王海軍，韓泳濤

（四川省腫瘤醫(yī)院胸外科，四川成都610041）

·胸心外科學(xué)專欄·

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌診斷和治療

王海軍，韓泳濤

（四川省腫瘤醫(yī)院胸外科，四川成都610041）

食管癌；小細(xì)胞癌；內(nèi)分泌腫瘤；低分化型

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌是食管癌中一種少見的病理類型，具有惡性程度高、易早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)。由于發(fā)病率低，因此文獻(xiàn)報(bào)道多以個(gè)案為主，盡管診療技術(shù)在不斷提高，但對(duì)于該種疾病的治療效果仍然很不理想，且存在較多爭(zhēng)議。

1 流行病學(xué)及組織病理學(xué)

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.04%～4.6%[1]，在亞洲人群和西方人群中分別占所有食管癌的0.5%～5.9%和1%～2.8%，男女發(fā)病率為3.7～7∶1[2-3]，其形成原因可能與吸煙及Barrett食管炎有關(guān)。根據(jù)2010年WHO關(guān)于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類方法，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為小細(xì)胞型、大細(xì)胞型和混合型。小細(xì)胞癌屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的亞型，病理學(xué)上區(qū)別于大細(xì)胞型和混合型[4-5]。關(guān)于原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的發(fā)生，目前多數(shù)學(xué)者比較認(rèn)同來源于內(nèi)胚層的食管基底上皮的全能干細(xì)胞，這種干細(xì)胞作為鱗癌、腺癌及小細(xì)胞癌共同前體細(xì)胞，似乎可以解釋混合型食管小細(xì)胞癌的存在。此外，也有報(bào)道稱食管小細(xì)胞癌來源于APUD細(xì)胞（Amine Precursor Uptake Decarboxylation cell）。雖然與小細(xì)胞癌肺癌有許多相似之處，但近年來病理學(xué)和臨床資料逐漸顯示出低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌很可能不同于小細(xì)胞肺癌[6]。

2 診斷

2010年WHO提出根據(jù)組織病理學(xué)特征（核分裂能力）或增殖指數(shù)（Ki-67）將胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低-中級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（1～2級(jí)）和高級(jí)別（3級(jí)）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞或小細(xì)胞型）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷主要依靠組織活檢和免疫組織化學(xué)技術(shù)，其中嗜銘蛋白A（CgA）和突觸素（Syn）是應(yīng)用最多的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，CgA不表達(dá)或僅少許表達(dá)于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Syn可表達(dá)于所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志如CD56, E-鈣黏素,P53等也被用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7-8]。除此之外，F(xiàn)DG-PET、奧曲肽掃描等功能性影像學(xué)方法也被應(yīng)用于臨床診斷中，尤其是FDG-PET，據(jù)報(bào)道FDG-PET陽性和Ki-67以及WHO腫瘤分級(jí)之間有明顯相關(guān)性，尤其是當(dāng)Ki-67＞15%時(shí)，F(xiàn)DGPET的敏感性大于92%[9]。

