楊勇軍 綜述，王東文 審校

(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原　030001)

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5α-還原酶抑制劑對良性前列腺增生患者膀胱功能影響的研究進展

楊勇軍 綜述，王東文 審校

(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原030001)

隨著年齡的增長，良性前列腺增生癥(BPH)在中老年男性中的發(fā)病率呈逐漸增長的趨勢。近年來，有關(guān)BPH的藥物治療研究表明α-受體阻滯劑及5α-還原酶抑制劑對前列腺增大導(dǎo)致的下尿路癥狀(LUTS)有明顯的改善效果，且長期應(yīng)用具有較好的臨床安全性。非那雄胺是5α-還原酶抑制劑代表藥物，可選擇性抑制Ⅱ型5α-還原酶活性。通過降低前列腺組織內(nèi)雙氫睪酮(DHT)的含量來縮小前列腺體積(PV)，減輕膀胱出口梗阻(BOO)，緩解尿頻、尿急、排尿困難等下尿路癥狀，延緩膀胱功能惡化。

良性前列腺增生癥；5α-還原酶抑制劑；膀胱功能

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.021

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性最常見的疾病之一。據(jù)中國流行病學調(diào)查顯示：60～65歲男性中， 34.48%的人群表現(xiàn)有不同程度的BPH；而年齡超過85歲時，這一比率高達60.19%[1]。前列腺肥大所致的下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)，如尿頻、尿急、尿等待、夜尿增多等，嚴重影響男性患者的生活質(zhì)量和工作效率。自1990年以來，α-受體阻滯劑及5α-還原酶抑制劑應(yīng)用于臨床，需手術(shù)干預(yù)的BPH比率在逐漸下降，而藥物治療已經(jīng)成為初診BPH患者的一線治療方案。α-受體阻滯劑作用于前列腺及膀胱頸平滑肌，減弱其收縮功能，減小膀胱出口及前列腺尿道壓力。5α-還原酶抑制劑抑制前列腺基質(zhì)細胞內(nèi)的睪酮轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT)，縮小前列腺體積，減輕膀胱出口梗阻。本綜述主要分析5α-還原酶抑制劑在臨床癥狀型BPH治療過程中對膀胱功能的影響。

1　5α-還原酶抑制劑在BPH患者中臨床應(yīng)用

1.15α-還原酶抑制劑的作用機制及效果WHITE等[2]已經(jīng)證實前列腺的增生必須依賴體內(nèi)雄激素的存在。研究人員根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，試圖使用黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone, LH-HR)類似物來治療BPH，但因體內(nèi)睪酮含量的減少導(dǎo)致男性勃起功能障礙、性欲減退和女性化等嚴重藥物副作用而停止應(yīng)用于臨床。5α-還原酶催化體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，DHT可刺激前列腺過度生長導(dǎo)致良性前列腺肥大(benign prostate enlargement, BPE)。前列腺組織中存在兩種5α-還原酶亞型，其中以Ⅱ型居多。非那雄胺為Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，是第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)認可用于治療BPH的5α-還原酶抑制劑，能減少人體內(nèi)DHT的含量，在前列腺組織中尤為顯著；度他雄胺為非選擇性5α-還原酶抑制劑，可同時阻斷Ⅰ型和Ⅱ型受體。研究顯示，非那雄胺能降低約70%的血清DHT和85%～90%的前列腺組織DHT；度他雄胺效果更明顯，可降低約90%的血清DHT和94%～97%的前列腺組織DHT[3]。前列腺體積縮小可緩解LUTS癥狀，同時減小因BPE帶來的并發(fā)癥風險。JOHN等[4]進行有關(guān)非那雄胺大規(guī)模4年臨床前瞻性試驗證明，相對于安慰劑來說，非那雄胺能減輕患者癥狀，減少前列腺體積和增大尿流率，并分別降低55%和57%的手術(shù)干預(yù)及急性尿潴留風險。YOUNG等[5]通過比較BPH患者停用5α-還原酶抑制劑治療前后對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥1年后單用α-受體阻滯劑前列腺體積出現(xiàn)再次增大，加重前列腺肥大引起LUTS。動物試驗驗證了類似的結(jié)果：吳紹文等[6]建立大鼠BPH模型，給予非那雄胺藥物的大鼠前列腺組織中bcl-2蛋白的表達明顯減小，而bax及fas蛋白表達明顯增加，表明非那雄胺可通過促進前列腺組織細胞凋亡的途徑來縮小前列腺體積。非那雄胺通過縮小前列腺體積來改善患者總體的臨床癥狀，但臨床研究表明，非那雄胺對BPH所致的部分LUTS無明顯改善效果。 TEUVO等[7]進行LUTS更詳細的臨床分類研究，發(fā)現(xiàn)除排尿困難外其余所有的臨床癥狀都得到明顯的改善。JOHNSON[8]在一個4年臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，非那雄胺在治療BPH患者過程中，夜尿增多沒有明顯改善，提示非那雄胺并不能有效地控制患者夜尿次數(shù)，作者考慮夜尿增多可能與老年男性體內(nèi)抗利尿激素水平的改變有關(guān)。

