莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒一科，四川瀘州 646000）

兒童紫癜性腎炎研究進展

莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒一科，四川瀘州 646000）

紫癜性腎炎；機制；兒童

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）是兒童時期最常見的以系統(tǒng)性小血管炎為基本病理改變的疾病，其臨床表現(xiàn)以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血以及腎臟損害為主，也可并發(fā)心律失常、心肌炎、肺出血、顱內(nèi)出血、睪丸炎等。消化道損害主要決定HSP患兒近期預后，而腎臟損害對患兒遠期預后起決定作用。由過敏性紫癜引起的腎損害稱為紫癜性腎炎 （Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患兒預后良好，但少部分患兒可出現(xiàn)腎功能不全，甚至發(fā)展為終末期腎病，影響患兒生存質(zhì)量。因此，有必要就HSPN的流行病學、病因?qū)W、發(fā)病機制、危險因素及預后方面的研究進行回顧和總結(jié)。

1 流行病學

HSP以 2～10歲多見[1]，常發(fā)生在秋、冬季。國外統(tǒng)計HSP每年的發(fā)病率約在10～30/10萬[2]。Kawasaki等[3]對22年中日本兒童的研究顯示HSPN平均年發(fā)病率為（3.6±1.0）/10萬。由于HSPN診斷標準不同，導致HSPN的發(fā)病率相差甚遠，若以HSP患兒的尿常規(guī)檢查異常為診斷HSPN的標準，國內(nèi)報道腎損害率為30%～60%[4]；若以尿微量蛋白指標異常為診斷標準，有報道腎損害率可達80.43%[5]；若以HSP患兒腎活檢的病理改變?yōu)闇?，則幾乎每個HSP患兒都有一定的腎臟損傷[6]。

2 病因?qū)W

病因復雜，致病因素可能有感染、藥物、食物過敏等[7]。但目前研究主要集中在感染和遺傳學方面，考慮可能為抗原刺激易感個體產(chǎn)生的免疫介導的血管炎。

2.1 感染

有研究發(fā)現(xiàn)呼吸道病原體、腸道病原體，如鏈球菌、腺病毒、合胞病毒及流感病毒、幽門螺桿菌與HSPN相關(guān)，提示HSPN可能由潛在的感染觸發(fā)[8-9]，國外報道顯示HSPN的感染率可達70%以上[10]。

2.2 遺傳學

國內(nèi)外研究均顯示HSPN的發(fā)病具有一定遺傳傾向。Tabel等[11]研究報道IL-8基因上3′端2767（G/A）位點多態(tài)性與HSPN發(fā)生有關(guān)聯(lián)，腎臟損害發(fā)生率、肌酐水平及尿蛋白程度與A等位基因出現(xiàn)頻率呈正比。目前尚未發(fā)現(xiàn)某個特定基因與之相關(guān)聯(lián)。

3 發(fā)病機制

3.1 IgA1糖基化異常

在HSPN和IgA腎?。↖gAN）的研究中發(fā)現(xiàn)，二者均可合成及分泌不含β1-半乳糖基的IgA1[12]，導致IgA1的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）暴露成為終端的多聚糖，成為新抗原刺激機體產(chǎn)生對抗GalNAc的抗體引發(fā)自身免疫反應。目前多認為HSPN與免疫復合物及激活的補體沉積于腎小球系膜有關(guān)。最近研究[13]認為IgA1糖基化異?？赡苁且l(fā)HSPN的主要病理基礎(chǔ)：①沉積在腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復合物激活補體系統(tǒng)，如旁路途徑及凝集素途徑。②沉積在腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復合物在引起系膜細胞增殖、細胞基質(zhì)增多、以及炎癥細胞的招募中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

3.2 T淋巴細胞異常

在對輔助性T細胞（Th）參與HSPN發(fā)病機制的研究中發(fā)現(xiàn)Th1/Th2免疫細胞失衡[14]，Th2免疫細胞過度活化已成為共識。Th2優(yōu)勢活化后將導致IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子增多，促B淋巴細胞大量增殖分化成為漿細胞并分泌抗體，形成大量循環(huán)免疫復合物沉積在血管壁和腎小球基底膜上，引起組織損傷。

3.3 炎癥介質(zhì)

