沈曉宇　馬銳

[摘 要] 目的：觀察巖舒注射液霧化吸入聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）、吉西他濱（GEM）治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）近期療效。方法：入選2012年6月-2013年12月122例患者為研究對(duì)象并隨機(jī)分為治療組（65例）、對(duì)照組（57例），治療組給予至少4周期OXA+GEM化療，同時(shí)予巖舒注射液霧化吸入治療，對(duì)照組僅OXA+GEM化療，化療結(jié)束1個(gè)月，采血檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群變化，判定臨床療效，對(duì)比兩組化療期間藥物毒性反應(yīng)。結(jié)果：化療結(jié)束后1個(gè)月，治療組總體有效率（41.5%）、臨床獲益率（93.8%）均高于對(duì)照組（40.4%、87.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組化療后KPS評(píng)分（79.4±6.5）顯著高于對(duì)照組（76.5±5.7）（t=2.626 P=0.010）。治療組化療后CD4+占比（43.2±4.8）% 、CD4+/CD8+（1.42±0.44）比例明顯高于對(duì)照組的（41.0±5.0）%、（1.26±0.42），CD8+比例（30.5±4.5）%則明顯低于對(duì)照組（32.3±4.7）%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組化療期間骨髓抑制（18.5%）、胃腸道反應(yīng)（18.5%）、肝功能損害發(fā)生比例（3.1%）均明顯低于對(duì)照組（36.8%、35.1%、14.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：巖舒注射液具有減毒增效、提高細(xì)胞免疫功能作用，采用超聲霧化吸入能明顯減輕OXA+GEM方案毒性反應(yīng)，增強(qiáng)化療耐受性，提高患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 巖舒注射液；非小細(xì)胞肺癌；奧沙利鉑；吉西他濱；毒性反應(yīng)；細(xì)胞免疫

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2016）01-110-03

DOI：10.11876/mimt201601036

非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）占全部肺癌70%-80%[1]，Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，全身化療仍是晚期NSCLC主要治療手段，但化療藥物毒副作用造成部分患者難以耐受較長(zhǎng)化療周期，提高患者耐受性至關(guān)重要。同時(shí)，腫瘤發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，免疫水平低下則無(wú)法識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞[2]。巖舒注射液是以苦參等經(jīng)提取制成，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡功效，臨床常用于大腸癌、食管癌、鼻咽癌、子宮癌、卵巢癌等輔助治療[3-4]。筆者對(duì)NSCLC患者行奧沙利鉑（OXA）、吉西他濱（GEM）化療基礎(chǔ)上聯(lián)合采用巖舒注射液超聲霧化吸入治療，并對(duì)近期療效進(jìn)行了隨訪觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，研究對(duì)象入選時(shí)間為2012年6月-2013年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC經(jīng)病理學(xué)診斷，腫瘤國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UlCC） TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，不宜行外科手術(shù)或放棄外科手術(shù)，Karnofsky（KPS）評(píng)分>65分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，簽訂治療知情同意書(shū)與隨訪協(xié)議書(shū)。排除既往接受抗腫瘤放化療者。研究共入組122例NSCLC患者，其中男69例，女53例，年齡53～77歲，腺癌57例、鱗癌31例、鱗腺癌19例、大細(xì)胞癌15例，TNM分期Ⅲb期29例、Ⅲc期58例、Ⅳ期35例。根據(jù)患者入院日期奇偶數(shù)分為治療組（65例）和對(duì)照組（57例），兩組患者性別、年齡、病理分型、組織學(xué)分期等特征比較情況見(jiàn)表1。

1.2 化療方案

治療組：給予OXA+GEM化療方案，OXA （100mg/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817）130mg/m2加5%GS500mL靜脈滴注，第1d。GEM（200mg/支，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093698） 1250mg/m2 加150 mL0.9%NS靜滴，第1d，第8d。每3個(gè)星期為1化療周期，至少連續(xù)化療4個(gè)周期。同時(shí)，自化療第1d起，給予巖舒注射液（5mL/支，山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021231）20mL +20mL 0.9%NS混合，采用魚(yú)躍402AI型超聲霧化器霧化吸入，每次20～30min，每日2次，連續(xù)霧化吸入8d。對(duì)照組：僅給予至少4周期OXA+GEM化療方案。

1.3 觀察項(xiàng)目

近期臨床療效[5]：化療結(jié)束后1個(gè)月，復(fù)查胸部CT，根據(jù)WHO制定實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)判定近期療效。分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4個(gè)療效等級(jí)，總體有效率=（CR數(shù)+PR數(shù)）/總例數(shù)，臨床獲益率=（CR數(shù)+PR數(shù)+SD數(shù)）/總例數(shù)。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者化療前后生活質(zhì)量。

細(xì)胞免疫功能：化療前后采空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)測(cè)定外周血CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞亞群構(gòu)成，計(jì)算CD4+/CD8+比值，判定細(xì)胞免疫水平。

