蔡鵬　綜述　王旭開　審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042)

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胰島素清除率下降機制及其對大血管損傷作用的研究進展

蔡鵬綜述王旭開審校

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科，重慶400042)

【摘要】目前全球冠心病等大血管損傷性疾病患者數(shù)量逐漸增加，經(jīng)大量臨床研究證明肥胖病、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病等疾病與大血管損傷性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，而上述疾病的共同點不只是胰島素抵抗，胰島素清除率的改變亦是該類疾病的一項共同特征。隨著血管損傷相關因素的研究逐漸深入，胰島素清除率改變亦表現(xiàn)出其與大血管病變的緊密聯(lián)系。

【關鍵詞】胰島素清除率；血管損傷；動脈粥樣硬化；高胰島素血癥；

多項前瞻性研究表明，機體血漿胰島素水平與冠心病、頸動脈粥樣硬化等大血管疾病的發(fā)病風險密切相關[1]，高胰島素血癥致大血管動脈粥樣硬化的作用機制亦逐漸被闡釋。胰島素清除率、胰島素敏感性及胰島素分泌系數(shù)是血漿胰島素水平的決定因素，其中胰島素清除率的作用大于其他兩者[2]，近年科研人員發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝等所導致的胰島素清除率改變與大血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有著密切聯(lián)系，胰島素清除率降低導致大血管損傷的作用機制亦逐漸被揭示。

1胰島素清除過程

目前研究發(fā)現(xiàn)人體95%的胰島素在胰島β細胞內(nèi)質網(wǎng)的核糖體中合成，而肝臟、皮膚等其他器官亦存在微弱的產(chǎn)生胰島素的作用。胰島素原為胰島素的前體，其在激素原轉換酶2(PC2)和激素原轉換酶3(PC3)及羥肽酶H的作用下脫去連接胰島素和C肽分子兩側的兩個堿基氨基酸，產(chǎn)生等量的胰島素和C肽[3]。據(jù)肝臟穿刺置管術檢測顯示，胰島素釋放入血后，經(jīng)過肝臟門靜脈的首過作用50%～70%胰島素被清除，之后胰島素在循環(huán)過程中經(jīng)具有胰島素受體活性的組織清除，最終80%的胰島素于肝臟中清除，其余15%在腎臟清除、5%在肌肉、脂肪等其他組織中清除，目前考慮受體介導的內(nèi)吞作用是從循環(huán)系統(tǒng)中清除胰島素的主要機制，其清除的限速酶為胰島素降解酶。而C肽基本不在肝臟中清除，肝臟清除率<10%[4]。

2胰島素清除率計算方法

目前國內(nèi)外一般采用胰島素清除率、胰島素代謝清除率兩個名詞來表示機體胰島素清除能力，其代表含義和計算方法基本相同，高胰島素正常葡萄糖鉗夾試驗(hyperinsulinemic euglycemic clamp)或者減少樣本量的靜脈葡萄糖耐量試驗(FSIVGTT)的方法為計算胰島素清除率數(shù)值的一般方法[5-7]。兩種方法所采用的儀器設備及計算公式不同，但均操作復雜并需多次檢測胰島素等相關指標，在國內(nèi)常規(guī)檢測中普及率低[8]。

機體80%以上的胰島素在肝臟中代謝，而C肽清除率穩(wěn)定且基本不在肝臟內(nèi)清除，因此尚可利用血漿C肽與胰島素的比值(CP/INS)反應胰島素清除率[9]，該比值又稱之為肝臟胰島素攝取率或者肝臟胰島素清除率，此亦是胰島素代謝研究的一項重要指標。Rudovich等[10]通過實驗證明該項指標與胰島素清除率密切相關，可用以作為胰島素清除率的代表指標，該方法與直接計算胰島素清除率的兩種方法相比簡捷、方便、經(jīng)濟，目前應用廣泛。

