范忠偉綜述，譚美云審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

調(diào)控SDF-1/CXCR4軸在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌梗死部位歸巢中的研究現(xiàn)狀*

范忠偉綜述，譚美云審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；SDF-1/CXCR4軸；心肌梗死；細(xì)胞遷移

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每10萬(wàn)人中有近50人死于急性心肌梗死、近100人死于冠心病，傳統(tǒng)治療均不能撤底改善心功能，雖然異體心臟移植能夠徹底改善心功能，但供體來(lái)源非常有限而不能臨床廣泛應(yīng)用。心肌細(xì)胞具有不可再生性，缺血后心肌細(xì)胞的大量減少是導(dǎo)致心肌梗死后發(fā)生心衰的主要原因。利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）修復(fù)受損心肌或者能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞再生為心肌梗死的治療帶來(lái)了新希望。研究表明，BMSCs被動(dòng)員到并遷移到缺血的心肌后能夠通過(guò)釋放多種促進(jìn)缺血心肌組織再血管化的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，自身分化成為心肌樣細(xì)胞等多種途徑改善心功能。然而，心梗后能夠被動(dòng)員并最終順利歸巢到缺血心肌的BMSCs數(shù)量非常稀少，以至于對(duì)心功能的損害不能起到很好的彌補(bǔ)作用。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）及其受體CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）所開(kāi)啟的信號(hào)傳導(dǎo)途徑成為了促進(jìn)BMSCs有效歸巢到缺血心肌的關(guān)鍵信號(hào)軸，大量研究顯示，BMSCs表面CXCR4表達(dá)的越多，SDF-1引導(dǎo)BMSCs向心肌梗死部位遷移的就越多，并且BMSCs可以隨SDF-1的濃度梯度向心肌梗死部位遷移[1-6]。

因此，對(duì)SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的有效調(diào)控可能是促進(jìn)BMSCs大量歸巢到缺血心肌，進(jìn)而更有效改善心臟重構(gòu)和心功能的一個(gè)新的充滿希望的治療方法。

1 SDF-1 和CXCR4 的結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)特性

趨化因子是細(xì)胞分泌的具有趨化作用的一種小分子蛋白物質(zhì)，是現(xiàn)今了解最細(xì)的細(xì)胞因子家族。根據(jù)其N端在前兩個(gè)半胱氨酸殘基中的位置，趨化因子被分為四種亞型，分別是 C，CC，CXC，和 CX3C?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子 1-α（（stromal cell derived factor-1α，SDF-1α），也被稱為趨化因子配體12（CXCL12），是唯一已知G蛋白受體的配體，該種G蛋白受體被稱為七次跨膜的趨化因子受體4（CXCR4），CXCR4含352個(gè)氨基酸殘基，編碼基因位于人染色體2q21，主要表達(dá)于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和激活的T細(xì)胞[7]。與其他可結(jié)合多種趨化因子的受體不同，CXCR4專一性地與SDF-1結(jié)合，介導(dǎo)許多的生理功能，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成、胚胎發(fā)育以及細(xì)胞免疫等[8]。在成人骨髓中，SDF-1α/CXCR4信號(hào)軸還控制著造血干細(xì)胞歸巢的趨化性，腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移也發(fā)揮著重要的作用[9]。最近研究顯示，SDF-1還可以同CXC趨化因子受體7（CXC chemokine receptor 7，CXCR7）結(jié)合，然而CXCR7被SDF-1激活后卻并未表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞的趨化作用[4]。