藥物毒性反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定NCI-CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)判定化療藥物毒性反應(yīng)，分0～Ⅳ5個(gè)級(jí)別，0度表示無(wú)毒性反應(yīng)，IV表示毒性反應(yīng)難以耐受。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

EXCEL建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)條件四格表數(shù)據(jù)比較采用fisher精確概率法，單項(xiàng)有序R×C列表數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

化療結(jié)束后1個(gè)月，兩組總體臨床療效構(gòu)成未見(jiàn)明顯差異（P>0.05）。治療組總體有效率、臨床獲益率均高于對(duì)照組，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。兩組化療后KPS評(píng)分均較治療前明顯提高，治療組化療結(jié)束后1個(gè)月KPS評(píng)分高于對(duì)照組（79.4±6.5vs76.5±5.7），P<0.05。

2.2 T細(xì)胞亞群比較

化療結(jié)束1個(gè)月后，治療組CD4+ 、CD4+/CD8+比例較化療前顯著提高，CD8+比例較化療前明顯下降（P<0.05），對(duì)照組CD4+ 、CD8+、CD4+/CD8+比例無(wú)明顯變化（P>0.05）。化療結(jié)束1個(gè)月后，治療組CD4+ 、CD4+/CD8+比例明顯高于對(duì)照組，而CD8+比例則明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 藥物毒性反應(yīng)比較

兩組患者經(jīng)對(duì)癥支持，均完成至少4個(gè)周期化療。治療組化療期間除1例發(fā)生Ⅲ度外周神經(jīng)炎外，其余均為Ⅱ度以下藥物毒性反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)共計(jì)10例。治療組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害發(fā)生比例均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組主要藥物毒性反應(yīng)見(jiàn)表4。

3 討論

目前，鉑類藥物聯(lián)合吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽等藥物仍是治療進(jìn)展期NSCLC基礎(chǔ)化療方案[6]。

研究中采用OXA+GEM化療方案是治療NSCLC一線方案，其中，OXA是繼卡鉑、順鉑之后第三代鉑類化合物，通過(guò)與腫瘤DNA鏈上G共價(jià)結(jié)合，形成鉑化合物，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成及修復(fù)[7]。GEM主要作用于細(xì)胞周期中DNA合成期中S期，促進(jìn)DNA鏈斷裂，抑制DNA合成及通過(guò)細(xì)胞毒作用促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[8]。文獻(xiàn)報(bào)道OXA+GEM化療治療晚期NSCLC有效率為46.2%～57.2%[9]。本研究中治療組、觀察組兩組化療結(jié)束后1個(gè)月，總體有效率分別為50.8%、47.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道接近。

巖舒注射液是由苦參、白土苓、山慈菇、五靈脂、何首烏等多味組方經(jīng)水提醇沉法制備注射用針劑[10]，臨床常用于腫瘤輔助治療。主要有效成分苦參堿、氧化苦參堿可作用于腫瘤細(xì)胞端粒酶，抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。并可抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，減輕腫瘤轉(zhuǎn)移[11]，提高患者血清IgG 和IgM水平[12-13]。在用藥途徑上，考慮到超聲可將巖舒注射液霧化成約5μm顆粒，直接將藥物送入支氣管，通過(guò)肺泡擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)而迅速起效，提高了藥物利用度，故筆者對(duì)巖舒注射液采用霧化吸入方式給藥。

本研究中，筆者在對(duì)患者應(yīng)用OXA+GEM化療基礎(chǔ)上，同步給予巖舒注射液霧化吸入，近期有效率、臨床獲益率略高于對(duì)照組，說(shuō)明巖舒注射液抗腫瘤作用體現(xiàn)尚不明顯；藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度方面，治療組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害發(fā)生率則明顯低于對(duì)照組，故筆者認(rèn)為巖舒注射液輔助抗腫瘤作用更多集中在減輕藥物毒性反應(yīng)、提高患者機(jī)體耐受性方面，至于其抗腫瘤作用及遠(yuǎn)期療效有待于通過(guò)大樣本前瞻性研究進(jìn)一步觀察。

同時(shí)，T淋巴細(xì)胞中CD4+ /CD8+能反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，二者比值降低提示細(xì)胞免疫功能抑制[14]。本研究中，治療組化療結(jié)束后1個(gè)月，治療組CD4+、CD4+/CD8+比例明顯高于對(duì)照組，而CD8+比例則明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明治療組在應(yīng)用巖舒注射液后細(xì)胞免疫水平與抗腫瘤免疫應(yīng)答有所增強(qiáng)。此外，部分研究表明巖舒注射液有顯著減輕癌痛作用[15]，鑒于腫瘤類型、樣本量、觀察項(xiàng)目不同，筆者認(rèn)為這部分功效上不明顯，有待于進(jìn)一步觀察。

參 考 文 獻(xiàn)

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