3 分期及預(yù)后

目前國(guó)內(nèi)外主要采用兩種分期標(biāo)準(zhǔn)，即國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)退伍軍人管理局肺癌研究組（VALSG）提出的局限期和廣泛期的分期標(biāo)準(zhǔn)，食管鱗癌和腺癌主要采用TNM分期系統(tǒng)，而局限期和廣泛期主要用于小細(xì)胞肺癌的分期。由于組織病理學(xué)特點(diǎn)相似，部分學(xué)者采用局限期和廣泛期對(duì)原發(fā)性食管小細(xì)胞癌進(jìn)行分期，究竟哪一種分期系統(tǒng)對(duì)于患者治療更具有指導(dǎo)意義目前并沒有專門的指南或共識(shí)。在預(yù)后方面，據(jù)報(bào)道，57%～66%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在不治療的情況下大多數(shù)患者數(shù)周內(nèi)死亡，提示在診斷時(shí)可能已經(jīng)存在隱性轉(zhuǎn)移灶[10-13]。Casas等[13]報(bào)道的199名食管小細(xì)胞癌患者中局限期與廣泛期的中位生存時(shí)間分別為8 vs 3個(gè)月，且不同化療方案是影響局限期患者生存率的重要因素，對(duì)于局限期患者，腫瘤＜5 cm、局部聯(lián)合全身治療與預(yù)后呈正相關(guān)，根據(jù)患者的身體狀況選擇合適治療方案與廣泛期患者的預(yù)后呈正相關(guān)。Ku等[14]報(bào)道的25例食管及食管胃結(jié)合部小細(xì)胞癌患者的總中位生存時(shí)間為19.8個(gè)月，局限期與廣泛期患者分別為22.3 vs 8.5個(gè)月（P =0.02）。Chen等[15]報(bào)道的211例食管小細(xì)胞癌患者中，T1、T2、T3、T4期患者的中位生存時(shí)間分別為27.0 vs 19.0 vs 13.0 vs 8.0個(gè)月（P＜0.001）。其他文獻(xiàn)報(bào)道的中位生存期從7～15.5個(gè)月不等?？梢娫l(fā)性食管小細(xì)胞癌即使經(jīng)過治療，預(yù)后仍然很差，也有報(bào)道顯示混合型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較單純型預(yù)后較好[2]。

4 治療

4.1 化療

食管小細(xì)胞癌的最佳治療方案目前并不清楚，存在較多爭(zhēng)議。由于組織學(xué)特點(diǎn)相似，大多數(shù)食管小細(xì)胞癌患者的治療方案目前主要參照小細(xì)胞肺癌的治療。主要包括單獨(dú)全身治療（化療）及全身治療聯(lián)合局部治療（放療）。全身治療首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療方案以鉑類聯(lián)合依托泊苷為標(biāo)準(zhǔn)一線方案，也可選擇氨柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、博來霉素、卡培他濱、紫杉類等聯(lián)合化療方案[16]。Bennouna等[17]報(bào)道以順鉑為基礎(chǔ)的化療是治療食管小細(xì)胞癌的首選。Chin等[18]的研究顯示對(duì)于局限期和廣泛期的食管小細(xì)胞癌患者，順鉑+伊立替康是一種有效的治療方案，其反應(yīng)率（RR）可達(dá)83%。Chen等[15]報(bào)道對(duì)于IIB期及Ⅲ期接受了新輔助/誘導(dǎo)化療的患者較沒有接受新輔助/誘導(dǎo)化療的生存期更長(zhǎng)（13.0 vs 6.1個(gè)月，P=0.003），而對(duì)于IV期患者，接受化療的患者較未化療者有更長(zhǎng)的中位生存期（12.5 vs 4個(gè)月,P＜0.001）。一項(xiàng)來自日本的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示[19]，對(duì)于廣泛期的小細(xì)胞肺癌患者，順鉑聯(lián)合伊立替康的療效優(yōu)于順鉑+依托泊苷。對(duì)于一線化療失敗的患者，尤其是Ki-67＜55%～60%的患者[20]，也可嘗試以替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案?？梢?，以順鉑+依托泊苷或順鉑聯(lián)合伊立替康作為原發(fā)性小細(xì)胞食管癌的一線化療方案已逐漸形成共識(shí)，對(duì)于一線方案化療失敗的患者及復(fù)發(fā)化療如何選擇方案目前報(bào)道較少。

4.2 治療手術(shù)

