陳　煒 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安　710061)

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Cancer Cell：一體化的腎透明細(xì)胞癌代謝圖譜

陳煒 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)

腎細(xì)胞癌；代謝圖譜；代謝產(chǎn)物；代謝組學(xué)分析

代謝失調(diào)是腫瘤的重要標(biāo)志，腫瘤通過重組其代謝過程以產(chǎn)生足夠的能量和生物合成原料以供應(yīng)惡性細(xì)胞增殖所需，為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供了契機(jī)。最近甚至有研究表明，病理性的代謝中間產(chǎn)物(如延胡索酸鹽和2-羥戊二酸)的積聚會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腎透明細(xì)胞癌作為最常見的腎癌類型，其細(xì)胞富含脂質(zhì)和糖原，提示發(fā)病過程中脂肪和糖代謝發(fā)生了顯著改變。然而，在目前絕大多數(shù)的大型腫瘤分析研究中，包括TCGA，采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)研究腫瘤代謝。盡管特定代謝通路的基因表達(dá)變化與腎透明細(xì)胞癌的臨床侵襲性相關(guān)，但尚無大樣本的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)支持之前將代謝與腎腫瘤的發(fā)病機(jī)制和/或進(jìn)展聯(lián)系起來的觀點(diǎn)。對此，來自Memorial Sloan Kettering Cancer Cente的研究人員通過臨床標(biāo)本檢測及對患者隨訪資料的研究，在Cancer Cell雜志發(fā)表論文，首次報(bào)道了腎透明細(xì)胞癌的大樣本、跨組學(xué)、系統(tǒng)性代謝特征分析結(jié)果(HAKIMI AA, REZNIK E, LEE CH,et al. An integrated metabolic atlas of clear cell renal cell carcinoma. cancer cell,2016，29(1):104-116)。

研究人員通過對138組配對的、囊括了所有分級(jí)和分期的腎透明細(xì)胞癌/正常腎組織標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)譜分析，檢測了這些標(biāo)本中高達(dá)877種代謝產(chǎn)物的含量，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，找出含量有顯著差別的代謝物，然后進(jìn)行KEGG通路分析及分層研究，并且開發(fā)了一套分析管道和可視化工具(代謝圖)，以橋接TCGA轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建一體化的通路水平的代謝圖譜。

結(jié)果顯示：877種代謝產(chǎn)物中，319種(170種升高，149種降低)在腫瘤和正常組織中有截然不同的豐度，各種碳水化合物在腫瘤中高度富集。腎透明細(xì)胞癌特征性的發(fā)生中心碳代謝、單碳代謝及抗氧化反應(yīng)的廣泛切換。腫瘤中糖酵解的上半部分將磷酸己糖導(dǎo)向磷酸戊糖途徑，而下半部分將磷酸丙糖導(dǎo)向三羧酸循環(huán)或單碳代謝。蘋果酸和延胡索酸的減少，伴隨著琥珀酸水平的升高，提示腎透明細(xì)胞癌中氧化磷酸化速率的降低，這與腎細(xì)胞癌VHL突變所導(dǎo)致的HIF1過表達(dá)的作用相一致。同時(shí)，HIF1促進(jìn)a-酮戊二酸還原羧化為檸檬酸，進(jìn)而用于脂肪酸的合成，也解釋了透明細(xì)胞癌富含脂質(zhì)的形態(tài)學(xué)特征。74種代謝產(chǎn)物在早期和晚期腫瘤中的含量有顯著差別。晚期腫瘤中半乳糖和甘露糖含量顯著升高，而檸檬酸、順烏頭酸和中鏈脂肪酸含量降低。結(jié)合>2年的隨訪資料，腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與谷胱甘肽和半胱氨酸/蛋氨酸代謝通路中產(chǎn)物的增加有關(guān)，只有一種代謝產(chǎn)物α-羥基丁酸與III期患者的復(fù)發(fā)相關(guān)，而它是谷胱甘肽合成過程中的重要產(chǎn)物。代謝基因表達(dá)和代謝產(chǎn)物含量之間缺乏線性相關(guān)，在大量的代謝通路中發(fā)現(xiàn)代謝基因表達(dá)減少而代謝產(chǎn)物水平增加。通過對高谷胱甘肽組進(jìn)行表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)其與TCGA腎透明細(xì)胞癌人群中的生存差的亞群相對應(yīng)，并且這組人群富含控制谷胱甘肽代謝基因轉(zhuǎn)錄的NFE2L2和KEAP1的突變。

點(diǎn)評：腫瘤代謝近期再次成為研究熱點(diǎn)，一部分原因是成瘤性代謝基因突變的發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞代謝改變是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，同時(shí)也使腫瘤對某些治療手段具有易感性。從多組學(xué)(包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及表觀基因組學(xué))的角度研究腫瘤代謝是未來的重要趨勢。然而，代謝研究仍因檢測和定量小分子的技術(shù)挑戰(zhàn)、代謝通路的高度互聯(lián)特性及專屬的分析、整合代謝組學(xué)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)的工具缺乏等原因而受到限制。此研究構(gòu)建了一個(gè)單一腫瘤類型的全面的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集，強(qiáng)調(diào)當(dāng)腫瘤進(jìn)展和侵襲性增加時(shí)會(huì)大規(guī)模的進(jìn)行細(xì)胞代謝重構(gòu)，并通過軟件將代謝組學(xué)與測序結(jié)果整合起來，這些數(shù)據(jù)所提供的病理學(xué)方面的真知灼見在未來可能具有重要的預(yù)后和治療價(jià)值。此外，本研究建立的數(shù)據(jù)分析流程為未來即將開展的人類組織的代謝組學(xué)分析樹立了范例。

2016-07-05

陳煒(1981-)，男(漢族)，博士，主治醫(yī)師.研究方向：泌尿系腫瘤治療的臨床與基礎(chǔ)研究.E-mail:chenweixjtum@163.com

R737

EDOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.018

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