林培煜

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530000，E-mail：48448614@qq.com)

論著·臨床研究

術(shù)前新輔助同步放化療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌療效的Meta分析

林培煜

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530000，E-mail：48448614@qq.com)

目的 比較術(shù)前新輔助同步放化療與術(shù)前放療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的療效。方法 計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床試驗注冊中心關(guān)于術(shù)前新輔助同步放化療(放化療組)與術(shù)前放療(放療組)治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌腸癌療效比較的文獻。對納入文獻進行質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取，并進行Meta分析，比較新輔助同步放化療與術(shù)前放療的療效。結(jié)果 納入研究的文獻共7篇，患者2 928例。Meta分析結(jié)果顯示：放化療組與放療組的3年及5年生存率、5年無病生存率、保肛率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與放療組比較，放化療組局部復(fù)發(fā)降低率，根治性切除率、病理完全緩解率、病理降期率升高(P<0.05)。結(jié)論 新輔助同步放化療可作為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的術(shù)前治療方案。

直腸癌；新輔助同步放化療；療效；系統(tǒng)評價

直腸癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，僅次于肺癌、乳腺癌，并且其發(fā)病率逐年遞增，年增長率為4.2%[1]。直腸癌以男性多見，男性和女性的終生診斷率分別為5.0%和4.7%，男性發(fā)病率、死亡率比女性高30%～40%。2003～2009年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，直腸癌患者5年生存率為64.9%[2]。直腸癌的主要病因是不良生活方式[3]，臨床表現(xiàn)為直腸出血、大便習(xí)慣改變。直腸癌主要治療方式是手術(shù)，但目前治療方法越來越多，包括術(shù)前術(shù)后的輔助治療，以及多種治療方法綜合應(yīng)用，孰優(yōu)孰劣存在爭議。常用的輔助治療方法包括放療、同步放化療等?；熗ǔＲ?-氟尿嘧啶或卡培他濱為主要方案，加或不加鉑類、靶向藥物。放療方案可分為長程放療和短程放療。同步放化療方案通常為上述化療方案結(jié)合長程放療。本文旨在比較Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者術(shù)前接受同步放化療與單純放療的療效。

1 資料與方法

1.1 檢索范圍及策略 檢索建庫以來到2015年5月發(fā)表的關(guān)于新輔助同步放化療(neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy，NCCR)與術(shù)前單純放療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌療效比較的文獻。以主題詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法檢索下列數(shù)據(jù)庫：PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(跨庫檢索，包括期刊、特色期刊、博士、碩士4個數(shù)據(jù)庫)、Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床試驗注冊中心，發(fā)表語言限制為中文、英文。外文數(shù)據(jù)庫檢索的主題詞、關(guān)鍵詞為rectal neoplasms、neoadjuvant therapy，以及rectal cancer、neoadjuvant therapy(模糊、擴展檢索)；中文數(shù)據(jù)庫檢索的主題詞、關(guān)鍵詞為直腸腫瘤、輔助治療，以及直腸腫瘤、輔助治療(模糊、擴展檢索)。