考慮到食管小細(xì)胞癌早期可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是否應(yīng)將外科治療作為小細(xì)胞食管癌治療方案的組成部分目前尚存在爭(zhēng)議。據(jù)報(bào)道，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者外科治療后的中位生存時(shí)間在亞洲人群為3.1～19個(gè)月，而西方人群為5.3～20個(gè)月[3]。Casas等[13]研究顯示手術(shù)+化療較單純手術(shù)明顯提高了生存率（20 vs 5個(gè)月）。Kukar等[21]提倡將外科治療作為食管小細(xì)胞癌治療方案的組成部分。在日本，手術(shù)+化療已成為局限期食管小細(xì)胞癌的一線治療方案。而Chen等[15]報(bào)道對(duì)于I期和IIA期的食管小細(xì)胞癌患者，手術(shù)聯(lián)合化療與單獨(dú)手術(shù)患者的中位生存期相似（29 vs 24個(gè)月，P=0.719），手術(shù)聯(lián)合放化療較手術(shù)聯(lián)合化療患者有更長(zhǎng)的中位生存期（25.7 vs 12.5個(gè)月，P=0.236），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Ku等[14]研究顯示采用和小細(xì)胞肺癌治療相同的誘導(dǎo)化療+放化療的方案，患者可獲得長(zhǎng)期生存，因此他們認(rèn)為若放化療可以達(dá)到完全緩解，則外科治療不是小細(xì)胞癌治療方案中的必要組成分。在一項(xiàng)納入126例結(jié)直腸高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的回顧性研究中，手術(shù)治療并未體現(xiàn)生存優(yōu)勢(shì)[12]。另一項(xiàng)包括1367例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究也顯示出外科治療并未使小細(xì)胞癌患者生存獲益（18 vs 14個(gè)月，P= 0.95）[22]。

4.3 放療

放射治療做為一種局部治療的手段，除非患者情況特殊，否則很少單獨(dú)應(yīng)用，往往與全身化療或手術(shù)聯(lián)合進(jìn)行，已經(jīng)證實(shí)其較化療后再行放療可使患者獲益。Chen等[15]研究顯示放療聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可使原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者獲得更長(zhǎng)的中位生存期（13.2 vs 8.9個(gè)月,P=0.014）。在一項(xiàng)包括231例局限期小細(xì)胞肺癌患者的Ⅲ期研究中證實(shí)同步放化療與序貫放化療的中位總生存時(shí)間分別為27.2 vs 19.7個(gè)月[23]?；熉?lián)合放射治療已經(jīng)被NCCN指南和許多組織贊同，可見放療的作用得到了認(rèn)同，同步放化療毒副反應(yīng)重，但是效果似乎好于序貫治療。

5 展望

小細(xì)胞癌主要見于肺組織，肺外小細(xì)胞癌常見于唾液腺、咽喉部、食管、胃、胰腺、結(jié)腸、直腸、膀胱、胸腺、皮膚、乳腺及子宮等。原發(fā)性食管小細(xì)胞癌是食管疾病中一種極為少見的病理類型，McKeown早在在1952年首次報(bào)道了食管小細(xì)胞癌。與小細(xì)胞肺癌生物學(xué)特性相似，食管小細(xì)胞癌也具有惡性程度高、早期出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)，患者大多在就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使在早期患者中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移也很常見，主要轉(zhuǎn)移部位有肝、骨、腦、腎上腺、肺等。臨床表現(xiàn)以進(jìn)食吞咽梗阻和體重下降最常見，分布多位于中下段。其治療目前大多參照肺小細(xì)胞肺癌的治療方案。隨著診斷水平的不斷提高，國(guó)內(nèi)外關(guān)于食管小細(xì)胞癌的報(bào)道也逐漸增多，但大多數(shù)文獻(xiàn)為回顧性個(gè)案報(bào)道。由于食管小細(xì)胞癌的發(fā)病率極低，存在爭(zhēng)議較多，尤其是最佳治療。但有一點(diǎn)似乎得到了大家的認(rèn)同，即單純治療（包括單純化療、放療或手術(shù)）并不被推薦，個(gè)體化的綜合治療越來越被大家接受，化療仍是綜合治療的基礎(chǔ)，外科治療的意義仍有異議，但預(yù)防性腦照射已被推薦用于預(yù)防腦轉(zhuǎn)移[24]。目前要進(jìn)行前瞻性完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)十分困難，諸多爭(zhēng)議有待于進(jìn)一步聯(lián)合多中心大樣本進(jìn)行研究證實(shí)。

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（2016-05-31收稿）

R735.1；R730.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.001

韓泳濤，男，教授。E-mail：hanyongt@yahoo.com.cn