目前，炎癥介質(zhì)在過敏性紫癜發(fā)病中的作用引起廣大醫(yī)學研究者的重視。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可改變腎臟的血流動力學、抑制內(nèi)皮細胞的生長及誘導細胞凋亡，在腎臟損傷組TNF-α水平顯著高于無腎臟損害組，一定程度上可反映腎損害程度[15]。作為唯一對血管形成具有特異性的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和可導致內(nèi)皮細胞損害的一氧化氮（NO）在腎臟損害患兒組血清中二者水平顯著高于無腎臟損害組，表明VEGF、NO參與了HSPN的病理過程[16]。目前認為最有價值的內(nèi)皮細胞損傷標志物血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管性假血友病因子（vWF）在HSPN患兒急性期血漿水平較非腎臟損傷組及健康對照組升高，證實了二者參與了HSPN的發(fā)病過程[17]。近年發(fā)現(xiàn)具有抗炎、抗纖維化、保護微循環(huán)作用的松弛素（RLX），其在血清及腎組織水平與臨床尿蛋白程度、腎病理損傷程度呈正相關(guān)[18]。

3.4 凝血與纖溶系統(tǒng)

在HSPN急性期中，T細胞活化后可致單核-巨噬細胞激活而釋放出促凝物質(zhì)，其與活化后的白細胞及系膜細胞釋放的白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）均能激活外源性凝血系統(tǒng)，而腎小球內(nèi)免疫復合物沉積可通過激活補體系統(tǒng)，使得血管內(nèi)皮細胞受損并暴露出內(nèi)皮下膠原纖維，進而使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，促使凝血反應發(fā)生，并由此引起繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的激活，促進纖維蛋白原（FIB）降解生成纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（D-dimer）等，引起抗凝、抗血小板聚集及血管通透性增高、凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂[19]。

3.5 氧化與抗氧化系統(tǒng)

HSPN急性期中單核-巨噬細胞、多形性白細胞等其他炎癥細胞激活時可釋放出氧化應激產(chǎn)物[20]，同時沉積在血管壁及腎小球基底膜上的免疫復合物以及活化的補體均使自由基連鎖反應激發(fā)，增強了脂質(zhì)過氧化能力而降低了抗氧化機能，使炎性反應放大[15]。

4 HSPN危險因素、預后

4.1 HSPN危險因素

國外回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約85%HSP患兒出現(xiàn)血尿或蛋白尿發(fā)生在病程的4周內(nèi)，91%發(fā)生在病程的6周內(nèi)，97%發(fā)生在病程的6個月內(nèi)[21]。目前國內(nèi)外已對HSPN發(fā)生的危險因素做了多項研究。有研究認為持續(xù)的皮疹、嚴重的腹部癥狀、年齡較大的兒童是HSPN的危險因素[22]。在一項對107例HSP患兒進行至少6個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大兒童、高血清IgA水平、低補體C3水平、陰囊受累是HSPN相關(guān)危險因素[23]。因此臨床上需對持續(xù)出現(xiàn)紫癜、合并嚴重腹部癥狀、年齡較大兒童需密切隨訪至少6月。

4.2 HSPN預后

腎活檢是確定腎臟受累的金標準。國際小兒腎臟病研究組（ISKDC）根據(jù)腎小球受損程度、結(jié)合臨床表現(xiàn)及預后將腎小球病理改變進行分類。國外一項對HSPN患者進行平均5.2年的長期隨訪研究顯示，臨床表現(xiàn)重、治療1年時尿蛋白量仍較重及腎活檢病理分級Ⅲ級～Ⅴ級者預后較差，提示治療1年時的尿蛋白量、腎活檢ISKDC分級是判斷預后的兩個重要因素[24]。腎小管病理變化是腎臟疾病慢性化的重要因素之一，而長期蛋白尿可導致腎小管退行性病變發(fā)生及間質(zhì)纖維化[25]，因此對臨床上出現(xiàn)尿蛋白程度較重的患兒必要時盡早進行腎活檢。

5 展望

近年來對HSPN早期診斷的敏感實驗室指標的研究日益受到關(guān)注。方永光[26]報道了尿液中尿內(nèi)皮生長因子、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）可作為早期腎損害尿中敏感指標，黃賽平[27]報道了血清可溶性血管細胞黏附因子 1（sVCAM-1）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)運載蛋白（NGAL），血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystain-C）可作為早期腎損傷的血清學的敏感指標。隨著分子蛋白組學研究進展，HSPN早期損傷標志物的不斷發(fā)現(xiàn)，有助于HSPN的診斷水平提高、盡早治療，改善預后。

1.Ghrahani R，Ledika MA，Sapartini G，et al.Age of onset as a risk factor of renal involvement in Henoch-Sch?nlein purpura[J].Asia Pac Allergy，2014，4（1）:42-47.

2.Peter Trnka.Henoch-Sch?nlein purpura in children[J].Paediatr child health，2013，49（12）:995-1003.

3.Kawasaki Y，Suyama K，Yugeta E，et al.The incidence and severity of Henoch-Sch?nlein purpura nephritis over a 22-year period in Fukushima Prefecture，Japan[J].Int Urol Nephrol，2010，42（4）:1023-1029.

