程海東，莎仁高娃，陳 凜

·論著·

以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療療效與胃癌臨床病理特征及泛素特異性蛋白酶39的相關(guān)性研究

程海東，莎仁高娃，陳 凜

【摘要】背景胃癌新輔助化療是胃癌綜合治療的重要內(nèi)容，取得了很好的結(jié)果，但是仍然有部分患者在治療期間疾病進(jìn)展，失去治療機(jī)會(huì)。尋找能夠預(yù)測(cè)新輔助化療療效的指標(biāo)是今后研究的熱點(diǎn)。目的探討以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療療效與胃癌臨床病理特征及泛素特異性蛋白酶39(USP39)的相關(guān)性。方法選取2012—2013年在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的胃癌患者44例為研究對(duì)象，采用以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療SOX方案進(jìn)行治療，根據(jù)治療效果分為有效組和無效組。收集患者的臨床病理資料，采用免疫組織化學(xué)及Western blotting法檢測(cè)USP39的表達(dá)。結(jié)果44例患者采用以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療SOX方案，其中有效組23例，無效組21例。有效組與無效組患者性別、年齡、病程、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(N)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)(L)、血清清蛋白水平及腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、術(shù)前化療療程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無效組患者N/L≥3及USP39陽性率高于有效組(P<0.05)。結(jié)論以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療治療胃癌，有效組患者的N/L、USP39低于無效組，N/L、USP39有可能成為預(yù)測(cè)胃癌以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療療效的有效分子。

胃癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民身體健康的惡性腫瘤，高致殘率、致死率和低生存率是本病的最大特點(diǎn)[1]。目前，胃癌的治療主要是以手術(shù)治療為主的綜合治療，但是效果并不理想。5年生存率仍是30%左右[2]。為提高胃癌的療效，應(yīng)積極尋找新的治療方案。新輔助化療是胃癌治療的熱點(diǎn)研究，取得了肯定的效果[3-4]。但是在臨床實(shí)踐中，部分患者在接受新輔助化療的過程中病情非但沒有改善，反而出現(xiàn)進(jìn)展[5]。所以，尋找高效敏感預(yù)測(cè)化療療效的臨床病理指標(biāo)或分子生物指標(biāo)來個(gè)體化指導(dǎo)胃癌的治療，是今后的研究重點(diǎn)。泛素水解酶屬半胱氨酸蛋白酶家族，其作用是將泛素與蛋白底物分離開，以此來調(diào)控泛素化過程。泛素則是一種存在大多數(shù)真核細(xì)胞的小蛋白，主要作用是標(biāo)記需要分解的蛋白質(zhì)，通過泛素化復(fù)合鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，使其水解泛素水解酶能夠作用各級(jí)的泛素化復(fù)合式鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的不同位點(diǎn)，影響生物體內(nèi)的泛素化，對(duì)蛋白質(zhì)的降解起促進(jìn)或抑制作用[6]。泛素特異性蛋白酶39(USP39)是新近發(fā)現(xiàn)的泛素水解酶，該基因可能與RNA剪切有關(guān)，并對(duì)保證有絲分裂紡錘體的完整性起關(guān)鍵作用。有報(bào)道稱，USP39基因的高表達(dá)可以影響乳腺癌、肝癌及甲狀腺癌等的惡性生物學(xué)行為[7-10]。此外，一些臨床病理指標(biāo)在一定程度上可以預(yù)測(cè)化療療效[11]。為了尋找有效預(yù)測(cè)胃癌新輔助化療療效的指標(biāo)，進(jìn)行此項(xiàng)研究。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2012—2013年中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的胃癌患者44例為研究對(duì)象，其中男31例，女13例；年齡21～74歲，平均年齡(56.7±11.3)歲；病程2～12個(gè)月，平均病程(5.1±2.2)個(gè)月；無心腦血管、呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重合并癥及梗阻、出血、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均完成以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療及手術(shù)治療，治療前病例資料完整；(2)患者均經(jīng)病理確診，治療前病理組織蠟塊或術(shù)后冷凍病理組織保存良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者對(duì)于鉑類化療藥物治療有過敏反應(yīng)；(2)患者有未能控制的心力衰竭、肝臟或腎臟疾?。?3)患者有難以控制的細(xì)菌、病毒、真菌感染；(4)患者有精神異常等器質(zhì)性疾病。取44例患者腫瘤病灶癌組織及距離癌組織2 cm遠(yuǎn)的正常組織。

