潘 佐 綜述，劉紅耀，何 俊 審校

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院泌尿外科,山西太原 030001)

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·綜 述·

抑制素B在評估男性睪丸生精功能方面的研究進(jìn)展

潘 佐 綜述，劉紅耀，何 俊 審校

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院泌尿外科,山西太原 030001)

抑制素B主要由睪丸內(nèi)Sertoli細(xì)胞分泌并對成年男性促卵泡激素(FSH)分泌起負(fù)反饋作用，抑制素B的分泌調(diào)節(jié)受年齡、體重指數(shù)的影響，血清抑制素-B水平與睪丸體積、精子總數(shù)顯著相關(guān)，血清抑制素-B測定可用于評價男性不育病人的生精功能,能有效確定唯支持細(xì)胞綜合征, 可作為監(jiān)測男性生殖系統(tǒng)疾病影響生精功能效應(yīng)的指標(biāo)。

抑制素B；睪丸；生精功能；指標(biāo)；男性生殖系統(tǒng)

抑制素 B與生殖能力有密切聯(lián)系主要由睪丸Sertoli細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是反映睪丸生精功能的指標(biāo)之一 ，隨著檢驗技術(shù)的提高及普及應(yīng)用，近年來許多科研工作者對影響抑制素B分泌的因素和抑制素B在男性生殖系統(tǒng)疾病的診斷評價等方面進(jìn)行了深入的研究。

1 抑制素B的概念及作用機(jī)制簡介

抑制素B(Inhibin B，INHB)在男性體內(nèi)主要由睪丸支持細(xì)胞(Sertoli細(xì)胞)分泌，是由α和βB兩個亞基構(gòu)成的一種糖蛋白激素，抑制素B是性激素的重要組成成員之一[1]。許多關(guān)于抑制素亞基的研究表明，它們之間有著同源性并且都是轉(zhuǎn)化生長因子家族的成員[2]；因其亞基有A、B兩種故分為抑制素A和抑制素B ，抑制素A在男性循環(huán)血液中濃度很低、不易被檢出，且無生物活性，抑制素B具有生物活性，是男性體內(nèi)抑制素的主要生理產(chǎn)物與重要形式[3]。INHB可以作用于垂體抑制促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)對精子的激發(fā)作用，是精子生成的敏感指標(biāo)，在男性中血 INHB與FSH成明顯的負(fù)相關(guān)，可以反饋抑制FSH的分泌。INHB與睪丸大小呈正相關(guān)性，INHB的水平反映了生殖細(xì)胞的數(shù)量，所以INHB是反映生精能力的指標(biāo)[4]；INHB分泌的調(diào)節(jié)具有個體發(fā)生與發(fā)育階段的差異性，胚胎期和青春前期主要受FSH調(diào)節(jié)；青春后期和整個成年階段 INHB的分泌除FSH的調(diào)節(jié)外，還依賴于一定發(fā)育階段的生殖細(xì)胞的存在[5]；免疫組化分析表明青春期前睪丸的未成熟支持細(xì)胞可表達(dá)抑制素B的a、β亞基亞基，青春期及青春期后睪丸的成熟支持細(xì)胞僅表達(dá)a亞基，β亞基則由睪丸間質(zhì)細(xì)胞和生精細(xì)胞表達(dá)；而成年男性的抑制素B則可能是支持細(xì)胞與生精細(xì)胞的共同產(chǎn)物。INHB的分泌主要受促性腺激素的調(diào)節(jié)也與炎性細(xì)胞因子互動[6]。