5α-還原酶抑制劑起效緩慢，關(guān)于藥物治療需持續(xù)多長時間才能達到穩(wěn)定的效果，目前仍存在爭議。PETER[9]對“Scandinavian Open-Extension Study”進一步長達6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，非那雄胺在給藥6個月后達到最大療效，體現(xiàn)在前列腺體積縮小28%，最大尿流率增加2.4 mL/s和臨床癥狀改善3.4分，而隨后6年中檢測數(shù)據(jù)與給藥6月后比較未見明顯改變。KIRBY等[10]用尿動力學檢查驗證非那雄胺療效時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1年的藥物治療后，癥狀評分與最大尿流率改善程度能很好地維持下去。ROGER S等[11]初步研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺藥物治療2年后才能觀察到臨床最大療效。多因素制約著5α-還原酶抑制劑臨床治療效果。CLAUS等[12]以血清PSA含量和前列腺體積為標準對BPH患者進行臨床分類研究，4年的非那雄胺藥物療效隨訪發(fā)現(xiàn)PSA<1.4 ng/mL時，美國泌尿外科學會所設(shè)計的癥狀評分表((American Urological Association-Symptom Score，AUA-SS)評分和最大尿流率在非那雄胺組與安慰劑組之間無明顯差異(P=0.128)；而PSA>1.4 ng/mL時，兩組間有顯著差異(P<0.001)。同時，研究表明當前列腺體積>41 mL時，兩組間存在顯著差異。ABRAMS 等[13]也得到類似的臨床結(jié)果，即前列腺體積>40 mL時，最大尿流率時的逼尿肌壓減小更明顯。雖然非那雄胺可以減小大多數(shù)BPH患者的前列腺體積，但25%～30%的患者LUTS不能得到任何的改善，另外5%～7%的患者癥狀會持續(xù)惡化，最終需手術(shù)干預(yù)。魏強等[14]在2007年美國泌尿外科學會(American Urological Association, AUA)年會上發(fā)表有關(guān)對擬行經(jīng)尿道前列腺電切手術(shù)(transurethral resection of the prostate, TURP)的BPH患者的前列腺液進行檢測的報告指出:IL-8水平在存在有前列腺慢性炎癥的患者中明顯增高，且術(shù)后發(fā)現(xiàn)40%～60%的前列腺組織標本中有炎癥反應(yīng)。在FENELEY15]的研究中，使用非那雄胺的試驗組患者前列腺上皮增生或組織形態(tài)沒有明顯變化，而在有前列腺慢性炎癥的患者中，上皮增生明顯活躍。NICKEL等[16]研究表明BPH患者存在前列腺慢性炎癥對國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score, IPSS)及夜尿癥評分有不利影響。最近有關(guān)BPH患者術(shù)后前列腺組織標本的研究發(fā)現(xiàn)，30%的前列腺組織標本中未檢測到5AR2蛋白的表達，表明人體內(nèi)可能存在其他有關(guān)BPH的信號通路。