1.2治療術(shù)前以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療:患者均嚴(yán)格按照SOX方案進(jìn)行。SOX方案：替吉奧膠囊(S-1) 100～120 mg/d,第1～14天，口服；注射用奧沙利鉑130 mg/m2,第1天，靜脈滴注，每3周重復(fù)1次。如果患者血液學(xué)毒副作用達(dá)到Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)或非血液毒副作用達(dá)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)，調(diào)整S-1劑量由120 mg/d減為 100 mg/d，100 mg/d減為80 mg/d，80 mg/d減為60 mg/d，或由于毒副作用而停止給藥。隨后的劑量根據(jù)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。注射用奧沙利鉑劑量調(diào)整如下:由 130 mg/m2調(diào)整為100 mg/m2或 85 mg/m2。化療療程均為4個(gè)療程。患者完成最后一次化療休息至少4周進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，按照日本胃癌規(guī)約[12]完成D2手術(shù)。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

胃癌新輔助化療是目前胃癌綜合治療的臨床研究熱點(diǎn)，療效預(yù)判是新輔助化療的難點(diǎn)。尋找能夠預(yù)測(cè)新輔助化療療效的指標(biāo)是本研究的目的。中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(N)/淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)(L)可以在一定程度上反映人體炎癥和免疫狀態(tài)；泛素特異性蛋白酶39(USP39)可促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，抑制其凋亡。本研究通過收集進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療胃癌患者的臨床病理資料，采用免疫組織化學(xué)及Western blotting法檢測(cè)USP39的表達(dá)，探討N/L、USP39的表達(dá)與以鉑類為基礎(chǔ)的胃癌新輔助化療療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示，無效組患者N/L≥3及USP39陽性率高于有效組，為今后胃癌綜合治療提供了理論依據(jù)。

1.3病理學(xué)療效評(píng)價(jià)[13]0級(jí):無腫瘤消退；1a級(jí):存活腫瘤細(xì)胞占腫瘤區(qū)2/3及以上；1b級(jí):存活腫瘤細(xì)胞占腫瘤區(qū)1/3及以上，但小于2/3；2 級(jí):存活腫瘤細(xì)胞占腫瘤區(qū)小于1/3；3 級(jí):無存活腫瘤細(xì)胞，建議追加切片檢查證實(shí)結(jié)果。其中0級(jí)和1級(jí)評(píng)為無效組,2級(jí)和3級(jí)評(píng)為有效組。

1.4臨床病理特征記錄患者的性別、年齡、病程、化療前血生化相關(guān)指標(biāo)〔血紅蛋白、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(N)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)(L)、N/L、血清清蛋白〕及腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、術(shù)前化療療程。

1.5N/L以N/L=3為臨界值，主要參考文獻(xiàn)[14-16]。

1.6免疫組織化學(xué)法采用LSAB法將術(shù)前組織石蠟標(biāo)本以5 μm厚切片烤干,于二甲苯液中脫蠟,于不同濃度的乙醇溶液中脫水,于3%過氧化氫(H2O2)溶液中消除內(nèi)源性過氧化物酶的活性，乙二胺四乙酸(EDTA)(pH值=8.0)修復(fù)液常規(guī)修復(fù),玻片封閉,孵育盒中抗體孵育,抗原暴露,加入山羊血清,依次滴加一抗(anti-USP39,Abcom,工作濃度為1∶100)、二抗、三抗,DBA顯色,蘇木素復(fù)染,烘干封固〔磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗、二抗作為陰性對(duì)照〕。

1.7免疫組織化學(xué)法結(jié)果判定USP39根據(jù)染色強(qiáng)度及著色細(xì)胞數(shù)進(jìn)行判斷:細(xì)胞染色強(qiáng)度分為4級(jí),無著色為1級(jí)計(jì)0分,淺黃色為2級(jí)計(jì)1分,棕黃色為3級(jí)計(jì)2分,棕褐色為4級(jí)計(jì)3分；分別在高倍光鏡下隨機(jī)觀察5個(gè)不同的視野，根據(jù)陽性細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的百分比分為5個(gè)等級(jí)：<5%為0級(jí)，5%～25%為1級(jí)，26%～50%為2級(jí)，51%～75%為3級(jí)，>75%為4級(jí)，分別計(jì)為0、1、2、3、4分。采用二者得分乘積判定結(jié)果，積分≥2分為USP39陽性，<2分為USP39陰性。