2 影響抑制素B分泌的因素

睪丸的曲細(xì)精管上皮由生精細(xì)胞和支持細(xì)胞(Sertoli cell)構(gòu)成，間質(zhì)內(nèi)含間質(zhì)細(xì)、巨噬細(xì)胞等。這些細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)因素下執(zhí)行睪丸的兩大功能：生精作用與內(nèi)分泌功能。生精過程在曲細(xì)精管發(fā)生，由原始的生精細(xì)胞分化為精子，支持細(xì)胞為各期生精細(xì)胞提供營養(yǎng)、支持保護(hù)。間質(zhì)細(xì)胞是產(chǎn)生雄激素的主要部位，睪丸還分泌抑制素與抗苗氏管激素(主要由支持細(xì)胞執(zhí)行)。睪丸功能主要受下丘腦-垂體-睪丸軸的反饋調(diào)節(jié)，睪丸內(nèi)部也存在著復(fù)雜的局部調(diào)節(jié)機(jī)制[7]。激素的分泌除了受自身調(diào)節(jié)外還受年齡、生殖器官疾病等多種因素影響。

2.1 年齡 GRUNEWALD等[8]在2013年對2 448例不同年齡段男性過去7年間的外周血清中INHB與其精液樣本質(zhì)量進(jìn)行了回顧性分析研究，血清抑制素B和抑制素B/FSH與年齡的關(guān)系呈倒U型分布，F(xiàn)SH與年齡呈U型分布，其最適宜平臺期約為20～40歲。其中30歲后抑制素-B水平與年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(R=-0.14，P< 0.000 01)；其中精液樣本的精子總數(shù)為88.0×106(4×106～407×106)，正常形態(tài)精子數(shù)3.5×106(0～33.5×106)[中位數(shù)(第10百分位數(shù)，第90百分位數(shù))]他們還發(fā)現(xiàn)抑制素B與FSH之間呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系(R=-0.5，P< 0.000 01)精子總數(shù)及正常形態(tài)數(shù)在年齡大于20或小于40歲時明顯降低并有顯著性差異；但是通過計算機(jī)輔助的精液分析方法發(fā)現(xiàn)精子活動力在各個年齡段中無明顯差異。

2.2 體重指數(shù) TANELI等[9]發(fā)現(xiàn)抑制素B在青少年肥胖組與非肥胖組間無明顯差異，推測肥胖可能對支持細(xì)胞功能影響不大。目前有研究認(rèn)為成年肥胖男性不育患者中 INHB的降低與肥胖程度相關(guān)，并不伴有代償性的 FSH升高[10]。而有研究表明肥胖組INHB/FSH較BMI正常組顯著降低則進(jìn)一步提示肥胖患者睪丸支持細(xì)胞功能受損,由于脂肪組織轉(zhuǎn)化作用T水平的降低，可導(dǎo)致支持細(xì) 胞阻滯、吞噬與其緊密粘附的生殖細(xì)胞，造成精子發(fā) 生數(shù)量 減少。增加男性不育的風(fēng)險[11]，另有研究顯示體重質(zhì)量指數(shù)的增加可能導(dǎo)致精子密度降低，正常形態(tài)精子比率下降，精子DNA 碎片增加[12]；白雙勇等[13]通過檢測精漿中FFA、INHB這兩項對于肥胖與男性生育關(guān)鍵的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)隨BMI增加，精漿中FFA含量增加，兩者呈正相關(guān)關(guān)系，同時隨BMI增加，精漿中INHB也增加，兩者也呈正相關(guān)關(guān)系，精漿中INHB與精漿中FFA也呈正相關(guān)關(guān)系。分析認(rèn)為在男性生精能力被破壞后，INHB分泌才會減少，所以INHB在肥胖不育男性早期階段上升；它可以作為預(yù)測男性生精能力代償?shù)囊粋€指標(biāo)，為臨床判定男性生精能力提供較早和重要參考指標(biāo)。監(jiān)測精漿INHB，可以初步分析肥胖男性精子的生育能力，精漿中FFA的檢測可以對于肥胖對睪丸生精微環(huán)境產(chǎn)生的影響提供支持，可以對肥胖不育男性進(jìn)行早期診治干預(yù)，改善精子生成。