4.易著文.小兒過敏性紫癜的診斷與治療[J].中國實用兒科雜志，2009，24（11）：827-830.

5.王崢艷，單春明，徐君華.胱抑素C聯(lián)合尿微量蛋白和肌酐檢測診斷兒童過敏性紫癜早期腎損害臨床價值研究[J].中國實用兒科雜志，2011，26（6）：443-449.

6.易著文.實用小兒腎臟病手冊 [M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:384.

7.黎昌強，許颶，杜宇.食物特異性IgG在過敏性紫癜患者中的檢測與意義[J].瀘州醫(yī)學院學報，2011，34（1）:51-53.

8.李志輝，段翠榮，張翼，等.五種常見病原體感染與紫癜性腎炎患兒腎小管-間質(zhì)損害的相關(guān)性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（3）:216-218.

9.秦濤，陳輝軍，王玲，等.幽門螺桿菌感染與兒童過敏性紫癜預后關(guān)系的臨床分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（2）:165-166.

10.Rigante D，Castellazzi L，Bosco A，et al.Is there a crossroad between infections，genetics，and Henoch-Sch?nlein purpura[J].Autoimmun Rev，2013，12（10）:1016-1021.

11.Tabel Y，Mir S，Berdeli A.Interleukin 8 gene 2767 A/G polymorphism is associated with increased risk of nephritis in children with Henoch-Sch?nlein purpura[J].Rheumatol Int，2012，32（4）:941-947.

12.Kiryluk K，Moldoveanu Z，Sanders JT et al.Aberrant glycosylation of IgA1 is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Sch?nlein purpura nephritis[J].Kidney Int，2011，80（1）:79-87.

13.Kawasaki Y，Ono A，Ohara S，et al.Henoch-Sch?nlein purpura nephritis in childhood:pathogenesis，prognostic factors and treatment[J].Fukushima Med Sci，2013，59（1）:15-26.

14.王俊，蔣震.復方甘草酸苷治療成人過敏性紫癜臨床觀察 [J].瀘州醫(yī)學院學報，2012，35（5）：515—516.

15.黃靈.過敏性紫癜患兒IL-6、IL-8和TNF-α表達的臨床意義[J].中國實驗診斷學，2015，19（3）：464-465.

16.騰海麟，吳福根，楊曉衛(wèi)，等.過敏性紫癜患兒血清中血管內(nèi)皮生長因子與一氧化氮水平變化及意義[J].中國全科醫(yī)學，2010，13（1）：150-152.

17.蔡維艷，李愛敏，初清，等.血栓調(diào)節(jié)蛋白、血管性假血友病因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9在過敏性紫癜腎損害早期診斷中的價值[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（17）：1340-1342.

18.劉小青，楊文萍，傅睿，等.松弛素在小兒過敏性紫癜血清及腎組織表達及其意義[J].中國實用兒科雜志，2014，29（11）：754-757.

19.Davin JC.Henoch—Sch?nlein purpura nephritis:pathophysiology，treatment，and future strategy[J].Clin J Am Soc Nephml，2011，6（3）:679—689.

20.Chen T，Guo ZP，Zhang YH，et al.Elevated serum heme oxy-genase-l and insulin-like growth factor-l levels in patientswith Henoch-Sch?nnlein purpura[J]. Rheum-atol Int，2011，31（3）:321-326.

21.Narchi H.Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for Henoch-Sch?nlein purpura with normal or minimal urinary findings:a systematic review[J].Arch Dis Child，2005，90（9）:916-920.

22.Bogdanovi?R.Henoch-Sch?nlein purpura nephritis in children:risk factors，prevention and treatment[J].Acta Peadiatr，2009，98（12）:1882-1889.

23.Tabel Y，Inanc FC，Dogan DG，et al.Clinical features of children with Henoch-Schonlein purpura：risk factors associated with renal involvement[J].Iran Kidney Dis，2012，6（4）:269-274.

24.Edstr?m Halling S，S?derberg MP，Berg UB.Predictors of outcome in Henoch-Sch?nlein Nephritis[J].Pediatr Nephrol，2010，26（6）:1001-1108

25.Naija0，Bouzaraa J，Goucha-LouzirR，et al.Predictivefactors of severe Henoch-Schtinlein nephritis in children：report of 34 cases[J].Tunis Med，2012，90（12）:878-881.

26.方永光，成玉斌，李海霞，等.過敏性紫癜性腎炎早期診斷研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24（10）：937-939

27.黃賽平，周太光.早期預示腎損傷的過敏性紫癜患兒血中標志物的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2014，17（6）：611-614.

（2015-12-21收稿）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.030

莊 媛（1990-），女，碩士生。E-mail：1246379847@QQ.com