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        Cancer Cell:一體化的腎透明細(xì)胞癌代謝圖譜

        2016-02-20 00:11:50介評
        現(xiàn)代泌尿外科雜志 2016年10期
        關(guān)鍵詞:谷胱甘肽組學(xué)圖譜

        陳 煒 介評

        (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

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        Cancer Cell:一體化的腎透明細(xì)胞癌代謝圖譜

        陳煒 介評

        (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)

        腎細(xì)胞癌;代謝圖譜;代謝產(chǎn)物;代謝組學(xué)分析

        代謝失調(diào)是腫瘤的重要標(biāo)志,腫瘤通過重組其代謝過程以產(chǎn)生足夠的能量和生物合成原料以供應(yīng)惡性細(xì)胞增殖所需,為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供了契機(jī)。最近甚至有研究表明,病理性的代謝中間產(chǎn)物(如延胡索酸鹽和2-羥戊二酸)的積聚會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腎透明細(xì)胞癌作為最常見的腎癌類型,其細(xì)胞富含脂質(zhì)和糖原,提示發(fā)病過程中脂肪和糖代謝發(fā)生了顯著改變。然而,在目前絕大多數(shù)的大型腫瘤分析研究中,包括TCGA,采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)研究腫瘤代謝。盡管特定代謝通路的基因表達(dá)變化與腎透明細(xì)胞癌的臨床侵襲性相關(guān),但尚無大樣本的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)支持之前將代謝與腎腫瘤的發(fā)病機(jī)制和/或進(jìn)展聯(lián)系起來的觀點(diǎn)。對此,來自Memorial Sloan Kettering Cancer Cente的研究人員通過臨床標(biāo)本檢測及對患者隨訪資料的研究,在Cancer Cell雜志發(fā)表論文,首次報(bào)道了腎透明細(xì)胞癌的大樣本、跨組學(xué)、系統(tǒng)性代謝特征分析結(jié)果(HAKIMI AA, REZNIK E, LEE CH,et al. An integrated metabolic atlas of clear cell renal cell carcinoma. cancer cell,2016,29(1):104-116)。

        研究人員通過對138組配對的、囊括了所有分級(jí)和分期的腎透明細(xì)胞癌/正常腎組織標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)譜分析,檢測了這些標(biāo)本中高達(dá)877種代謝產(chǎn)物的含量,經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,找出含量有顯著差別的代謝物,然后進(jìn)行KEGG通路分析及分層研究,并且開發(fā)了一套分析管道和可視化工具(代謝圖),以橋接TCGA轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)數(shù)據(jù),構(gòu)建一體化的通路水平的代謝圖譜。

        結(jié)果顯示:877種代謝產(chǎn)物中,319種(170種升高,149種降低)在腫瘤和正常組織中有截然不同的豐度,各種碳水化合物在腫瘤中高度富集。腎透明細(xì)胞癌特征性的發(fā)生中心碳代謝、單碳代謝及抗氧化反應(yīng)的廣泛切換。腫瘤中糖酵解的上半部分將磷酸己糖導(dǎo)向磷酸戊糖途徑,而下半部分將磷酸丙糖導(dǎo)向三羧酸循環(huán)或單碳代謝。蘋果酸和延胡索酸的減少,伴隨著琥珀酸水平的升高,提示腎透明細(xì)胞癌中氧化磷酸化速率的降低,這與腎細(xì)胞癌VHL突變所導(dǎo)致的HIF1過表達(dá)的作用相一致。同時(shí),HIF1促進(jìn)a-酮戊二酸還原羧化為檸檬酸,進(jìn)而用于脂肪酸的合成,也解釋了透明細(xì)胞癌富含脂質(zhì)的形態(tài)學(xué)特征。74種代謝產(chǎn)物在早期和晚期腫瘤中的含量有顯著差別。晚期腫瘤中半乳糖和甘露糖含量顯著升高,而檸檬酸、順烏頭酸和中鏈脂肪酸含量降低。結(jié)合>2年的隨訪資料,腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與谷胱甘肽和半胱氨酸/蛋氨酸代謝通路中產(chǎn)物的增加有關(guān),只有一種代謝產(chǎn)物α-羥基丁酸與III期患者的復(fù)發(fā)相關(guān),而它是谷胱甘肽合成過程中的重要產(chǎn)物。代謝基因表達(dá)和代謝產(chǎn)物含量之間缺乏線性相關(guān),在大量的代謝通路中發(fā)現(xiàn)代謝基因表達(dá)減少而代謝產(chǎn)物水平增加。通過對高谷胱甘肽組進(jìn)行表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)其與TCGA腎透明細(xì)胞癌人群中的生存差的亞群相對應(yīng),并且這組人群富含控制谷胱甘肽代謝基因轉(zhuǎn)錄的NFE2L2和KEAP1的突變。

        點(diǎn)評:腫瘤代謝近期再次成為研究熱點(diǎn),一部分原因是成瘤性代謝基因突變的發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞代謝改變是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素,同時(shí)也使腫瘤對某些治療手段具有易感性。從多組學(xué)(包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及表觀基因組學(xué))的角度研究腫瘤代謝是未來的重要趨勢。然而,代謝研究仍因檢測和定量小分子的技術(shù)挑戰(zhàn)、代謝通路的高度互聯(lián)特性及專屬的分析、整合代謝組學(xué)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)的工具缺乏等原因而受到限制。此研究構(gòu)建了一個(gè)單一腫瘤類型的全面的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集,強(qiáng)調(diào)當(dāng)腫瘤進(jìn)展和侵襲性增加時(shí)會(huì)大規(guī)模的進(jìn)行細(xì)胞代謝重構(gòu),并通過軟件將代謝組學(xué)與測序結(jié)果整合起來,這些數(shù)據(jù)所提供的病理學(xué)方面的真知灼見在未來可能具有重要的預(yù)后和治療價(jià)值。此外,本研究建立的數(shù)據(jù)分析流程為未來即將開展的人類組織的代謝組學(xué)分析樹立了范例。

        2016-07-05

        陳煒(1981-),男(漢族),博士,主治醫(yī)師.研究方向:泌尿系腫瘤治療的臨床與基礎(chǔ)研究.E-mail:chenweixjtum@163.com

        R737

        EDOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.018

        前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)

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