患病率大約為35%，肝硬化失代償期門靜脈高壓的發(fā)病率為30%～40%，并隨著肝硬化病程進(jìn)展而升高，在肝移植候選人群中為8%～25%[3]。越來越多的研究表明，門靜脈血栓是肝病發(fā)展進(jìn)程中具有里程碑意義的事件，預(yù)示著門靜脈高壓的進(jìn)展以及增加肝病的病死率。對于沒有基礎(chǔ)肝病的患者來說，急性門靜脈血栓的出現(xiàn)往往是危及生命的；而對于慢性肝臟病患者來說，門靜脈血栓往往是慢性或亞急性形成，通常是無癥狀性的或是伴隨門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的加劇。目前國內(nèi)外尚無肝硬化伴門靜脈血栓形成的治療指南，大多研究樣本量較小，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，在PVT治療時(shí)機(jī)、療效、安全性等方面還存在一些爭議的地方，還需進(jìn)一步臨床研究來達(dá)成共識。本文現(xiàn)將近年來國內(nèi)外關(guān)于肝硬化門靜脈血栓癥的治療方法綜述如下。

1治療時(shí)機(jī)

肝硬化并PVT患者，若存在以下情況應(yīng)考慮對PVT進(jìn)行治療[4]：急性或亞急性血栓；血栓持續(xù)進(jìn)展；血栓進(jìn)展至腸系膜上靜脈的患者；癥狀明顯的患者；等待肝移植的患者；有高凝血基礎(chǔ)疾病的患者。