3胰島素清除率下降機制

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病、代謝綜合征、肥胖病、糖尿病和高血壓等疾病均與胰島素清除率改變相關[11-12]，性別、人種、基因多態(tài)性差別亦是胰島素清除率改變的影響因素[13]。而就個體而言胰島素代謝清除過程與肝臟、腎臟代謝功能改變關系最為密切[14]。

3.1肝臟胰島素清除率改變因素

肝臟胰島素清除率并非是一成不變的，而是存在生理的與病理生理的兩種因素影響，牽涉多種系統(tǒng)及調控因素，其中作用機制尚不能完全闡明，一般認為其與胰島素受體復合體、胰島素降解酶的功能活性相關[15]。血漿胰島素質量濃度升高達500～2 000 μU/mL時，盡管總的胰島素清除量增加，但是胰島素清除比率明顯降低[16]。長期在門靜脈高質量濃度胰島素情況下，未參加胰島素結合和降解進程的胰島素受體減少，胰島素清除率亦會下降，而且與受體結合的胰島素也不一定會被降解，有大量的胰島素會再次入血。此外游離脂肪酸亦是胰島素清除率改變的另一種因素，游離脂肪酸可通過其脂肪酸氧化的過程調節(jié)活性胰島素受體的含量[17]。血糖亦是調節(jié)胰島素的重要方面，血糖作為胰島素分泌的最強刺激因子，可明顯促進胰島素的分泌，但相對胰島素分泌量的增加，胰島素在肝臟的攝取比率卻是減低的。諸如非酒精性脂肪肝病等肝臟病理性病變對肝臟降解能力的影響亦是胰島素清除率改變的重要因素[18]。

3.2腎臟胰島素清除率改變因素

腎臟是胰島素清除的另一重要場所，經(jīng)過腎小球的濾過作用， 50%的外周胰島素、50%的血漿胰島素原以及70%的C肽可被排至腎小管中，但實際上99%濾過后的胰島素會在腎小管內(nèi)重吸收，真正經(jīng)尿液排除的胰島素并不多。當然腎臟也可像肝臟一樣通過受體結合并清除胰島素，不同的是在其中溶酶體清除胰島素的作用更為顯著[19]。當發(fā)生尿毒癥等腎臟疾病時，腎小球的濾過作用、腎小管重吸收作用的改變、以及對胰島素受體活性的影響，胰島素清除率亦會發(fā)生改變[20]。

4胰島素清除率降低的大血管損傷作用

胰島素清除過程是胰島素代謝的重要組成部分，其對餐前、餐后胰島素水平均具有很強大的調控作用。通過胰島素清除率改變可調解胰島素活性和胰島素受體含量來干擾血管等胰島素靶向組織的激素細胞應答，并成為血漿胰島素水平的主要調控者，胰島素清除率降低亦因此參與了調控動脈粥樣硬化的進程。2013年，Marini等[2]利用頸動脈超聲及高胰島素正常葡萄糖鉗夾技術進行的臨床研究證明胰島素清除率的改變與頸動脈粥樣硬化程度密切相關，且在女性中的作用強于男性，這是臨床第一次針對胰島素清除率與大血管損傷相關的報道。