SDF-1作為C–X–C趨化因子亞科中的一員，于1996年首先從小鼠的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞中分離出來(lái)，已被報(bào)道有許多種組織表達(dá)有這種物質(zhì)，包括骨髓、心臟、肝臟、腎臟、胸腺、脾臟、骨骼肌，大腦以及血小板[8，10]。通過(guò)對(duì)人和老鼠的SDF-1基因結(jié)構(gòu)分析，由于通過(guò)單個(gè)基因編碼以及由于可變剪接，導(dǎo)致了SDF-1α和SDF-1β兩種形式。后來(lái)Gleichmann等在成年大鼠的大腦、心臟及肺中發(fā)現(xiàn)了另一種剪接變體，被命名為SDF-1γ，并且該亞型在心臟中表達(dá)量最高。然而，SDF-1γ在心肌梗死的過(guò)程中的表達(dá)卻是保持不變的，反之，另外1種SDF-1α在心肌梗死的病理過(guò)程中卻扮演著極其重要的角色。后來(lái)又有研究者經(jīng)過(guò)RT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)了人類還存在另外3種亞型，分別是SDF-1ε，SDF-1δ，SDF-1ζ，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，這些不同亞型的SDF-1在刺激細(xì)胞遷移的能力上是不同的[10，11]。

2 BMSCs概述

BMSCs是一種具有多項(xiàng)分化潛能的細(xì)胞，它于1976年被Friedenstein等人首次提出來(lái)，自那時(shí)起，BMSCs便成為了用于研究組織再生被研究得最為詳細(xì)的細(xì)胞[12]。比如將它用于研究心肌梗死、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、肺損傷、膀胱損傷、肝臟損傷、陰道損傷等?？梢酝ㄟ^(guò)全骨髓貼壁培養(yǎng)法、密度梯度離心法、流式細(xì)胞儀分選法和免疫磁珠分選法而獲得BMSCs。由于全骨髓貼壁培養(yǎng)法較易掌握，并且培養(yǎng)的細(xì)胞污染機(jī)會(huì)少，細(xì)胞增殖快，因此是一種目前大多數(shù)人使用的方法[13]。目前主要是通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)細(xì)胞表面標(biāo)志物來(lái)確定是否是BMSCs，由于BMSCs表達(dá)多種表面標(biāo)志物，比如CD29，CD71，CD44，CD90，CDl20A等，現(xiàn)在大多采用鑒定抗體CD29，CD44，CD90來(lái)鑒定擴(kuò)增的BMSCs[14]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，BMSCs在用于疾病心肌梗死以及之后的心力衰竭的細(xì)胞療法上是一種非常有前景的細(xì)胞，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs主要是通過(guò)分化為心肌細(xì)胞、心肌血管再生、釋放出旁分泌因子、抗心律失常及增強(qiáng)心臟神經(jīng)等作用來(lái)達(dá)到細(xì)胞治療的效果[6]。

3 SDF-1 /CXCR4 介導(dǎo)BMSCs遷移

通過(guò)以往的研究，現(xiàn)在業(yè)界普遍認(rèn)為SDF-1通過(guò)與CXCR4結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞的遷移，因此，通過(guò)提高受損部位SDF-1的表達(dá)就可以促進(jìn)CXCR4陽(yáng)性細(xì)胞向受損部位的歸巢。經(jīng)過(guò)研究顯示有30種不同表達(dá)的基因參與了被SDF-1刺激的BMSCs，其中有11種參與了細(xì)胞的移動(dòng)[2]。另一個(gè)趨化因子受體CXCR7也顯示出對(duì)SDF-1有非常高的親和力，然而當(dāng)CXCR7被SDF-1激活后，并非有助于細(xì)胞的遷移[4]。許多證據(jù)表明，在動(dòng)物損傷模型上SDF-1α/CXCR4軸在BMSCs的歸巢上扮演著重要的角色[5，6]，體內(nèi)高表達(dá)的CXCR4不僅有利于BMSCs的遷移，還有助于提高BMSCs的營(yíng)養(yǎng)作用效果。在小鼠急性心肌梗死模型上，通過(guò)局部灌注BMSCs，心肌細(xì)胞缺乏表達(dá)CXCR4組同心肌細(xì)胞高表達(dá)CXCR4組相比，前者心臟功能明顯沒(méi)有后者心臟功能恢復(fù)好，盡管二者平均增加的血管密度無(wú)明顯差異[1]。雖然受損局部表達(dá)的SDF-1與它的受體CXCR4對(duì)遷移細(xì)胞的歸巢起著關(guān)鍵性的作用，但是通過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增的BMSCs表達(dá)的CXCR4水平卻很低[15]。

