周 濤綜述，李妙齡，范忠才審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科；2心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與心房顫動防治的相關(guān)研究進展

周 濤1綜述，李妙齡2，范忠才1審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科；2心血管醫(yī)學(xué)研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;腎素-血管緊張素系統(tǒng);心房顫動

心房顫動 （atrial fibrillatio，AF）是臨床常見的心律失常。在全世界人群中的發(fā)病率約為1%～2%[1]。我國30歲至85歲居民AF平均發(fā)病率為0.77%，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐年上升，其中80歲以上人群發(fā)病率達7.5%以上[2]。雖然AF的發(fā)生很少對患者的生命造成直接威脅，但可以明顯增加心腦血管疾病的致殘率和致死率，特別是增加缺血性腦卒中、全身血栓栓塞和心力衰竭的發(fā)生。目前對AF的治療策略包括恢復(fù)竇性心率、控制心室率、預(yù)防血栓栓塞等。然而在我國大部分基層醫(yī)院恢復(fù)AF患者的竇性心率還主要使用Ⅰ類 （普羅帕酮）和Ⅲ類（胺碘酮）抗心律失常藥，但是其臨床效果差強人意，且轉(zhuǎn)復(fù)成功后仍需終生維持治療。竇性心律1年的維持率僅為30%～70%，且隨著時間的延長竇性心律的維持率逐年下降[3]。同時這些藥物的使用也可能會導(dǎo)致新的心律失常，使其在臨床的應(yīng)用受到一定限制，因此正確認識AF的發(fā)病機制顯得尤為重要。目前大量的研究證實腎素-血管緊張素系統(tǒng)（rennin-angiotensin system，RAS）在AF的發(fā)生和維持中扮演了重要的角色。因此本文就RAS系統(tǒng)及其抑制劑與AF的關(guān)系作一綜述。

1 RAS系統(tǒng)與AF的發(fā)病機制

目前對AF的發(fā)病機制尚未完全闡明，傳統(tǒng)經(jīng)典的學(xué)說主要包括多子波折返學(xué)說與局灶激動學(xué)說。隨著臨床上Cox外科迷宮術(shù)和射頻消融等手術(shù)的開展使我們對AF的發(fā)病機制有了進一步認識，現(xiàn)在認為心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)均參與了AF的發(fā)生和維持。而RAS系統(tǒng)在AF中所起的作用可能為參與并導(dǎo)致心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房電重構(gòu)的影響

心房電重構(gòu)是指AF引起心房肌有效不應(yīng)期 （atrial effective refractory period，AERP）縮短、動作電位時程縮短和傳導(dǎo)速度減慢等心房電生理學(xué)特性的改變，由Wijffels[4]首先提出。Wijffels用高頻起搏誘發(fā)山羊AF模型試驗中發(fā)現(xiàn)，隨著AF持續(xù)時間的延長，心房肌的AERP進行性縮短，AF持續(xù)1周后，AERP縮短至極限。Morillo等[5]以400次/min的頻率持續(xù)刺激實驗犬的心房也觀察到了同樣的現(xiàn)象。2000年Nakashima[6]首次證實了RAS抑制劑可預(yù)防電重構(gòu)的發(fā)生。Nakashima對犬反復(fù)間斷高頻心房起搏發(fā)現(xiàn)實驗犬心房肌的AERP隨刺激頻率和時長的增加進行性縮短，而刺激前給予坎地沙坦或卡托普利可阻斷這一過程。瞬時外向鉀電流（Ito）減少與心房電重構(gòu)密切相關(guān)。李忠穩(wěn)等[7]對AF患者心房肌細胞的研究發(fā)現(xiàn)相對于竇性心律患者AF患者心房肌細胞表面的Ito電流密度明顯減低。丁銀元等[8]采用膜片鉗全細胞技術(shù)對16例行心臟外科手術(shù)的AF患者檢測其血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）對其心房肌Ito影響的實驗中發(fā)現(xiàn)AngⅡ?qū)to抑制明顯，但這種作用可被纈沙坦阻斷。目前已知Kv4.3是編碼Ito的重要基因。Fukaya等[9]證實奧美沙坦可通過阻斷AT1受體與Kv4.3的結(jié)合從而抑制實驗犬心肌細胞膜上Ito的減少。超快速延遲整流鉀電流（Ikur）的增強會導(dǎo)致APD和AERP縮短，Ikur通道亞型Kv1.5主要表達于心房肌，在心房電重構(gòu)中扮演了重要的角色[10]。Kir2.1，Kir2.2與Kir2.3構(gòu)成異源多聚體在心肌表達，主要構(gòu)成內(nèi)向整流鉀電流（Ik1）。Ik1電流增高是啟動和維持房顫的重要因素[11]。而纈沙坦已被證實可對上述通道進行調(diào)控從而減少AF的發(fā)生[12]。L-型鈣電流 （Ica-L）減少是心房電重構(gòu)的另一個重要的原因。細胞內(nèi)Ca2+超負荷是AF電重構(gòu)重要的離子基礎(chǔ)[13]。但目前RAS系統(tǒng)對Ica-L的作用尚有爭議。有AngⅡ可直接通過增加鈉-鈣交換體的表達使Ica-L減少導(dǎo)致AF發(fā)生的報道[14]，但也有報道認為無明顯作用[15]。