1.25α-還原酶抑制劑與α-受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用5α-還原酶抑制劑與α-受體阻滯劑在治療BPH過程中的作用機制不同，聯(lián)合用藥可獲得最大的臨床療效。在MTOPS[17]研究中，α-受體阻滯劑及5α-還原酶抑制劑聯(lián)合用藥對患者的癥狀改善最明顯，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，特別是那些BPH高?；颊?如IPSS評分高，前列腺特異性抗原高，前列腺體積大，殘余尿量多和尿流率低等)，聯(lián)合藥物治療效果更佳。藥物的聯(lián)合治療改變了以往BPH患者需手術(shù)干預(yù)的適應(yīng)證。COREY等[18]對23例已行經(jīng)尿道膀胱結(jié)石取出術(shù)的患者進行為期平均44個月的藥物治療隨訪發(fā)現(xiàn)，只有4例(17%)患者出現(xiàn)膀胱結(jié)石復(fù)發(fā)，且藥物治療過程中無明顯BPH并發(fā)癥出現(xiàn)，對于不適宜手術(shù)或初診的膀胱結(jié)石，經(jīng)尿道膀胱結(jié)石取出術(shù)后藥物治療是安全有效的。PRODROMOS等[19]研究發(fā)現(xiàn)類似的數(shù)據(jù)，但對于殘余尿量增多的患者，藥物治療效果差，容易出現(xiàn)膀胱結(jié)石的復(fù)發(fā)。

1.35α-還原酶抑制劑的副作用DHT是前列腺組織生長所必須的激素，同樣是男性性器官發(fā)育和維持的重要激素。WALSH等[20]觀察先天性5α-還原酶缺乏的男性胎兒發(fā)現(xiàn)患者外陰發(fā)育異常，而軀體其他部位的發(fā)育與同齡人相同。同時對女性5α-還原酶缺乏者觀察發(fā)現(xiàn)，軀體及性器官的發(fā)育與同齡女性完全相同，進一步證實DHT對男性性器官發(fā)育的影響。與α-受體阻滯劑相比，非那雄胺對BPH患者的性欲功能影響較大。NICKEL等[21]對非那雄胺治療BPH 2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，相對于安慰劑組，出現(xiàn)勃起功能障礙及射精功能障礙的風險分別增加9.5%和6.0%；PARK等[22]進行Meta分析證實度他雄胺在性欲功能方面的副作用與非那雄胺無明顯差異。PCPT[23]及REDUCE[24]臨床試驗表明，5α-還原酶抑制劑對前列腺癌的發(fā)病率無明顯影響，但能提高前列腺癌的Gleason評分。非那雄胺作為5α-還原酶抑制劑，可影響體內(nèi)激素的代謝，降低如四氫睪酮等神經(jīng)類固醇的含量，影響大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能，致使患者出現(xiàn)焦慮、情緒低落和自殺等臨床癥狀?？紤]到5α-還原酶抑制劑對人體內(nèi)激素含量的影響，人們對其可能會增加男性乳腺癌的發(fā)病率表示擔憂。但RUBEN等[25]研究表明在老年男性BPH患者中，短期或長期的5α-還原酶抑制劑治療對乳腺癌的發(fā)病率無影響。

2　膀胱功能的指標及評判手段

BPH引起的下尿路癥狀包括儲尿期、排尿期及排尿后癥狀，臨床中以儲尿期癥狀的發(fā)病概率最高。國際控尿協(xié)會(International Continence Society, ICS)[26]推薦膀胱敏感性、逼尿肌活動度、膀胱順應(yīng)性及膀胱容量可用來反映膀胱儲尿期功能。

尿動力學是研究膀胱、尿道及括約肌在儲尿、排尿過程中生理及病理活動規(guī)律的檢查手段。尿動力學檢查能明確BPH患者是否存在膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)及程度、膀胱順應(yīng)性和逼尿肌收縮功能等，這些指標可直接反應(yīng)膀胱功能狀態(tài)。尿動力學檢查是膀胱出口梗阻診斷的金標準，典型的高壓/低流曲線可明確診斷BOO。

尿動力學檢查是一種有創(chuàng)檢查，且受膀胱灌注速率的影響。王道建等[27]設(shè)計前列腺指數(shù)B=IPP3÷PV×100%(IPP：膀胱內(nèi)前列腺突入程度，PV=π/6×前后徑×左右徑×上下徑)，與單純IPP及BPH指數(shù)A(A=IPP÷PD×100%，其中PD為前列腺平均直徑)比較，其能更好地評價BOO程度。雷霆等[28]認為對于合并有OAB的BPH患者，60 mL/min高速灌注測得的膀胱順應(yīng)性比值誤差發(fā)生率較高，且檢查可重復(fù)性差，采用低速灌注(30 mL/min)測得的結(jié)果則更客觀真實。TAMMELA等[29]比較前后兩次測量排尿期壓力-流量相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)重復(fù)測量數(shù)據(jù)較單次測量數(shù)據(jù)更可靠。