3.1 提高CXCR4的表達(dá)

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4的表達(dá)受多種因素的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)細(xì)胞、粘附分子和蛋白水解酶。組織損傷和缺氧或應(yīng)激的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子會(huì)提高CXCR4的表達(dá)，比如核因子-kB（nuclear factor-kB，NF-kB）[16]、缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia–inducible facter-1α，HIF-1α）[17]、糖皮質(zhì)激素、溶血卵磷脂[18]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-? 1，TGF-β1）[19]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[16]、干擾素α和幾種白介素（白介素2、白介素4和白介素7）[20]。因此在心臟處于應(yīng)激的條件下可能會(huì)上調(diào)CXCR4在干細(xì)胞中的表達(dá)。研究者們已經(jīng)采取了許多方法提高CXCR4的表達(dá)從而提高心肌梗死的治療效果。比如，在動(dòng)物損傷模型中，用腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒來(lái)轉(zhuǎn)染CXCR4都提高了BMSCs的動(dòng)員和遷移[21]。陽(yáng)離子脂質(zhì)體可以作為另一種轉(zhuǎn)染基因的方式，用于代替用病毒作為載體的轉(zhuǎn)染方式，因?yàn)殛?yáng)離子脂質(zhì)體作為載體具有低毒、低免疫原性、費(fèi)用低以及相對(duì)較容易建立起核酸/脂質(zhì)體復(fù)合體，因此有利于大規(guī)模的臨床使用[22]。在小鼠急性心肌梗死模型中，通過(guò)丹參酮IIA和黃氏甲苷IV預(yù)處理的BMSCs，提高了BMSCs的歸巢能力，在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)提高了CXCR4的表達(dá)[23]。在缺氧的條件下，高表達(dá)CXCR4的BMSCs釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-2，MMP-2和matrix metalloproteinase-9，MMP-9），該酶可以提高BMSCs穿過(guò)基底膜，提高干細(xì)胞到達(dá)受損心肌部位，減少受損后的瘢痕，從而提高心臟功能[24]。通過(guò)胰島素生長(zhǎng)因子 1（Insulin growth factor-1，IGF-1）預(yù)處理的BMSCs用于治療急性心肌梗死后，提高了BMSCs的遷移能力，心肌得到了明顯的修復(fù)，其中主要參與的機(jī)制就是提高了CXCR4的表達(dá)[25]。通過(guò)加入糖原合酶激酶3β阻滯劑也能提高CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而提高BMSCs的遷移能力[26]。通過(guò)脂質(zhì)聚乙二醇將CXCR4合并重組到BMSCs的細(xì)胞膜上，也能提高BMSCs的遷移能力[5]。

3.2 提高SDF-1α的表達(dá)

心肌梗死后SDF-1α分泌的水平會(huì)增加，但這種高水平的SDF-1α卻是短暫的，維持的水平不會(huì)超過(guò)7 d[5，6]，這是因?yàn)镾DF-1α?xí)欢幕拿窱V （dipeptidyl peptidase-IV，DDP-IV）滅活[27]。因此，通過(guò)使用DDP-IV阻止劑可以提高SDF-1α的水平，從而提高干細(xì)胞遷移到受損心肌的能力[28]。同樣還可以直接向受損區(qū)域注射SDF-1α以提高BMSCs的遷移，就如同通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)或通過(guò)生物材料可控性的釋放提高SDF-1α的表達(dá)一樣，然而，通過(guò)加入CXCR4阻滯劑AMD3100后卻會(huì)阻止這種功效[4]。沖擊波或是超聲波治療也被證實(shí)可以提高SDF-1α的表達(dá)進(jìn)而提高BMSCs的遷移[29]。低剪切應(yīng)力也被證實(shí)可以提高BMSCs的遷移能力，其中的作用機(jī)制就是提高SDF-1的分泌和提高CXCR4的表達(dá)[30]。通過(guò)皮膚張力的機(jī)械牽拉也可以暫時(shí)的提高SDF-1α從而提高BMSCs在體內(nèi)或是體外的遷移能力，但是這種遷移能力會(huì)被AMD3100明顯阻斷，因此證實(shí)CXCR4受體在這個(gè)過(guò)程中起著重要的作用[31]。Qin Jiang等研究認(rèn)為，通過(guò)遠(yuǎn)程缺血處理后可以提高SDF-1α的表達(dá)，進(jìn)而提高通過(guò)靜脈注射BMSCs在心肌的儲(chǔ)存量[2]。MacArthur等通過(guò)在心肌梗死部位直接注射SDF-1α的類似物后提高了梗死心臟的機(jī)械性能[32]。