2抗凝

2.1抗凝的利弊對于急性門靜脈血栓，抗凝是有效的治療方法，抗凝的不及時(shí)可造成血栓再通率明顯下降[5]。一直以來，對肝硬化合并慢性門靜脈血栓患者是否應(yīng)該抗凝治療，存在爭議，爭議的焦點(diǎn)主要體現(xiàn)在抗凝的收益、風(fēng)險(xiǎn)方面，學(xué)術(shù)界尚未有關(guān)于肝硬化門脈血栓診治的指南或共識，此外在抗凝治療的適應(yīng)證，時(shí)機(jī)的選擇、抗凝藥物的劑量，抗凝治療的療程以及安全性監(jiān)測指標(biāo)等方面尚未達(dá)成一致的意見。國外的一項(xiàng)隨機(jī)非雙盲研究對有高危PVT風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化患者采用“早期干預(yù)策略”，低分子肝素抗凝治療48周后，能有效的預(yù)防PVT的形成，減少肝硬化的失代償發(fā)生率，以及改善生存率[6]。Qi X等[7]對近幾年來肝硬化門靜脈血栓癥抗凝治療的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧及META分析，發(fā)現(xiàn)抗凝組較未抗凝組的門靜脈再通率明顯升高，而血栓進(jìn)展率明顯降低，抗凝治療后2/3的患者血栓再通，認(rèn)為為了擴(kuò)大門靜脈再通率、預(yù)防血栓進(jìn)展、抗凝治療策略較“wait and see”策略更值得選擇，且沒有抗凝相關(guān)出血、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生。但文獻(xiàn)多為非隨機(jī)對照試驗(yàn)，缺乏進(jìn)一步的隨機(jī)、對照、雙盲、安慰劑臨床研究結(jié)果支持。Amitrano等[8]對28 例伴肝硬化的門靜脈血栓患者用低分子量肝素進(jìn)行抗凝治療，發(fā)現(xiàn)6 個(gè)月后33.3%患者獲得門靜脈完全再通，50%部分再通，沒有患者因嚴(yán)重并發(fā)癥而終止治療。國內(nèi)陳輝等[9]認(rèn)為抗凝治療可以使42%～100%的患者再通，同時(shí)抗凝相關(guān)的不良反應(yīng)非常輕微或沒有。這些結(jié)果提示抗凝治療對伴有肝硬化的門靜脈血栓仍安全有效。抗凝的目的既防止進(jìn)一步血栓形成，也潛在引起再通，因而可阻止PVT及其并發(fā)癥發(fā)展。但也有學(xué)者認(rèn)為，85%～90%的肝硬化PVT患者合并有食管胃底靜脈曲張，盲目抗凝治療會增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2抗凝的時(shí)機(jī)目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于急性門靜脈血栓患者越早開始抗凝血管再通率越高，De Santis等[11]認(rèn)為急性血栓或近期血栓的界定為血栓形成的60或90 d內(nèi)，唯一確定急性血栓的方法是在上述時(shí)間框內(nèi)行對比超聲檢查或增強(qiáng)CT。但對于無法行相關(guān)檢查的，也可通過高度提示門脈血栓形成的臨床癥狀及體征(上腹痛、發(fā)熱、突然出現(xiàn)的腹膜炎、上消化道出血)來臨床診斷。Hall等[12]認(rèn)為急性PVT抗凝治療越早越好，血管再通率可達(dá)69% ，如果抗凝在1周之后實(shí)施，再通率將下降至25%。Delgado等[13]的一項(xiàng)回顧性研究表明，在發(fā)現(xiàn)血栓的2周內(nèi)進(jìn)行抗凝治療的完全或部分再通率為45.5%，而2周以上的時(shí)間才開始抗凝的完全或部分再通率為14.5%，二者比較有顯著性差異(P<0.05)。Senzolo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在血栓診斷后14 d內(nèi)進(jìn)行抗凝治療效果較好，再通率可達(dá)70%，在診斷后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行抗凝治療再通率可達(dá)35%，而在10個(gè)月后抗凝再通率則更低。對肝硬化患者治療前仍建議常規(guī)行內(nèi)鏡檢查，明確有無食管胃靜脈曲張，如果存在靜脈曲張可行內(nèi)鏡下治療同時(shí)服用β受體阻滯劑，至靜脈曲張消失后開始抗凝治療。然而也有研究表明，因肝硬化PVT患者大多伴有食管胃底靜脈曲張，在抗凝治療前應(yīng)對曲張靜脈進(jìn)行內(nèi)鏡下治療(套扎或硬化)[15]，但內(nèi)鏡治療后7～14 d為出血的高峰期，過早的抗凝治療會加重其出血傾向，而錯(cuò)過抗凝治療的黃金時(shí)期則大大降低再通率。多個(gè)研究表明，對食管胃靜脈曲張進(jìn)行藥物及內(nèi)鏡下治療使其消失后開始進(jìn)行抗凝治療的患者，并不增加出血率，相反在未治療PVT的患者中出血率更高[11，16]。也有研究表明對于有PVT伴急性曲張靜脈出血的肝硬化患者來說，早期抗凝治療可能是安全、有效的[17]。對于等待肝移植的肝硬化失代償患者，有些學(xué)者認(rèn)為至少包含下列中的一點(diǎn)可以給予抗凝治療：患者符合并且準(zhǔn)備行肝移植；出現(xiàn)腸系膜上靜脈血栓并且引起腹痛；存在基礎(chǔ)性血栓疾病。對于代償性肝硬化病人出現(xiàn)PVT，應(yīng)進(jìn)一步評估其基礎(chǔ)血栓形成傾向并給予抗凝治療[18]。

2.3抗凝的藥物選擇目前常用的抗凝藥物為肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑(華法林)，在最近的歐洲回顧性研究中，普通肝素與低分子肝素分別在25%和65%的病人中使用，研究認(rèn)為低分子肝素較普通肝素更為安全有效[13]。另一項(xiàng)研究表明超過20%的PVT患者接受普通肝素治療過程中出現(xiàn)血小板減少癥，而接受低分子肝素治療的出現(xiàn)血小板減少的PVT患者較低[19]，多項(xiàng)研究均表明，使用低分子肝素抗凝較華法林安全[13，16，20]。意大利一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，應(yīng)用12個(gè)月的伊諾肝素可以有效預(yù)防肝硬化門靜脈血栓的發(fā)生，同時(shí)可以降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，并提高總體生存率[20]。