3　BPH與膀胱功能

BPH疾病長期進展過程中，膀胱功能狀態(tài)是臨床癥狀輕重程度的一個核心影響因素。在中老年男性患者中，BPH是BOO的一個主要原因。目前有關(guān)BOO對膀胱形態(tài)及功能的動物研究較多，臨床研究相對較少。BASKIN等[30]分離出膀胱細胞進行體外研究，發(fā)現(xiàn)膀胱壁細胞所承受的張力為閾值的1.8%時，膀胱平滑肌細胞合成Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的量未見明顯增加；當張力上升至4.9%時，Ⅲ型膠原蛋白合成明顯增加，而Ⅰ型膠原蛋白合成減少。BASKIN進一步動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，BOO組膀胱細胞中TGF-β2、β3含量增加。TGF-β可刺激細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的表達及抑制其降解蛋白的形成。張學斌等[31]從動物和臨床試驗分析下尿路梗阻對膀胱形態(tài)及機能的研究發(fā)現(xiàn)，部分膀胱出口梗阻(partial bladder outlet obstruction, PBOO)動物模型與對照組比較，膀胱壁重量(bladder wall weight， BWW)明顯增加，梗阻第1周最為迅速，第2～3周略有下降并趨于穩(wěn)定，之后BWW呈直線上升增長,12周時為對照組的7倍。梗阻后逼尿肌狀態(tài)也有類似的一個發(fā)展趨勢：第1周急性衰竭，第2周代償期，第3周失代償期，第5周慢性衰竭期。臨床觀察顯示：逼尿肌收縮強度-瓦特因子(watt factor, WF)與超聲估測膀胱重量(ultrasonically estimated bladder weight, UEBW)呈拋物線型趨勢改變：即UEBW<60～80 g時，WF隨UEBW增加而增強；UEBW≥80 g時，WF開始下降。KOJIMA等[32]對行前列腺切除術(shù)的患者自身前后對比發(fā)現(xiàn)，當膀胱重量>80 g時，繼發(fā)于膀胱出口梗阻的代謝失調(diào)、退化及病理性改變是不可逆的。

4　展　望

BPH在中老年男性中發(fā)病率高，以LUTS為主要臨床表現(xiàn)，嚴重者繼發(fā)急性尿潴留、膀胱結(jié)石、膀胱功能障礙、腎功能不全等威脅患者生命。目前治療BPH的臨床指標有：快速并持續(xù)地改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進展和保護膀胱及上尿路功能。5α-還原酶抑制劑是已經(jīng)證實的唯一能延緩BPH進展的藥物，同時顯著降低急性尿潴留及手術(shù)干預(yù)的風險。近年來，研究者們從形態(tài)學及分子生物學方面對膀胱出口梗阻致膀胱功能障礙進行了不同程度的臨床及動物試驗，發(fā)現(xiàn)早期膀胱功能可自身代償而不表現(xiàn)出明顯改變；長期BOO可使膀胱功能出現(xiàn)失代償，臨床表現(xiàn)為膀胱敏感性降低、逼尿肌收縮無力，低順應(yīng)性膀胱及殘余尿量增加等。5α-還原酶抑制劑抑制前列腺組織中睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，減小15%～25%前列腺體積，減輕膀胱出口梗阻。目前，有關(guān)5α-還原酶抑制劑治療前后對BPH患者的影響主要是基于臨床癥狀及尿流率的比較研究；5α-還原酶抑制劑對BPH患者膀胱功能影響的相關(guān)文獻報道很少。因此，5α-還原酶抑制劑對BPH患者膀胱功能的影響有待于進一步研究，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生為BPH患者制定合適的治療方案。

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(編輯何宏靈))

2016-03-21

2016-03-30

王東文，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師.E-mail：urology2007@126.com

楊勇軍(1988-)，男(漢族)，醫(yī)師，碩士研究生在讀. 研究方向：微創(chuàng)泌尿?qū)W. E-mail：15135148912@163.com

R697.32

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