1.2 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機對照試驗。(2)病例類型：Ⅱ、Ⅲ期原位直腸癌患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腸鏡及病理確診的距肛緣12 cm以內(nèi)的原位直腸癌；經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲或者盆腔核磁共振檢查臨床分期為T3～T4或N+者。其中局部晚期直腸癌定義為T3～4N0，或TxN1～2M0。(3)干預(yù)措施：放化療組與放療組術(shù)前分別接受NCCR、單純放療。其中，化療方案以5-Fu或卡培他濱為基礎(chǔ)，加或不加鉑類、靶向藥物。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括生存率、無病生存率、局部復(fù)發(fā)率；次要結(jié)局指標(biāo)包括保肛率、根治性切除率、病理完全緩解率、病理降期率等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 數(shù)據(jù)提取前研究人員均進行了相關(guān)培訓(xùn)，并進行預(yù)試驗，嘗試提取數(shù)據(jù)并觀察是否存在對問題理解上的歧義，并在提取過程中采用盲法，隱去研究文獻作者個人信息、雜志名稱、文章標(biāo)題等，幫助提高數(shù)據(jù)提取的可靠性。為了保證系統(tǒng)評價的有序?qū)嵤?，本系統(tǒng)評價設(shè)計了數(shù)據(jù)提取表并采用電子文檔進行數(shù)據(jù)保管。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風(fēng)險評估”工具對文獻進行質(zhì)量評價，從6個方面對偏倚風(fēng)險進行評估：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源，如事先計劃書中提到的出血量、術(shù)后恢復(fù)時間等問題或因素，是否得到回答。經(jīng)過以上6個評估條件的評估，可把研究文獻分為低偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不確定、高偏倚風(fēng)險3大類。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料用相對危險度(relative risk，RR)，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，時間事件用風(fēng)險比(hazard ratio，HR)，統(tǒng)計量都以95%作為可信區(qū)間(confidence interval，CI)。當(dāng)試驗存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時，先解釋異質(zhì)性，剔除異質(zhì)性后再做異質(zhì)性檢驗，仍存在差異性采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。缺失或失訪病例的計數(shù)資料將其計為治療失敗，并且對這些病例進行敏感性分析。試驗干預(yù)和對照干預(yù)相同或相似的試驗進行亞組分析。合并統(tǒng)計量均需進行假設(shè)性檢驗，在統(tǒng)計檢驗方法上，采用Z檢驗多個研究的合并統(tǒng)計量，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻基本特征 共檢索出文獻1 033篇，包括系統(tǒng)評價、Meta分析、隨機對照試驗、對照試驗、病例報告，經(jīng)篩選后最終納入的文獻有7篇，患者2 928例，實施新輔助同步放化療組患者1 455例，術(shù)前單純放療組患者1 473例。文獻特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具。(1)分配：納入的7項研究中，4項研究[4-6，8]的隨機分配方法是正確的，為中心隨機，采用分配中心電話分配，并采用最小化原則。其他3項研究的隨機分配方案不清楚。所有研究都進行了意向性分析，所有研究組間沒有發(fā)現(xiàn)基線不均衡。(2)盲法：沒有任何一項研究使用雙盲或?qū)Y(jié)局評價使用盲法。(3)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：納入的所有研究都存在少量缺失數(shù)據(jù)。但這些缺失數(shù)據(jù)都做了相應(yīng)處理，并且仍然保留在多中心隨機對照試驗研究中。(4)選擇性報告：沒有證據(jù)表明存在報告偏倚。(5)其他潛在的偏倚來源：本系統(tǒng)評價無法區(qū)分病例接受手術(shù)時間、是否實施全直腸系膜切除術(shù)、手術(shù)是否規(guī)范、不同劑量、不同時長療程的同步放化療和放療、是否進行其他輔助治療，可能導(dǎo)致偏倚。納入文獻均為偏倚風(fēng)險評估為“低風(fēng)險”的文獻。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率：4 項隨機對照試驗[4，6-7，9]報告了5年生存率。各試驗間無明顯異質(zhì)性(P=0.16，I2=42%)，采用固定模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=0.38(P=0.70)，放化療組與放療組的5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。4項隨機對照試驗[4-6，9]報告了3年生存率。各試驗間無明顯異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=0.02(P=0.98)，放化療組與放療組的3年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 生存率的Meta分析結(jié)果

2.3.2 5年無病生存率：4項隨機對照試驗[4-7，9]報告了5年無病生存率。各試驗間無明顯異質(zhì)性(P=0.13，I2=46%)，采用固定模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=0.21(P=0.83)，放化療組與放療組的5年無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

圖2 5年無病生存率的Meta分析結(jié)果

2.3.3 局部復(fù)發(fā)率：6 項隨機對照試驗[4-9]報告了局部復(fù)發(fā)率。各試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.30，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=5.18(P<0.001)，放化療組與放療組的局部復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，放化療組局部復(fù)發(fā)率更低。見圖3。

圖3 局部復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果

2.3.4 保肛率：5項隨機對照試驗[4-7，10]報告了保肛率。各試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析，結(jié)果顯示，Z=0.64(P=0.52)，放化療組與放療組的保肛率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖4。

圖4 保肛率的Meta結(jié)果

2.3.5 根治性切除率：6項隨機對照試驗[4-7，9-10]報告了根治性切除率。各試驗間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=59%)，異質(zhì)性可能來源于新輔助治療中化療藥物給藥途徑不一致，剔除文獻[5]進行敏感性分析，統(tǒng)計結(jié)論未發(fā)生變化。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=2.14(P=0.03)，放化療組與放療組的根治性切除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，放化療組根治性切除率較高。見圖5。