2.4抗凝藥的劑量、療程、凝血指標(biāo)監(jiān)測關(guān)于低分子肝素的劑量，目前尚未有統(tǒng)一意見，但應(yīng)考慮患者腎功能情況，維生素K拮抗劑口服方便，但治療窗較窄，同時(shí)并發(fā)癥較多[21]。對于急性門靜脈血栓，AASLD推薦抗凝時(shí)間至少持續(xù)3個(gè)月，對于血栓前狀態(tài)及存在腸系膜血栓的患者，無明顯禁忌時(shí)，AASLD推薦長期抗凝治療。也有研究認(rèn)為抗凝一般療程為3～6個(gè)月，以不超過6個(gè)月為宜，而對于有難以逆轉(zhuǎn)的血栓形成傾向的患者，應(yīng)建議其終生抗凝治療[22]。Hall等[12]報(bào)道了從確診到解決血栓，最長平均值為197 d,推薦抗凝治療至少維持6個(gè)月。華法林的劑量調(diào)節(jié)依賴國際INR比值。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為法華林抗凝過程中，應(yīng)將INR調(diào)整在2～3[23]。但也有學(xué)者認(rèn)為由于肝硬化患者存在凝血指標(biāo)的異常，國際INR比值不能作為指導(dǎo)調(diào)整華法林劑量的參考指標(biāo) ，盲目的改變劑量會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[18]。近年來，隨著研究的深入，凝血酶生成試驗(yàn)(thromboplastin generation test，TGT) 能避免肝硬化患者“PT、APTT”延長所提示的“出血傾向”的假象[24]，在將來有可能對抗凝治療起到指導(dǎo)作用。

3溶栓

3.1溶栓的利弊目前關(guān)于全身溶栓治療門靜脈血栓的文獻(xiàn)較少，且缺乏大樣本研究，大部分的研究集中在局部介入溶栓治療。De Santis等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，采用RTPA聯(lián)合低分子肝素治療肝硬化近期門靜脈血栓患者，療程1周，研究證實(shí)對肝硬化伴PVT患者進(jìn)行全身溶栓治療是安全有效的，且可以降低食管胃底靜脈曲張的壓力。Schafer等[18]報(bào)道一例Crohn病并發(fā)PVT患者，應(yīng)用大劑量肝素治療無效，而用尿激酶靜脈內(nèi)注射7 d，2 d內(nèi)癥狀消失完全，多普勒彩超顯示門靜脈主干再通 。

3.2溶栓的時(shí)機(jī)Hollingshead等[25]認(rèn)為72 h內(nèi)形成的新鮮血栓可行溶栓治療，且越早越好。溶栓治療后每4 h檢查1次血常規(guī)和凝血功能，近期有過有創(chuàng)手術(shù)的則是溶栓的禁忌證。Han等[26]認(rèn)為對于無溶栓禁忌證患者，可經(jīng)外周靜脈或DSA下經(jīng)門靜脈滴注尿激酶。血栓形成3 d之內(nèi)(特別是24 h之內(nèi))的新鮮血栓為其最佳適應(yīng)證。

3.3溶栓的藥物選擇、劑量、出凝血監(jiān)測鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是最常用的3種溶栓劑。Rt-PA較第一代纖溶酶原激活劑有獨(dú)特的優(yōu)勢，它能激活血栓基礎(chǔ)上的纖溶酶原，而不引起危險(xiǎn)的全身溶解狀態(tài)以及消耗生理性的α2抗纖溶酶抑制劑，而且血漿半衰期短，體內(nèi)清除快，易于糾正因用藥引起過度的纖溶狀態(tài)。De Santis等[11]采用持續(xù)靜脈輸注r-tPA 0.25 mg/(kg·d)聯(lián)合低分子肝素，總療程1周，具有較好的療效與安全性。Guckelberger[27]采用持續(xù)靜脈輸注r-tPA 0.25 mg/(kg·d),連續(xù)治療10 d，配合普通肝素25 000 IU/d，使部分凝血活酶調(diào)整在70 s左右，達(dá)到血栓完全再通，無出血等不良反應(yīng)。呂少誠等[28]認(rèn)為溶栓治療可用尿激酶30萬IU，1～2次/d。用藥過程中監(jiān)測出凝血指標(biāo)，使凝血酶原時(shí)間(PT)在正常上限1.5～2.5倍，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2～3，并隨時(shí)調(diào)整用藥劑量。