1.8Western blotting法取適量術(shù)后冰凍組織勻漿，用RAPI細(xì)胞裂解液裂解細(xì)胞制備蛋白，Bradford比色法定量。按每孔30 μg蛋白上樣，10%十二烷基硫酸鈉+聚丙烯酰胺凝膠(SDS+PAGE)在120 V電壓下分離，30 V電壓將凝膠上的蛋白濕轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上。5%脫脂奶粉將膜封閉2 h后，加入一抗(USP39,工作濃度為1∶1 000)和小鼠抗人 GAPDH(稀釋度為1∶2 000)。4 ℃孵育過夜，TBS-T充分漂洗后加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗，孵育1 h,ECL試劑盒顯色，膠片曝光,圖像掃描。重復(fù)3次。

2結(jié)果

2.1有效組與無效組患者臨床病理特征比較44例患者采用以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療SOX方案，其中有效組23例，無效組21例。有效組與無效組患者性別、年齡、病程、血紅蛋白、N、L、血清清蛋白水平及腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、術(shù)前化療療程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無效組患者N/L≥3及USP39陽性率高于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2免疫組織化學(xué)法結(jié)果USP39在腫瘤細(xì)胞胞核染色，呈深黃色、棕褐色或棕色顆粒,無效組癌組織中USP39的表達(dá)較有效組增加，正常胃黏膜組織中不染色(見圖1，本文圖1、2彩圖見網(wǎng)站www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附見)。

2.3Western blotting法結(jié)果以GAPDH為內(nèi)參，無效組術(shù)后癌組織中USP39表達(dá)較有效組高(見圖2)。

3討論

隨著對(duì)胃癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，新藥研發(fā)、新輔助化療成為胃癌臨床研究的熱點(diǎn)[17]。隨著歐美、日本等國(guó)家多中心臨床研究數(shù)據(jù)的發(fā)表，可以肯定的是，胃癌的新輔助化療療效得到了很好的效果[18]。新輔助化療可以降低胃癌腫瘤分期、提高腫瘤根治性切除率，亦可以延長(zhǎng)患者的生存期和無疾病進(jìn)展期，改善患者生存質(zhì)量[19]。但是，不可否認(rèn)的是，胃癌是異質(zhì)性較大的腫瘤，同樣的治療方案可能得到不一樣的結(jié)局。部分患者新輔助化療無效，疾病進(jìn)展失去最佳的根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，這是新輔助化療研究過程中不可回避的現(xiàn)實(shí)問題。為此，尋找能夠預(yù)測(cè)新輔助化療療效的臨床病理、分子生物學(xué)指標(biāo)成為研究重點(diǎn)。

表1　有效組與無效組患者臨床病理特征比較

注：N=中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，L=淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)，USP39=泛素特異性蛋白酶39；a為t值

注：USP39=泛素特異性蛋白酶39

圖1免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃癌患者癌組織及正常胃黏膜組織中USP39表達(dá)(蘇木素-伊紅染色)

Figure 1USP39 expression in the gastric cancer tissue and normal gastric mucosa tissue using immunohistochemical method

圖2　Western blotting法檢測(cè)術(shù)后癌組織中USP39表達(dá)

Figure 2USP39 expression of cancer tissue after surgery measured by Western blotting method