圖5 根治性切除率的Meta結(jié)果

2.3.6 病理完全緩解率：7項隨機對照試驗[4-10]均報告了病理完全緩解率。各試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=7.83(P<0.001)，放化療組與放療組的病理完全緩解率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，放化療組病理完全緩解率較高。見圖6。

圖6 病理完全緩解率的Meta結(jié)果

2.3.7 降期率：3項隨機對照試驗[7，9-10]均報告了降期率。各試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，Z=4.51(P<0.001)，放化療組與放療組的降期率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，放化療組的降期率較高。見圖7。

圖7 病理降期率的Meta結(jié)果

3 討 論

3.1 證據(jù)的整體完整性和適用性 本文的局限性在于直腸癌的新輔助治療的放療方案、輔助治療可能存在混雜。納入的研究中有3項[5，9-10]的干預(yù)組在接受短程放療中使用了不同的放療劑量。應(yīng)用本系統(tǒng)評價證據(jù)時應(yīng)予以考慮。

3.2 證據(jù)質(zhì)量 本文采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的GRADE法進行證據(jù)質(zhì)量評價。經(jīng)將數(shù)據(jù)錄入GRADEpro后得出了4個質(zhì)量等級(高、中、低和極低)。在評價證據(jù)等級的基礎(chǔ)上根據(jù)證據(jù)質(zhì)量給出相應(yīng)的推薦強度，對應(yīng)于證據(jù)等級分為：強推薦、弱推薦、弱反對、強反對。

3.3 系統(tǒng)評價過程中的潛在偏倚 本系統(tǒng)評價全程均由作者一人完成，數(shù)據(jù)提取過程中可能存在偏倚。

3.4 與其他研究或系統(tǒng)評價的一致和分歧 納入本系統(tǒng)評價的研究都跟本系統(tǒng)評價達成較為一致的結(jié)論。另外也有其他系統(tǒng)評價[11-12]提出了類似的證據(jù)。

3.5 意義 (1)對臨床實踐的意義：Ⅱ、Ⅲ期直腸癌新輔助同步放化療在提高患者病理完全緩解率、病理降期率、根治性切除率及降低局部復(fù)發(fā)率等方面療效優(yōu)于術(shù)前單純放療。證據(jù)質(zhì)量：弱推薦。兩者在提高生存率、5年無病生存率、保肛率等方面療效無差異。證據(jù)強度：弱推薦。在綜合其他系統(tǒng)評價結(jié)果的基礎(chǔ)上可進一步制定臨床指南。(2)對臨床研究的意義：研究者應(yīng)對直腸癌作更細(xì)致的分期，展開不同分期的患者更具有針對性的治療方案研究；進一步對不同治療方案進行研究，如不同的新輔助治療方案、是否添加輔助治療、不同手術(shù)時機等；進一步的研究應(yīng)更多考慮吻合口瘺、費用、毒性反應(yīng)等與生活質(zhì)量密切相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。應(yīng)進行更長時間的隨訪，以獲得生存率、無病生存率方面的可靠證據(jù)。

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Efficacy of preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy for treatment of stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer:a Meta-analysis

LINPei-yu

(RuikangClinicalMedicalSchool,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530000,China)

Objective To compare the efficacy of preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy with preoperative radiotherapy for the treatment of stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer.Methods The databases of computer retrieve included PubMed,CNKI,Cochrane Database of Systematic Reviews,and Cochrane Central Register of Controlled Trials.And the studies about the comparison of efficacy between preoperative neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy(chemoradiotherapy group) and preoperative radiotherapy(radiotherapy group) for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer were collected.The quality of included studies was assessed,and the data were collected.Then the Meta-analysis was performed to compare the efficacy of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy with that of preoperative radiotherapy.Results Seven studies were involved,which consisted of 2 928 patients.Meta-analysis showed that there was no significant difference in the 3/5-year survival rate,5-year disease-free survival rate or rate of anal preservation between chemoradiotherapy group and radiotherapy group(P>0.05).Compared to radiotherapy group,the local recurrence rate decreased,the rate of radical excision,pathological complete remission rate and the rate of pathological down-staging elevated in the chemoradiotherapy group(P<0.05).Conclusion Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy is recommended as the preoperative therapy for stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer.

Rectal cancer,Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy,Efficacy,Systematic review

林培煜(1985～)，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：腫瘤外科。

R 735.37

A

0253-4304(2016)04-0506-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.17

2016-01-07

2016-03-18)

現(xiàn)工作單位：南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。