2.3 精索靜脈曲張(varicocele,VC) VC 發(fā)生影響了抑制素B分泌，也導(dǎo)致了生精功能的降低。研究發(fā)現(xiàn)VC組血清抑制素B水平降低并隨 VC程度的加重血而下降得越顯著[14]。VC患者術(shù)后血清抑制素 B 水平明顯高于術(shù)前，F(xiàn)UJISAWA等[15]研究還發(fā)現(xiàn) VC 術(shù)后精子濃度提高者較沒有提高者的術(shù)前血清抑制素B高；多數(shù)抑制素 B上升者的患者精液質(zhì)量上升，這提示抑制素 B 的水平與精液質(zhì)量可能呈正相關(guān)。BARBOTIN[16]等對818例患者精液資料的前瞻性研究認(rèn)為抑制素 B 的水平與總精子數(shù)(total sperm count)呈正相關(guān)，與FSH呈負(fù)相關(guān)，無論精液質(zhì)量正常與否；另外也發(fā)現(xiàn)抑制素B與前向運(yùn)動精子(progressive motility)、正常形態(tài)精子(normal forms)呈正相關(guān)并有統(tǒng)計學(xué)意義，而在精液質(zhì)量正常組無顯著差異。有研究認(rèn)為改善的原因可能是 VC 手術(shù)結(jié)扎了曲張的精索靜脈，解除了血液反流及睪丸缺血所造成的組織缺氧等因素，從而使已受損的睪丸支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及生殖細(xì)胞的功能有所恢復(fù)[17]；支持細(xì)胞與生殖細(xì)胞的關(guān)系極為密切，其功能直接影響精子的產(chǎn)生。提示抑制素 B 可以反映支持細(xì)胞的功能狀態(tài)，支持細(xì)胞功能恢復(fù)后，已降低的抑制素B水平會得到升高。胡毓安等[18]曾檢測男性精漿抑制素B水平，發(fā)現(xiàn)精漿抑制素B水平多高于血清抑制素B，也與精子濃度呈顯著正相關(guān)；研究提示隨VC的加重血清和精漿中抑 制素B水平均明顯降低，而且下降的程度與VC嚴(yán)重程度相關(guān)。精漿中抑制素B除可反映睪丸功能外 還可反映精子輸出通路的通暢情況，血清中抑制素B水平可直接反映睪丸功能和生精上皮狀態(tài)。認(rèn)為通過術(shù)前檢測抑制素水平可反映目前睪丸潛在的生精功能，預(yù)測術(shù)后睪丸生精功能的恢復(fù)程度從而避免一些無效手術(shù)治療[14,19-20]。

2.4 睪丸扭轉(zhuǎn) INHB能直接反映睪丸生精功能狀態(tài)，而且INHB水平和睪丸體積和精子密度呈正相關(guān) ，以及國外學(xué)者研究報道，INHB預(yù)測精子發(fā)生障礙的準(zhǔn)確率為 95%；基于此，有學(xué)者研究了INHB在睪丸扭轉(zhuǎn)后的血清水平變化，以反映睪丸扭轉(zhuǎn)術(shù)后生精功能恢復(fù)情況 ，目前常采用的睪丸活檢屬有創(chuàng)操作，可能會導(dǎo)致抗精子抗體的產(chǎn)生 ，不宜反復(fù)采用 ，無法用于睪丸扭轉(zhuǎn)患者術(shù)后睪丸生精功能的一線監(jiān)測；而INHB可作為監(jiān)測睪丸扭轉(zhuǎn)患者術(shù)后生精功能恢復(fù)情況以及預(yù)測睪丸萎縮發(fā)生概率的有效指標(biāo)[21]。