3 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響

心房重構(gòu)的早期主要以電重構(gòu)為主，而晚期主要是結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房纖維化、淀粉沉積和細胞凋亡等組織結(jié)構(gòu)的改變[16]。目前認為AngⅡ不僅可以直接通過促分裂原活化蛋白激酶依賴途徑介導(dǎo)心肌細胞肥大，還可以促進心臟神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素間接導(dǎo)致心肌肥大和間質(zhì)纖維化從而引起一系列心血管事件。心房纖維化促成AF的發(fā)展和復(fù)發(fā)。Fan等[17]將28只犬隨機分為4組（假手術(shù)組、對照組、基因治療Ad-EGFP組、基因治療Ad-ACE2組）進行快速心房起搏誘發(fā)AF后進行電生理、組織學(xué)和分子生物學(xué)的研究。結(jié)果顯示上調(diào)ACE2的表達和減少AngⅡ的表達可減少絲裂原活化蛋白激酶的水平，從而使心房纖維化膠原蛋白標記物和轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達減少。并且指出下調(diào)連接蛋白40，上調(diào)連接蛋白43可顯著降低AF的持續(xù)時間。結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種強效的促纖維化因子。Ko等[18]對豬AF模型的心房肌細胞和成纖維細胞檢測時均發(fā)現(xiàn)CTGF表達明顯增加，在細胞培養(yǎng)中，加入AngⅡ受體拮抗劑可明顯抑制CTGF的表達。說明AngⅡ誘導(dǎo)CTGF的表達可能參與了心房基質(zhì)重構(gòu)。Wu等[19]發(fā)現(xiàn)TGF-β在AF患者心房肌細胞中表達明顯增加且與心房纖維化的程度呈正相關(guān)。TGF-β還可以促進CTGF表達增加，兩者協(xié)同促進心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。而AngⅡ受體拮抗劑（氯沙坦）通過下調(diào)心房肌中TGF-β的表達，可抑制心房纖維化的進展[20]。AF患者還伴隨心房組織內(nèi)局部RAS系統(tǒng)的激活[21]。而RAS系統(tǒng)在心房的局部激活與心房肌細胞死亡和白細胞浸潤有關(guān)[22]。在AF的結(jié)構(gòu)重構(gòu)中還涉及許多炎癥因子（如IL-6、CRP等）表達的增加。AngⅡ通過激活細胞膜表面NADPH氧化酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體氧化應(yīng)激增加血管系統(tǒng)活性氧的產(chǎn)生，而活性氧能上調(diào)氧化還原信號分子NF-κB，NF-κB信號傳導(dǎo)能刺激許多下游的炎癥反應(yīng)，包括促進TNF-α、CRP、IL-6的產(chǎn)生[23]。RAS抑制劑可以通過減少氧自由基的產(chǎn)生和抗氧化等作用抑制炎癥的過度表達。

4 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與AF的臨床試驗

Fogari[24]在比較纈沙坦/氨氯地平和阿替洛爾/氨氯地平預(yù)防AF復(fù)發(fā)作用中進行了一項隨機雙盲對照臨床試驗，206例高血壓合并陣發(fā)性AF（至少最近6個月中復(fù)發(fā)2次）的患者被隨機分配到纈沙坦（160 mg）聯(lián)合氨氯地平（2.5～10 mg）組和阿替洛爾（100 mg）聯(lián)合氨氯地平（2.5～10 mg）組后隨訪1年。每月對血壓和動態(tài)心電圖進行評估，12個月后纈沙坦/氨氯地平組血壓平均從150.4/93.5 mmHg下降到126.37/77.4mmHg（P＜0.001），阿替洛爾/氨氯地平組血壓平均從151.1/94.2 mmHhg下降到127.1/77.9 mmHg（P＜0.001），2組之間血壓下降程度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但2組AF復(fù)發(fā)率分別為20.3%和34.1%（P＜0.01）?？梢姵搜獕合陆当旧?，還可能因抑制RAS的潛在機制從而降低了AF的復(fù)發(fā)。RAS抑制劑可預(yù)防心房擴大、纖維化、功能障礙、并減慢傳導(dǎo)速度，RAS抑制劑也被證實能減輕炎癥和氧化應(yīng)激，以及調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性。但目前為止，臨床研究更支持RAS抑制劑與其它抗心律失常藥聯(lián)合使用，而不是作為單一用藥預(yù)防AF復(fù)發(fā)，尤其可考慮在AF合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、與2型糖尿病的基礎(chǔ)上使用。一項臨床薈萃分析[25]，入選了23個隨機對照試驗87 048例患者，其中AF的一級預(yù)防包括6個高血壓試驗研究、2個心肌梗死試驗研究、3個心力衰竭試驗研究。二級預(yù)防包括8個AF復(fù)律后試驗研究和4個AF藥物治療的試驗研究。結(jié)果顯示，RAS抑制劑可減少AF 33%的復(fù)發(fā)率 （P＜0.00001），在二級預(yù)防中，RAS抑制劑與抗心律失常藥物合用（如胺碘酮）可進一步降低AF 45%的復(fù)發(fā)率（P=0.01）。

5 結(jié)語及展望

隨著我國人口老齡化，心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐年增多，AF的發(fā)病率也在不斷增加。對RAS系統(tǒng)及其抑制劑對AF作用的研究依然是目前的熱點問題。已經(jīng)證實RAS抑制劑在房顫一級預(yù)防和二級預(yù)防中所起的積極作用，最新的ESC房顫指南和AHA/ACC/HRS房顫指南均給予了積極推薦[26-27]。但是AF的發(fā)生涉及多種機制的共同作用，許多問題仍然沒有完全闡明。如Ica-L減少是AF電重構(gòu)重要的基礎(chǔ)之一，但目前針對RAS抑制劑對Ica-L作用的報道尚未統(tǒng)一，這給予了我們大量的研究空間?？傊?，隨著我們對RAS系統(tǒng)及其抑制劑與AF關(guān)系研究的不斷深入，一定會給AF患者帶來新的福音。

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（2015-10-29收稿）

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.018

周 濤（1987-），男，碩士生。E-mail:331762177@qq.com