郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

?

Cancer Cell:發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌進(jìn)展的癌基因與治療靶點(diǎn)

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

前列腺癌；MYCN蛋白；神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌；靶向治療

美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究者發(fā)現(xiàn)，MYCN在前列腺腺癌轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)內(nèi)分泌型癌的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，用藥物抑制MYCN蛋白表達(dá)能明顯抑制神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌的生長，這一發(fā)現(xiàn)為去勢抵抗型前列腺癌的治療提供了新的治療策略，最近該成果發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上 (LEE JK, PHILLIPS JW, SMITH BA, et al. Cancer Cell，2016，29: 536-547) 。

雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療方法，但是大多數(shù)患者由于雄激素受體信號(hào)軸發(fā)生基因組改變進(jìn)展為去勢抵抗型疾病。因此，人們又開發(fā)了幾種第二代雄激素受體靶向策略，包括恩雜魯胺與阿比特龍，它們能延長去勢抵抗型前列腺癌患者的生存時(shí)間，但它們的治療都會(huì)導(dǎo)致抵抗。發(fā)生抵抗的機(jī)制有多種，包括雄激素受體的新突變、糖皮質(zhì)激素核受體過表達(dá)和前列腺腺瘤去分化成為不依賴于雄激素受體的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病(小細(xì)胞癌)。

已報(bào)道神經(jīng)內(nèi)分泌表型在原位前列腺癌中發(fā)生率約為1%，而在致死性轉(zhuǎn)移去勢抵抗前列腺癌中的發(fā)生率約為25%～30%。最近的基因組分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌富集RB缺失、TP53缺失或突變、AR缺失/AR靶基因下調(diào)、MYCN和AURKA過表達(dá)等基因組改變；重要的是，基因組研究的結(jié)果表明神經(jīng)內(nèi)分泌型疾病似乎由去勢抵抗腺癌進(jìn)化形成，因?yàn)檫@些前列腺癌攜帶ERG基因組重排和其他前列腺腺癌經(jīng)典突變，暗示它們曾經(jīng)是AR依賴的腫瘤細(xì)胞。

WITTE教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MYCN基因促進(jìn)前列腺癌腫瘤發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)分化。利用一個(gè)已建立的從正常前列腺分離基底細(xì)胞的方法，他們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)MYCN和豆蔻酸化AKT促進(jìn)前列腺腺癌、鱗狀細(xì)胞分化和神經(jīng)內(nèi)分泌分化各表型的發(fā)生。與之前的臨床前與臨床研究不同，在這項(xiàng)臨床前研究中，只有基底細(xì)胞能被轉(zhuǎn)化而管腔細(xì)胞則不能發(fā)生轉(zhuǎn)化。而且，在一個(gè)外科去勢后發(fā)生抵抗型神經(jīng)內(nèi)分泌表型富集的前列腺癌小鼠移植瘤模型中，他們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)shRNA表達(dá)敲低MYCN后腫瘤縮小、衰退，表明這一腫瘤進(jìn)展依賴于MYCN，并且MYCN是很有吸引力的腫瘤治療靶點(diǎn)。研究者還評(píng)估了幾種AURKA激酶的治療效果，發(fā)現(xiàn)一種AURKA新型抑制劑CD532能顯著降低MYCN蛋白表達(dá)，并在臨床前腫瘤模型中減小MYCN驅(qū)動(dòng)的腫瘤體積。有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)下調(diào)MYCN蛋白水平似乎并不依賴于AURKA激酶活性。

目前由于新一代ADT藥物如阿比特龍和恩雜魯胺的使用、醫(yī)生對(duì)前列腺癌腫瘤異質(zhì)性的低估、臨床缺乏對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移前列腺腫瘤的原位穿刺活檢、缺乏基于組織學(xué)或標(biāo)志物表達(dá)的一致診斷標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)于高級(jí)別前列腺腺癌的不恰當(dāng)分類，造成神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌的實(shí)際發(fā)生率可能高于目前認(rèn)為的25%～30%。在強(qiáng)效ADT藥物廣泛使用后，預(yù)計(jì)出現(xiàn)這一類型腫瘤會(huì)越來越多；這類患者對(duì)激素治療不敏感，治療上目前采用以鉑類藥物為主的化療，但患者預(yù)后生存很差，因此，新型的能夠區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分子診斷標(biāo)志物和治療方法是非常迫切需要的。隨著相關(guān)癌癥基因組學(xué)、腫瘤轉(zhuǎn)分化等研究的進(jìn)展，人們會(huì)繼續(xù)鑒定MYC家族基因在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌進(jìn)展中的作用，并開發(fā)靶向這些分子的治療新策略。

點(diǎn)評(píng)：人們已發(fā)現(xiàn)MYCN在神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌中擴(kuò)增與過表達(dá)，本研究用設(shè)計(jì)良好的動(dòng)物模型驗(yàn)證了MYCN在神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌發(fā)生與維持中發(fā)揮重要作用，通過藥物或基因抑制MYCN表達(dá)后能導(dǎo)致腫瘤縮小、衰退。未來可能會(huì)開發(fā)更多的藥物靶向MYCN治療神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌這種目前尚缺少有效藥物的腫瘤。

2016-05-20

郭鵬(1976-),男(漢族),博士,教授.研究方向:泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)

R737.25

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.018