3 抑制素B與無精癥

近年多項研究提示血清抑制素B水平可為判斷無精癥患者有無梗阻情況提供了重要的參考[22-23]，國外有學(xué)者認(rèn)為血清抑制素B水平較高的非梗阻性無精癥(non-obstructive azoospermia，NOA)患者更容易成功取得精子,輔助生殖領(lǐng)域?qū)τ趶姆枪Ｗ栊詿o精癥患者睪丸獲取的精子結(jié)合卵細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)可以有效治療非梗阻性無精癥不育以作為一種預(yù)測附睪或睪丸穿刺是否能成功抽取精子的血清指標(biāo)；血清抑制素B水平同樣可能對于非梗阻性無精子癥患者能否成功獲得子代有著重要的參考價值與預(yù)測作用；但研究也表明血清抑制素B水平并不能作為非梗阻性無精癥患者成功取得精子及指導(dǎo)睪丸活檢病理學(xué)檢查的最佳指標(biāo)[24-25]，就以血清抑制素B到底是否能夠預(yù)測非梗阻性無精癥患者獲取精子的結(jié)果，鄧永鍵[4]等進(jìn)行了深入的研究；依據(jù)睪丸活檢病理學(xué)檢查可將生精功能主要分為唯支持細(xì)胞綜合征(sertoli cell only syndrome, SCOS)、生精功能低下(hypospermatogenesis)、完全或不完全成熟阻滯(complete or incomplete maturation arrest of germcells)及生精功能正常 4 種類型；聯(lián)合檢測無精癥育齡期男性FSH和INHB水平，同時進(jìn)行睪丸活檢病理學(xué)檢查，分析FSH、INHB血清學(xué)水平與生精功能狀態(tài)的相關(guān)性以評估其在睪丸生精功能評價中的診斷價值。血清FSH和INHB水平不能有效區(qū)分睪丸生精功能狀態(tài)，但能有效確定唯支持細(xì)胞綜合征，其他類型的生精功能異常仍需依賴活檢病理組織學(xué)檢查。實際上，除了區(qū)別OA與NOA之外，正確區(qū)分NOA中的唯支持細(xì)胞綜合征、生精功能低下、精子成熟阻滯更具有臨床意義，因為生精功能低下與精子成熟阻滯者占無精子癥患者的44.2%[26]，一部分生精功能低下者能夠通過輔助生殖使其配偶受孕，甚至有個別成熟阻滯患者在有效治療后使女方受孕[27]。睪丸活檢組織病理評價為參照，血清FSH和INHB對于睪丸生精功能的評估沒有臨床診斷價值，但在鑒別診斷唯支持細(xì)胞綜合征方面，血清INHB具有較高的診斷準(zhǔn)確性(敏感度97%，特異性85%，臨界值為28.55 pg/mL)，F(xiàn)SH 和 INHB 不適合評價無精子癥患者中的生精功能低下、精子成熟阻滯和生精功能正常三種狀態(tài)。因此，無精子患者睪丸活檢病理組織學(xué)評估仍是目前生精功能評價的最佳措施[4]。

4 抑制素B與精液凍存

冷凍前精子濃度及活力均可以影響精子冷凍復(fù)蘇率，通過這兩個指標(biāo)預(yù)測精子冷凍復(fù)蘇后的結(jié)果是可行的[28]。隨著近幾年抑制素檢測技術(shù)的快速發(fā)展，抗苗勒激素(anti-Mullerian hormone, AMH)和 抑制素B對于弱精子癥者的評價精子冷凍復(fù)蘇率≥50% 均有一定的診斷價值；兩者曲線下面積為0.808、0.638，靈敏度為0.85、0.62，特異性為0.80、0.60。AMH優(yōu)于抑制素B的診斷價值，在正常精子密度組、少精子組無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[29]。

5 抑制素B與化療

由于醫(yī)學(xué)的進(jìn)步許多處于生育期的癌癥患者經(jīng)過正規(guī)的治療有很好的預(yù)后，完全能恢復(fù)正常人的工作、生活能力。而多數(shù)化療藥物能夠穿透睪丸支持細(xì)胞屏障對生殖細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，因而對于某些特殊人群 ，如對生育期癌癥患者進(jìn)行化療中應(yīng)關(guān)注男性生殖力的保護(hù)，在有需求的情況下，INH B可作為評估化療藥物對生殖細(xì)胞的毒性作用指標(biāo)，為臨床治療提供指導(dǎo)作用[30]。