4介入

4.1介入治療的利弊介入治療較抗凝治療，對血栓的作用更直接，更有效，可以降低門靜脈壓力及門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低門靜脈血栓再次形成的概率，而且具有較高的再通率。Han等[29]對133例行TIPS治療的肝硬化PVT患者進(jìn)行回顧性分析，其治療再通率可達(dá)87%，有70%以上的患者臨床癥狀得到明顯改善(如難治性腹水、反復(fù)消化道出血等)。陳輝等[9]總結(jié)了約500例PVT行TIPS患者的資料，手術(shù)成功率在67%以上，門靜脈再通率高達(dá)80%。目前介入治療主要存在的并發(fā)癥包括門脈系統(tǒng)再栓塞、支架狹窄及肝性腦病形成。Luca等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后2年其支架狹窄率高達(dá)33%～70%，而肝性腦病的發(fā)生率達(dá)30%～50%。

4.2介入治療的時(shí)機(jī)及適應(yīng)證急性或亞急性PVT、藥物治療療效差或有用藥禁忌、近期有消化道出血、無腸壞死穿孔的患者。此外出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)盡早施行TIPS[9]：①經(jīng)過一段時(shí)間的抗凝或溶栓治療后血栓無明顯變化或進(jìn)展；②完全血栓伴或不伴海綿樣變性；③伴有反復(fù)靜脈曲張出血或頑固性腹水。

4.3介入方式的選擇目前常用的局部介入溶栓治療,主要有：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)途徑溶栓、經(jīng)皮肝穿刺門靜脈溶栓、經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈溶栓/經(jīng)術(shù)中留置溶栓泵溶栓治療門靜脈血栓等。上述幾種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，經(jīng)頸靜脈途徑尤其適用于肝硬化引起的門靜脈血栓患者，除了可以去除血栓，降低門靜脈壓力外，還可以進(jìn)行如門-體分流道的建立，出血曲張靜脈的栓塞等其他門脈高壓的治療措施，此法無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高，缺點(diǎn)是操作難度較大，手術(shù)費(fèi)用高[31]。經(jīng)皮肝穿刺途徑操作相對簡便，費(fèi)用較低，而且還有利于進(jìn)行球囊擴(kuò)張、支架植入等后續(xù)介入操作[32-33]。腸系膜動(dòng)脈途徑是上述兩種途徑無法進(jìn)行時(shí)的另一種替代方法，缺點(diǎn)是需要長時(shí)間留置動(dòng)脈導(dǎo)管，容易導(dǎo)致穿刺部位血腫及導(dǎo)管感染。經(jīng)術(shù)中留置溶栓泵溶栓法，多在手術(shù)過程中，于門靜脈主干或門靜脈遠(yuǎn)端置入一根多側(cè)孔導(dǎo)管，留置于腹壁上，術(shù)后持續(xù)給予溶栓藥物泵入，優(yōu)點(diǎn)是直接接觸順行溶栓，效果比較理想，但缺點(diǎn)也很明顯：一是創(chuàng)傷稍大，二是溶栓時(shí)間長。對于局部溶栓效果不佳的患者，可考慮行球囊血管成形術(shù)、血栓抽吸術(shù)及支架植入治療。對于慢性血栓且局部溶栓、吸栓效果不佳者，可考慮行機(jī)械性除栓治療。

5展望

近年來，肝硬化伴門靜脈血栓的研究不斷增多，但大部分的研究樣本量較少，且缺乏隨機(jī)對照研究，對門靜脈血栓的認(rèn)識還處在起步階段，仍有許多問題需進(jìn)一步深入研究，未來研究應(yīng)著重于以下幾方面：①通過對大樣本的肝硬化患者PVT形成的危險(xiǎn)因素總結(jié)分析，努力探究肝硬化患者早期門靜脈血栓形成的預(yù)警模型，爭取早發(fā)現(xiàn)，早治療，提高患者生存率。②弄清門靜脈血栓的形成對肝硬化總體病程發(fā)展的影響，以及對不同分期肝硬化臨床預(yù)后的影響。③通過大樣本多中心隨機(jī)對照研究，指導(dǎo)不同肝硬化分期門靜脈血栓治療方案的選擇，評估抗凝、溶栓、介入等治療的療效，安全性，風(fēng)險(xiǎn)利弊，為肝硬化患者門靜脈血栓形成防治指南的制定提供臨床支撐。

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[基金項(xiàng)目]江蘇省中醫(yī)藥局資助項(xiàng)目(LZ13167)；江蘇省南通市科技局資助項(xiàng)目(HS2013047)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.040

[中圖分類號]R657.31

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)22-2502-04

[收稿日期]2016-02-25