目前研究認為胰島素清除率降低對胰島素抵抗狀態(tài)下胰島β細胞負擔起到減壓的作用，并有助于維持正常糖耐量[21]，但因胰島素清除率降低所導致的高胰島素血癥卻是引發(fā)大血管病變的重要因素。高胰島素血癥常伴有胰島素抵抗狀態(tài)出現(xiàn)，科研人員往往更加關注于胰島素抵抗的相關研究，而2011年第71屆美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA) 年會上Banting獎獲得者Corkey教授提出了不同的觀點: 高胰島素血癥有可能是引起胰島素抵抗和糖尿病的原因，而非結果[22]。目前揭示高胰島素血癥對大血管作用的普遍性與危害性的研究報道亦逐漸增多。巴黎一項長達15年的前瞻性研究表明口服葡萄糖后2 h血漿胰島素水平是預測冠心病病死率的獨立危險因素[23]?；A及臨床實驗均已證明血漿高胰島素水平有導致動脈粥樣硬化的作用[24]。高胰島素血癥一般可通過內(nèi)皮損傷作用、平滑肌誘導作用、致炎癥作用及調節(jié)基因轉錄和表達作用等來調節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。如內(nèi)皮細胞在高質量濃度胰島素培養(yǎng)條件下，會促進細胞分泌內(nèi)皮素，內(nèi)皮素具有增強收縮血管的特點，在動脈粥樣硬化進程中發(fā)揮重要作用[25]。高胰島素血癥亦能通過絲裂原活化蛋白激酶通路、微小RNA分子表達調控等途徑促使血管平滑肌細胞分裂、增殖，并可向合成分泌表型轉化[26]。Tsiotra等[27]亦通過實驗證明高胰島素血癥可促進單核細胞腫瘤壞死因子α、白介素6和白介素1β等炎性因子分泌增加。除此以外，Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)具有促進動脈粥樣硬化的作用，而研究表明在高胰島素培養(yǎng)環(huán)境下， PAI-1分泌增強， 胰島素抵抗型動脈粥樣硬化研究也同樣證明了PAI-1與胰島素清除率明顯相關[28]。

胰島素清除減少可能主要依靠高胰島素血癥形成來發(fā)揮其大血管損傷的作用，但是胰島素清除率改變?nèi)跃哂衅浔旧淼闹虏∫饬x。胰島素清除率的改變體現(xiàn)了其產(chǎn)生因素病理生理的改變，如肝臟內(nèi)的炎性反應、血液游離脂肪酸含量、一氧化氮釋放量以及胰島素降解酶功能減低所致β淀粉樣蛋白、胰淀素等血管毒性物質堆積等，皆與動脈粥樣硬化存在千絲萬縷的關聯(lián)，在引發(fā)高胰島素血癥之前，胰島素清除率降低亦可以預測動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的危險性[29]。

5總結及展望

胰島素清除率、胰島素分泌、胰島素敏感性是血漿胰島素質量濃度的三大決定因素，但是長時間以來科研工作者將注意力集中于胰島素分泌和胰島素敏感性，而忽略了胰島素清除率可能才是血漿胰島素質量濃度最重要的決定因素。關于胰島素信號途徑異常致動脈粥樣硬化作用的研究層出不窮，其決定因素之一的胰島素清除率的重要性也逐漸被關注。目前已有研究表明胰島素清除率的改變與頸動脈粥樣硬化密切相關，然而尚未見關于胰島素清除率與冠狀動脈等其他大血管動脈粥樣硬化性疾病相關的研究報道。胰島素清除率改變致大血管損傷作用及其相關機制的研究將對冠心病等動脈粥樣硬化性疾病的臨床防治發(fā)揮指導作用。

[ 參 考 文 獻 ]

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基金項目：國家自然科學基金(81170281)

作者簡介：蔡鵬(1987—)，碩士，主要從事心血管病學研究。Email: doubleboy1987 @sina.com 通信作者：王旭開，教授，博士生導師。Email:wangxuk@163.com

【中圖分類號】R587.1；R543

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.020

收稿日期:2016-01-07修回日期：2016-01-07

Mechanism and Large Vascular Injury Effect of Insulin Clearance Decrease

CAI Peng, WANG Xukai

【Abstract】The number of patients with large vascular injuries like coronary heart disease is gradually increasing. A large number of clinical studies demonstrate the diseases such as obesity, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease are closely related to the occurrence and development of large vascular injury diseases. The commonality of these large vascular injury diseases is not only insulin resistance, however insulin clearance changes also appear to be closely associated with the lesion of large vessels.

【Key words】Insulin clearance; Vascular injury; Atherosclerosis; Hyperinsulinemia