綜上所述，在男性，INH B是抑制素的主要生理活性形式，是比FSH更有價值的反映睪丸生精功能的指標(biāo)，因而在評價部分生殖系統(tǒng)疾病時具有很高的臨床診斷價值；對于精索靜脈曲張、睪丸扭轉(zhuǎn)、精子凍存等，監(jiān)測抑制素B水平可指導(dǎo)泌尿外科醫(yī)生采取合理化治療方案，提高治療的有效率。

[1] GRUNEWALD S, GLANDER HJ, PAASCH U, et al. Age-dependent inhibin B concentration in relation to FSH and semen sample qualities: a study in 2448 men[J]. Reproduction, 2013, 145(3): 237-244.

[2] HEDGER MP, WINNALL WR. Regulation of activin and inhibin in the adult testis and the evidence for functional roles in spermatogenesis and immunoregulation[J]. Molecular and cellular endocrinology, 2012, 359(1): 30-42.

[3] DAVIDSON LM, MILLAR K, JONES C, et al. Deleterious effects of obesity upon the hormonal and molecular mechanisms controlling spermatogenesis and male fertility[J]. Human Fertility, 2015, 18(3): 184-193.

[4] 鄧永鍵, 李東, 胡勇華, 等. 血清卵泡刺激素與抑制素 B 聯(lián)合檢測評估無精子癥睪丸生精功能[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 34(4): 584-587.

[5] AITKEN RJ, WINGATE JK, DE IULIIS GN, et al. Cis-unsaturated fatty acids stimulate reactive oxygen species generation and lipid peroxidation in human spermatozoa[J]. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(10): 4154-4163.

[6] 高蓉，唐達(dá)星.青春期前血清抑制素B檢測與睪丸功能評價[J].中華小兒外科雜志2014，35(3)：232-235.

[7] SHALET SM．Normal testicular function and spermatogenesis[J].Pediatr Blood Cancer，2009，53(2)：285-288．

[8] GRUNEWALD S,GLANDER H-J,PAASCH U,et al.Age-dependent inhibinB concentration in relation to FSH and semen sample qualities :a study in 2448 men[J].Reproduction,2013,145(3):237-244.

[9] TANELI F，ERSOY B，OZHAN B，et al．The effect of obesity on testicular function by insulin-like factor 3,inhibin B,and leptin concentrations in obese adolescents according to pubertal stages[J]．Clin Biochem，2010，43(15)：1236-1240.

[10] MICHALAKIS K, MINTZIORI G, KAPRARA A, et al. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review.[J] Metabolism, 2013, 62(4): 457-478.

[11] 朱宏, 陳斌, 王鴻祥, 等. 體重指數(shù)與不育男性生育力指標(biāo)的相關(guān)性分析[J].中國男科學(xué)雜志, 2014(2): 36-39.

[12] ANDERSEN J M, HERNING H, ASCHIM E L, et al. Body mass index is associated with impaired semen characteristics and reduced levels of anti-müllerian hormone across a wide weight range[J]. PloS one, 2015, 10(6): e0130210.

[13] 白雙勇，王劍松，趙慶華. 男性不育患者體重指數(shù)、精漿中游離脂肪酸、抑制素B與精液參數(shù)關(guān)系的研究[J].中國男科學(xué)雜志,2014,28(8):22-26.

[14] 劉美菊, 王恩華. 精索靜脈曲張對精液質(zhì)量和血清, 精漿中抑制素 B 水平的影響[J]. 中華男科學(xué)雜志, 2014, 20(1): 44-47.