3.3 SDF-1α/CXCR4與相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)系

SDF-1α通過(guò)激活磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)通路增加BMSCs的遷移[3]，通過(guò)加入蛋白激酶C激動(dòng)劑后被證實(shí)是通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路增加BMSCs的遷移[33]。低氧條件下也被證明可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路增加BMSCs的遷移，并且這種遷移效果會(huì)被PI3K/Akt信號(hào)通路阻滯劑LY294002所阻斷[31]。Lin等認(rèn)為在心肌梗死之后，激活蛋白2α（protein kinase-2α，AP2α）通過(guò)Akt信號(hào)通路對(duì)一氧化碳（carbonic oxide，CO）引導(dǎo)SDF-1α的表達(dá)起著至關(guān)重要的作用[34]。在CXCR4基因改進(jìn)型的BMSCs中含磷的Akt以及激活的磷酸基變位酶蛋白激酶（phosphomitogen-activated protein kinase，MAPK）的水平達(dá)到最大值后會(huì)被加入的AMD3100恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，經(jīng)過(guò)PI3K特殊阻滯劑LY294002和MAPK阻滯劑PD98059預(yù)處理的BMSCs后，表達(dá)CXCR4的BMSCs的遷移會(huì)顯著的減弱[35]。這有可能是 PI3K/Akt和MAPK/ERK（extracellular signal-regulated kinase，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）兩個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑都參與了通過(guò)引導(dǎo)CXCR4的表達(dá)來(lái)提高BMSCs的遷移。

4 總結(jié)與展望

大量的研究表明，趨化因子是BMSCs用于治療心肌梗死的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其中，SDF-1是最重要的因子之一，SDF-1/CXCR4在調(diào)節(jié)BMSCs的移植、動(dòng)員、血管重建以及新生血管的形成方面是被廣泛接受的。本文總結(jié)了SDF-1與它的受體CXCR4一起構(gòu)成SDF-1/CXCR4系統(tǒng)并參與到BMSCs治療心肌梗死的修復(fù)過(guò)程中，并且SDF-1/CXCR4可以作為一個(gè)潛在的調(diào)控靶點(diǎn)來(lái)提高BMSCs治療心肌梗死的效果。雖然有大量的研究證明通過(guò)高表達(dá)或持續(xù)釋放SDF-1/CXCR4在BMSCs治療心肌梗死過(guò)程中，對(duì)BMSCs遷移到心肌以及對(duì)心臟血管的生成上和對(duì)心臟的保護(hù)方面表現(xiàn)出了積極的作用，但也有人研究證實(shí)SDF-1/CXCR4在心肌修復(fù)上的負(fù)面影響，比如，Chen等認(rèn)為通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)提高CXCR4表達(dá)后，心肌的梗死面積有所擴(kuò)大，減弱了心臟功能，其原因是提高了炎性細(xì)胞的歸巢、增加了腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α的表達(dá)進(jìn)而提高了心肌細(xì)胞的壞死[36]。目前關(guān)于提高SDF-1/CXCR4表達(dá)來(lái)引導(dǎo)BMSCs的遷移大多處于離體研究中，因此還需要額外的大規(guī)模的臨床前試驗(yàn)來(lái)闡明SDF-1/CXCR4軸在BMSCs治療心肌梗死中的病理生理學(xué)。

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（2015-11-17收稿）

R394.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.027

*國(guó)家自然科學(xué)基金（31271049）

范忠偉（1989-），男，碩士研究生。

譚美云（1974-），男，醫(yī)學(xué)博士，副教授，E-mail：drtmy@126.com