王化彬 朱艷萍

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科，新疆烏魯木齊830000

兒童遺傳性易栓癥的研究進展

王化彬 朱艷萍

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科，新疆烏魯木齊830000

近年來，越來越多的兒童遺傳性易栓癥案例被報道，而目前國內(nèi)對于此病治療和預防的認識還遠遠不夠。兒童血栓形成是多因素的，包括多種遺傳性血栓性疾病，而各種遺傳性血栓性疾病的流行病學特點不同、血栓形成的風險也不同。靜脈血栓形成是其典型表現(xiàn)。盡管其基因突變的類型不同，但血栓的治療是相對統(tǒng)一的。早期識別易栓癥和預防血栓癥再發(fā)有助于提高危重患兒的生存率。

遺傳性易栓癥；兒童；血栓

易栓癥指易于發(fā)生血栓的一種病理狀態(tài)，由于凝血因子、纖溶蛋白、抗凝蛋白等的先天性或獲得性缺陷，或具有獲得性易栓因素而容易形成血栓的疾病或狀態(tài)，不是指某種單一疾?。?］。易栓癥最重要的臨床表現(xiàn)是血栓易發(fā)傾向［2］。易栓癥包括遺傳性易栓癥（inherited thrombophi1ia，IT）和獲得性易栓癥兩類。隨著對IT認識的不斷加深，越來越多的兒童被明確診斷為IT。兒童IT的流行病學、對抗凝治療的反應以及預后等都與成人有顯著不同。近年來，兒童血栓事件的發(fā)生率越來越高［3］，而目前國內(nèi)對兒童IT治療和預防的認識還遠遠不夠。對兒童IT診療技術(shù)的掌握將有助于優(yōu)化對兒童血栓事件的處理，改善患兒預后。本文通過總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)報道，就兒童IT的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)以及診療進展做一綜述。

1 流行病學及發(fā)病機制

國際上關(guān)于兒童IT的發(fā)病率報道有較大差異，研究提示患有靜脈血栓癥的兒童具有相關(guān)遺傳缺陷的占10%～78%［2］。IT通常分為以下兩類：

1.1 遺傳性天然抗凝蛋白缺陷癥

遺傳性天然抗凝蛋白缺陷癥包括遺傳性抗凝血酶（AT）缺陷癥、遺傳性蛋白C（PC）缺陷癥、遺傳性蛋白S（PS）缺陷癥［4］。在歐美國家，AT、PC和PS缺陷癥在人群中的檢出率不足1%。國內(nèi)關(guān)于IT的報道均以AT、PC和PS缺乏為主，因此我國先天性易栓因素以抗凝蛋白缺陷為主［5］。

1.1.1 遺傳性AT缺陷癥遺傳性AT缺陷癥是由于編碼AT蛋白的基因（Serpinc1）突變所引起的一種常染色體遺傳病，多為顯性遺傳。AT除能降低凝血酶的功能外，還能影響凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及Ⅴka發(fā)揮作用。在肝素存在下，可顯著增加AT與絲氨酸蛋白酶復合物的生成，使其抗凝作用可以增加數(shù)千倍［6］。遺傳性AT缺陷癥分兩型［7］：Ⅰ型主要表現(xiàn)為AT含量和活性的同步減少，Ⅱ型是由于AT結(jié)構(gòu)異常所致其活性降低。

1.1.2 遺傳性PC或PS缺陷癥PC和PS均是依賴于維生素K的血漿蛋白，它們在人體蛋白C抗凝通路上扮演著重要角色［8］。遺傳性PC缺陷癥是由編碼PC的基因（PROC）突變所致。當機體發(fā)生PC缺乏時，血液中纖維蛋白溶解的能力減弱，并降低了因子Ⅴa和Ⅷa的滅活，從而大量生成纖維蛋白造成血管栓塞［9］。根據(jù)PC的活性及抗原量測定，可將本病分為兩型［10］，Ⅰ型：PC的活性及抗原量均降低；Ⅱ型：PC的活性降低而抗原量正常。循環(huán)系統(tǒng)中，PS存在兩種類型，包括游離蛋白S及與C4b結(jié)合的蛋白S。在機體中，發(fā)揮抗凝作用的只有前者［11］。根據(jù)總PS和游離PS的活性和抗原量分型，遺傳性PS缺陷癥可分3類：①總蛋白S及游離蛋白S的活性及抗原量均下降；②二者抗原量在正常范圍，而活性均下降；③總蛋白S抗原量正常，但游離蛋白S抗原量及活性均減少。