近年來，關(guān)于炎癥與腫瘤的發(fā)生的關(guān)系引起了學(xué)者的注意。有文獻(xiàn)報(bào)道，由腫瘤介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，此過程可能通過上調(diào)炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子從而促進(jìn)腫瘤增殖、腫瘤血管生成、抑制腫瘤凋亡[20]。有研究顯示，N/L作為炎癥免疫指標(biāo)，可以作為腫瘤患者生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14-15]，并且與腫瘤化療療效顯著相關(guān)[21]。本研究以N/L=3為臨界值，有效組N/L≥3的發(fā)生率較無效組降低。N/L作為腫瘤患者預(yù)后和化療療效預(yù)測(cè)因子可能與以下因素相關(guān)：首先，淋巴細(xì)胞是宿主抵御腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵，其可有力打擊和消除新生腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境中眾多的淋巴細(xì)胞可以抑制腫瘤的進(jìn)展，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)已經(jīng)得到驗(yàn)證[22]。另外，有研究顯示，中性粒細(xì)胞可以通過促進(jìn)腫瘤血管生成和抑制淋巴細(xì)胞的活性導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[23-24]。有學(xué)者探討其他臨床病理指標(biāo)和腫瘤生物標(biāo)志物與腫瘤化療療效的相關(guān)性，證實(shí)腫瘤分化程度、腫瘤大小和Lin28等基因與其相關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示，以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療治療胃癌患者有效組USP39陽性率低于無效組。USP39可以促進(jìn)乳腺癌、肝癌等腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，亦可以導(dǎo)致腫瘤對(duì)藥物的耐受性，USP39可能與腫瘤干性的維持和多藥耐藥有關(guān)[3-6]，但具體機(jī)制仍不清楚。

本研究仍存有不足之處。首先，由于本研究樣本量較小并且屬于回顧性研究，不能很好的代表新輔助化療群體，亦不能排除既往服藥史對(duì)N/L影響等混雜因素，所以有必要設(shè)計(jì)一個(gè)多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。另外，USP39在腫瘤中的作用機(jī)制仍然不清楚，有待后續(xù)的深入研究。

總之，化療前外周血N/L以及癌組織中USP39的表達(dá)在一定程度上可以預(yù)測(cè)以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的療效，隨著今后進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，可為胃癌的綜合治療提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：程海東進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施、資料搜集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；莎仁高娃進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；陳凜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】胃腫瘤；泛素特異性蛋白酶39；中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；治療結(jié)果

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Correlation Analysis of the Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy Based on Platinum and the Clinicopathologic Features of Gastric Carcinoma and USP39CHENGHai-dong,SHARen-gao-wa,CHENLin.MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China

【Abstract】BackgroundNeoadjuvant chemotherapy is a crucial part of the comprehensive treatment of gastric carcinoma,and it has favorable efficacy.However,there are also some patients who undergo disease progression during the therapy and lose the opportunity for treatment.Finding the indexes that predict the efficacy of neoadjuvant chemotherapy is a hot topic in the future research.ObjectiveTo explore the correlation between the efficacy of neoadjuvant chemotherapy based on platinum and clinicopathologic features as well as the expression of USP39.MethodsA total of 44 patients with gastric cancer who were administrated with neoadjuvant chemotherapy based on platinum in Chinese PLA General Hospital from 2012 to 2013,and neoadjuvant chemotherapy of SOX scheme based on platinum was employed.The patients were divided into effective group and ineffective group according to therapeutic effects.The clinical clinicopathological data,paraffin embedded tissues and fresh frozen cancerous tissues were collected,and USP39 was detected using immunohistochemistry and Western blotting.ResultsNeoadjuvant chemotherapy of SOX scheme based on platinum was undertaken on the 44 patients,among which 23 were of effective group and 21 were of ineffective group.The two groups were not significantly different in gender,age,course of disease hemoglobin,neutrophils score (N),lymphocyte score (L),serum albumin level,tumor site,tumor size,differentiated degree and preoperative chemotherapy treatment course(P>0.05).The ineffective group was higher than effective group in the number of patients with N/L≥3 and the positive rate of USP39 (P<0.05).ConclusionAfter neoadjuvant chemotherapy based on platinum,the effective group is higher than ineffective group in the levels of N/L and USP39.N/L and USP39 may become effective predictors for the efficacy of neoadjuvant chemotherapy based on platinum.

【Key words】Stomach neoplasms；Ubiquitin-specific protease 39；Neutrophil；Lymphocytes；Treatment outcome

(收稿日期：2015-05-16；修回日期：2015-11-03)

【中圖分類號(hào)】R 735.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.007

通信作者：陳凜，100853 北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院；E-mail:chenlinjfj@sina.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272698)；國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2012AA02A504)
作者單位：100084 北京市，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(程海東)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院分子病理實(shí)驗(yàn)室(莎仁高娃)；中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院(陳凜)