[15] FUJISAWA M，DOBASHI M，YAMASAKI T，et al．Significance of serum inhibin B concentration for evaluating improvement in spermatogenesis after varicocelectomy[J]. Human Reprtion, 2001, 16(9): 1945-1949.

[16] BARBOTIN A L, BALLOT C, SIGALA J, et al. The serum inhibin B concentration and reference ranges in normozoospermia[J]. Eur J Endocrinol, 2015, 14:932.

[17] 閆濤, 俞建軍, 徐月敏. 精索靜脈曲張致男性不育的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2010, 15(4): 324-327.

[18] 胡毓安，黃宇烽，徐建平，等．生育及不育男性血清及精漿抑制素-B 水平分析[J]．中華男科學(xué)，2003，9(6) : 447-450．

[19] ROMEO C, ARRIGO T, IMPELLIZZERI P, et al. Altered serum inhibin b levels in adolescents with varicocele[J]. J Pediatric Surgery, 2007, 42(2): 390-394.

[20] DADFAR M R, AHANGARPOUR A, HABIBY A A, et al. Pre-operative serum level of inhibin B as a predictor of spermatogenesis improvement after varicocelectomy[J]. Urol J, 2010, 7(2): 110-114.

[21] 王國耀, 嚴(yán)澤軍, 吳科榮, 等. 抑制素B 應(yīng)用于睪丸扭轉(zhuǎn)患者術(shù)后生精功能監(jiān)測的初步研究[J]. 中國男科學(xué)雜志, 2013(3): 38-41.

[22] 楊昊, 陳斌, 馮坦, 等. 550 例男性不育癥患者的血清抑制素 B 水平分析[J]. 中國男科學(xué)雜志, 2014, 20(2): 62-64.

[23] MANZOOR S M, SATTAR A, HASHIM R, et al. Serum inhibin b as a diagnostic marker of male infertility[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2012, 24(3-4): 113-116.

[24] BOITRELLE F, ROBIN G, MARCELLI F, et al. A predictive score for testicular sperm extraction quality and surgical ICSI outcome in non-obstructive azoospermia: a retrospective study[J]. Human Repr, 2011, 26(12): 3215-3221.

[25] PLAZAS X R, GASIN J P B, MORAGUES M O, et al. Utility of inhibin B in the management of male infertility[J]. Actas Urológicas Espaóolas(English Edition), 2010, 34(9): 781-787.

[26] 冼志勇,鄒亞光,李 飛,等. 538例男性無精癥睪丸活檢的臨床病理分析及臨床意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2009, 29(5): 1030-1031.

[27] CASINI ML, GERLI S, UNFER V. An infertile couple suffering from oligospermia by partial sperm maturation arrest: can phytoestrogens play a therapeutic role? A case report study[J]. Gynecol Endocrinol,2006, 22(7): 399-401.

[28] 張欣宗, 熊承良. 精子濃度及活力對精子冷凍復(fù)蘇率的影響[J]. 中國男科學(xué)雜志, 2013 19(5): 45-47.

[29] NERY SF, VIEIRA MAF, DELA CRUZ C, et al. Seminal plasma concentrations of Anti‐Müllerian hormone and inhibin B predict motile sperm recovery from cryopreserved semen in asthenozoospermic men: a prospective cohort study[J]. Andrology, 2014, 2(6): 918-923.

[30] ISAKSSON S, EBERHARD J, ST?HL O, et al. Inhibin B concentration is predictive for long-term azoospermia in men treated for testicular cancer[J]. Andrology, 2014, 2(2): 252-258.

(編輯 王 瑋)

2015-10-12

2015-12-02

劉紅耀 ，教授.E-mail:1980909345@qq.com

潘佐(1986-)，男(漢族)，碩士學(xué)位，研究生.研究方向：膀胱癌靶向納米超聲造影劑的體內(nèi)實驗研究.E-mail:307252474@qq.com

R697.2

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.020