1.2 遺傳性凝血因子缺陷癥

包括抗活化蛋白C癥（activated protein C resistance，APC-R）、凝血酶原G20210A突變以及其他少見類型。APC-R在高加索人中達到5%［12］，凝血酶原20210A突變的雜合性缺失在歐洲達到2%～4%。APC-R和凝血酶原20210A突變在亞洲和非洲人群是不常見的。我國靜脈血栓中抗活化蛋白C癥發(fā)生率低，在部分少數(shù)民族中發(fā)現(xiàn)Leiden雜合子基因［13］。APC-R是指由于FV基因單一點突變后使之翻譯后的產(chǎn)物的506位的精氨酸被谷氨酸代替，從而使FVa對抗由APC引起的滅活，造成機體對APC的抗凝作用敏感性下降。凝血酶原G20210A突變是因為位于凝血酶原基因3′端非編碼區(qū)的20210位的核苷酸G被A代替，增加了血漿凝血酶原水平，提高了血管栓塞的概率。

其他少見類型包括遺傳性纖維蛋白原缺陷癥、遺傳性高富組氨酸血癥、遺傳性異常纖溶酶原血癥和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）突變、遺傳性PA-1增多癥、遺傳性高同型半胱氨酸血癥等。迄今為止，國內(nèi)外只報道了500多例遺傳性纖維蛋白原缺陷癥［14］。其他類型的報道也比較少見。

2 初發(fā)和復發(fā)血栓的風險

多項研究資料證明，具有多種血栓的易患因素存在時，血管栓塞的危險性要比只存在1種易患因素時增加很多。通常，IT是在獲得性易栓狀態(tài)下發(fā)生血管栓塞的。每一種IT誘發(fā)靜脈血栓的危險度不盡相同，其中AT缺陷癥的相對危險度為8～10，PC缺陷癥為7～10，PS缺陷癥為8～10，APC-R為3～7，凝血酶原G20210A突變?yōu)?［5］。荷蘭一項針對382例抗凝蛋白基因缺陷人群的隊列研究顯示，有基因缺陷的人群與無基因缺陷的人群比較，患靜脈血栓栓塞（Venousthrombus embo1ism，VTE）危險因素比值（RR）高達7.0［15］。

關(guān)于基因異常對復發(fā)血栓是否產(chǎn)生影響，Michae1等［16］通過統(tǒng)計之前的研究報道認為，只有混合基因缺陷的患兒出現(xiàn)了有統(tǒng)計學意義的反復靜脈血栓的風險，單個基因缺陷的患兒與正常兒童再發(fā)血栓的風險可能沒有區(qū)別或只增加少量風險。

3 臨床表現(xiàn)

兒童IT的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要取決于基因缺陷的程度、血栓發(fā)生的部位、栓子大小及血管堵塞時間長短［17］。上肢栓塞主要表現(xiàn)為水腫、疼痛、皮膚顏色改變、上腔靜脈綜合征、乳糜胸等，下肢栓塞則主要表現(xiàn)為腹痛、腹股溝或下肢痛、下肢水腫并可蔓延到腹部、膚色發(fā)紅或發(fā)暗［18］。當肺栓塞時，可出現(xiàn)氣促、胸痛、咯血三聯(lián)征。除此之外，血栓還可出現(xiàn)在腦靜脈竇、腎靜脈、門靜脈等不常見的位置。純合或雙重雜合型PC缺陷癥的患兒除表現(xiàn)為復發(fā)性DVT外，還常表現(xiàn)為暴發(fā)性紫癜、出血性皮膚壞死、血栓性血小板減少性紫癜及彌散性血管內(nèi)凝血等［19］。純合子和復合雜合子Ⅰ型AT缺陷癥患者往往不能存活，目前報道的純合子AT缺陷癥均為Ⅱ型［20］。絕大部分患兒形成靜脈血栓，個別患兒還可發(fā)生動脈血栓，尤其是純合子患兒，雜合予患兒血栓形成的發(fā)生率較低，且常有較明確的誘因。

4 診斷

凡發(fā)病年齡較輕的血栓栓塞性疾病患者，有血栓形成家族史者，反復發(fā)生靜脈系統(tǒng)血栓者，應警惕本病，通過相關(guān)的實驗室檢查可以確診。

4.1 血栓癥的診斷

血管超聲和超聲心動圖檢查是確診血栓事件的最常用檢查，其優(yōu)點是無輻射，可床旁進行，操作方便無創(chuàng)傷，對危重患兒影響較小。但超聲檢查仍有其局限性，其敏感度和特異度均較低。血管造影是公認的診斷血栓事件的金標準，但是，由于有放射線輻射風險及需要靜脈注射造影劑，而且不能進行床旁檢查，在危重患兒中的應用受到一定程度的限制。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，它的生成或增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，對預測血栓形成具有較高靈敏度。對于那些沒有明確易患因素而發(fā)生血管栓塞的患兒，則需注意是否患有IT［21］。

4.2 IT的診斷

4.2.1 遺傳性AT缺乏癥肝素輔因子活性測定是本病最佳篩選試驗，遺傳性AT缺乏癥患兒肝素輔因子活性均低下?；钚缘拖抡哌M一步做免疫學試驗、交叉免疫電泳和凝血酶活性測定等即可確診。

4.2.2 遺傳性PC堯PS缺乏癥蛋白C、S的功能測定方法可先用蛇毒制劑Protae活化后再用發(fā)色底物法測定。檢測PC活性同樣可采用凝固法，但其受到血漿因子Ⅷ濃度的影響，若患兒具有高血脂亦可影響檢測結(jié)果。含量測定可用火箭免疫電泳法，其血漿正常值為4～5 mg。PC或PS缺乏癥患兒將出現(xiàn)PC或PS含量降低或正常，活性降低。國外一項關(guān)于PC檢測的實驗中，采用了建立線性回歸模型的方法，通過該實驗表明，發(fā)色底物法具有更高的特異度和靈敏度，然而其對于Ⅱ型患者缺乏特異性［10］。

4.2.3 其他APC-R可使用改良的APC抵抗試驗，包括缺FV血漿稀釋法或凝血酶原酶法、FXa法、同斑蝰蛇毒法，陽性者90%為APC-R［22］。在原始的方法中，血漿中FV、FⅧ、PS的水平及肝素等因素都可產(chǎn)生較高的漏診率和誤診率。凝血酶原G20210A突變常需做基因DNA分析。通常先將目的基因使用PCR技術(shù)擴增，再使用HindⅢ限制性內(nèi)切酶消化后電泳純化。它的優(yōu)點在于錯誤率低，不需要重復測定，不過因其技術(shù)要求較高，操作復雜，使其在臨床應用具有一定的限制。

5 治療及預防

對于IT患兒采取治療措施與否取決于是否處于高凝狀態(tài)及有無血栓栓塞形成。具有遺傳血栓傾向并形成血栓的患兒在治療上，與非遺傳缺陷的患兒最顯著的不同，是抗栓藥使用的時間較后者長。具有IT的患兒，他們接受的抗凝治療至少需要6個月，這與沒有IT的患兒比較，他們只需要6周到3個月的時間治療。如果患兒反復發(fā)生血栓癥，則需要終生抗栓治療。根據(jù)作用機制的不同，抗栓藥一般分為抗凝藥、溶栓劑及抗血小板藥物，目前臨床上主要使用前兩者來抗栓治療。雖然一些抗栓藥，像肝素和華法林在臨床上已廣泛使用，但是一些基本的問題，如劑量、有效血藥濃度范圍、療效和最佳持續(xù)時間都沒有完全確定［23］。

5.1 抗凝治療

肝素是主要的抗凝治療藥物，肝素或類肝素制劑能夠通過增強抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性，滅活凝血因子Ⅹa，從而阻斷凝血過程，有良好的抗凝效果，臨床上常用注射給藥。華法林可以抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，口服即可，但所有患兒應該在接受華法林治療的時候，接受至少5 d的肝素治療，以防止華法林可能引起的皮膚壞死。

對于兒童來說，針對血栓事件最常用的治療就是抗凝治療。常用的藥物有普通肝素、低分子肝素和華法林。Massicotte等［24］進行了一次隨機多中心對照試驗來評價不同抗凝藥治療兒童靜脈血栓的效果和安全性。36例患兒接受低分子肝素治療，40例患兒接受普通肝素或華法林治療。在3個月的觀察期內(nèi)，其中2例（5.6%）低分子肝素組患兒出現(xiàn)了再發(fā)血栓或者死亡，而華法林組患兒中有4例（10%）（OR=0.53； 95%CI：0.05～4.00）出現(xiàn)了再發(fā)血栓或者死亡；7例患兒出現(xiàn)出血，其中2例（5.6%）來自于低分子肝素治療組，5例（12.5%）來自于接受普通肝素或華法林組（OR=0.41；95%CI：0.04～2.76）；5例患兒死亡，其中低分子肝素組1例（2.8%），普通肝素或華法林組4例（10%），有1例因顱內(nèi)出血而死亡，提示低分子肝素較普通肝素或華法林有更好的治療效果和安全性。

對遺傳性AT缺乏癥患兒，常用華法林，若使用肝素，需同時替代補充外源AT-Ⅲ，包括新鮮全血、血漿或AT-Ⅲ濃縮物。對具有臨床表現(xiàn)的純合型PC缺乏的新生兒，建議每12小時使用10～20 mL/kg的新鮮冰凍血漿或者使用PC濃縮劑20～60 U/kg，直到臨床癥狀緩解。在初始穩(wěn)定后，建議長期使用維生素K拮抗劑、低分子肝素、PC替代物或者肝移植［25］。

5.2 溶栓治療

溶栓治療的常用藥物包括鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），均可以激活纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)變，促使纖維蛋白溶解，從而使血栓崩解，恢復血流。近年來使用組織纖溶酶原激活物進行溶栓治療受到關(guān)注，O1gun等［26］回顧性研究了多名心臟內(nèi)血栓或動脈血栓患兒，年齡從1 d到17歲。所有的患兒都接受低分子肝素治療，同時給予rt-PA，rt-PA的劑量為0.01～0.5 mg/（kg·d），時間3～66 h。11例外周動脈閉塞患兒中有10例，5個心臟內(nèi)血栓患兒中有3例得到完全康復。有7例患兒中出現(xiàn)鼻出血、黑便和纖維蛋白原濃度減少。所有的出血癥狀都在停用rt-PA后消失，沒有任何患兒需要輸血。推斷rt-PA可有效治療心臟或動脈血栓患兒，且耐受性較好，但由于存在出血的風險，目前美國胸科醫(yī)師協(xié)會僅推薦用于危及兒童生命或器官功能時［25］。

5.3 預防

Young等［27］通過對已發(fā)表的有關(guān)兒童IT危險因素的觀察性研究進行META分析，認為對靜脈血栓栓塞VTE患兒或有VTE高危因素的患兒進行IT的檢測是有臨床意義的，同時強調(diào)了兒童血栓形成傾向篩查項目的重要性。

當具有血栓形成既往史的患病兒童如處于長期制動、圍術(shù)期、創(chuàng)傷等易栓狀態(tài)時，無論其是否具有基因改變，進行預防性抗凝是必要的。某些IT患兒在處于易栓狀態(tài)時可能并無相關(guān)表現(xiàn)，如果家族成員中已經(jīng)有血栓患者，也需要行預防性抗凝治療。

綜上所述，IT的存在會嚴重影響患兒的生活質(zhì)量和疾病預后，該病的諸多問題需要我們進一步研究來解決。IT患兒的早診斷和早治療成為關(guān)鍵。對于反復血栓形成及特殊部位血栓形成的患兒，應考慮基因因素是否促使其血栓形成，與此同時展開家系的調(diào)查、染色體基因的檢測［28］?？蓪χ朴喕純旱闹委煼桨柑峁┮罁?jù)，幫助患兒家系中有發(fā)病風險的成員，盡可能減少形成血栓的易患因素，當易患因素無法避免時，應采取積極的方案預防血栓的形成。

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Research progress of the children inherited thrombophilia

WANG HuabinZHU Yanping
Department of Neonato1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Xinjiang Medica1 University，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi830000，China

In recent years，more and more inherited thrombophi1ia cases of chi1dren were reported，and the current understanding of the disease is not enough in China.The treatment and prevention of chi1dren inherited thrombophi1ia have not been unified.Thrombosis in chi1dren has various factors，inc1uding mu1tifarious inherited disorders.Epidemio1ogy of the disorders varies，as does the risk of thrombosis.Venous thromboembo1ism is the typica1 presentation.Treatment of thrombosis is re1ative1y uniform，regard1ess of the under1ying genetic risk factor.Ear1y diagnosis and prevention of the chi1dren inherited thrombophi1ia are beneficia1 to the surviva1 rate.

Inherited thrombophi1ia；Chi1dren；Thrombus

R725.5

A

1673-7210（2016）07（c）-0078-04

2016-04-12本文編輯：任念）

王化彬（1990.6-），男，新疆醫(yī)科大學2014級兒科學專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：小兒血液系統(tǒng)。

朱艷萍（1975.1-），女，博士，副教授，碩士研究生導師，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科副主任，主要從事新生兒重癥監(jiān)護和急救、早產(chǎn)兒救治及早產(chǎn)兒營養(yǎng)等研究工作。