程龍吳柱國

細(xì)胞色素P450與心血管疾病的研究進(jìn)展

程龍①吳柱國①

心血管疾病已成為世界上發(fā)病率最高的疾病之一。想要減少心血管疾病的發(fā)病率，明確心血管疾病的發(fā)病機(jī)制尤其重要。近年來越來越多的研究表明，細(xì)胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）在心血管疾病的發(fā)病過程中起重要作用。并且研究表明CYP的表達(dá)在心血管疾病的發(fā)作和進(jìn)展過程中起到保護(hù)性作用，現(xiàn)就其研究進(jìn)展作一綜述。

細(xì)胞色素P450； 心臟； 活性氧簇； 心血管疾病

First-author's address：Guangdong Medical College，Dongguan 523808，China

細(xì)胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）是一種末端加氧酶超家族。其主要位于微粒體和線粒體中，這些酶參與代謝活化或失活大多數(shù)類型的激素、藥物以及毒素。不同亞型的CYP在生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝、解毒等方面存在著差異性。這種差異性取決于CYP基因多態(tài)性導(dǎo)致所編碼的酶的表達(dá)及活性改變。然而，CYP表達(dá)也很大程度上受其他因素的影響，如藥物、激素、發(fā)展、飲食和細(xì)胞因子等。因此，要想對(duì)CYP做深入研究就必須要考慮之前所述等相關(guān)因素。CYP最初發(fā)現(xiàn)于肝臟中，其生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝、解毒等方面已經(jīng)有了許多廣泛深入的研究。而心臟需要為身體提供豐富的血流，其泵血需要大量的能量，來源主要是心肌細(xì)胞線粒體產(chǎn)生的，CYP在心臟的代謝過程中起到重要作用。近年來心臟CYP家族中的成員的功能逐一被發(fā)現(xiàn)，并且與心血管相關(guān)疾病密切相關(guān)的亞型也成為研究熱點(diǎn)。

1　CYP在心血管疾病中的作用

1.1CYP與缺血再灌注和心肌梗死 心肌梗死是已成為發(fā)病率和死亡率最高的疾病。雖然缺血再灌注后可以減少心肌損傷程度，但再灌注的同時(shí)可以導(dǎo)致組織損傷后活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）生成增加。最近，CYP已被證明與局部缺血再灌注損傷有關(guān)。心肌細(xì)胞中細(xì)胞色素P450 2J2 （CYP2J2）的表達(dá)對(duì)缺血再灌注起保護(hù)作用，內(nèi)皮CYP2C8表達(dá)增加ROS的生成，這反過來又增加冠狀動(dòng)脈血管收縮，減少左心室功能恢復(fù)并增加梗死面積［1］。CYP2E1主要在線粒體中表達(dá)，多項(xiàng)研究表明其通過氧化應(yīng)激等生成ROS參與細(xì)胞凋亡的過程，缺血再灌注導(dǎo)致組織缺氧后線粒體中的CYP2E1過表達(dá)增加氧化應(yīng)激從而生成更多的ROS對(duì)心肌產(chǎn)生損傷［2-4］。Visser等［5］通過對(duì)CYP2C9抑制劑包括氯霉素，西咪替丁和磺胺苯吡唑在心肌梗死缺血再灌注模型研究中發(fā)現(xiàn)用CYP2C9抑制劑處理心肌細(xì)胞后能顯著減少局部缺血的冠狀動(dòng)脈梗死面積。有趣的是，磺胺苯吡唑也與患者的冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮依賴性血管舒張的增長(zhǎng)相關(guān)?？傊@些數(shù)據(jù)表明，減少CYP2C9活性可能有助于預(yù)防心肌梗死，特別是在對(duì)本身患有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的患者。在心肌梗死的抗血小板治療中，常用氯吡格雷，CYP2C19的基因多態(tài)性直接影響心臟血管對(duì)氯吡格雷的敏感性，并有助于預(yù)測(cè)PPI藥物的在心梗并使用氯吡格雷患者中的療效［6-7］。

總之，上述研究涉及CYP在缺血性心臟疾病的發(fā)病機(jī)制。在心血管疾病發(fā)展過程中，由于CYP表達(dá)會(huì)生成ROS，其能促使細(xì)胞凋亡從而減少內(nèi)皮型一氧化氮所介導(dǎo)的血管舒張。

1.2CYP與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中、心絞痛和下肢靜脈栓塞等疾病的主要原因。血管動(dòng)脈粥樣硬化的過程與脂蛋白密切相關(guān)。高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL-C）和載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，apo A1）表達(dá)水平的增高與冠心病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。而低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL-C）和載脂蛋白B（Apolipoprotein B，apo B）的表達(dá)水平升高則使冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。那么可通過誘導(dǎo)CYP的表達(dá)增加血漿中的HDL-C及apo A1的表達(dá)水平及降低LDL-C的表達(dá)水平，達(dá)到治療冠狀動(dòng)脈硬化性疾病的目的。Luoma等［8-9］發(fā)現(xiàn)，CYP通過提高氧化型膽固醇（oxysterols，CH-Ox）的生成從而激活膽固醇清除機(jī)制來維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝平衡。其中CYP7A1，CYP27A1，CYP46A1和CYP3A4主要通過生成氧化型膽固醇進(jìn)入血液循環(huán)。這種氧固醇通過核受體、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 （ABCA1）和其他基因來激活膽固醇清除機(jī)制消除多余的膽固醇防止血管粥樣硬化。Uno等［10］發(fā)現(xiàn)，苯并［a］芘（BAP）是香煙煙霧和焦炭爐產(chǎn)生的環(huán)境污染物，其參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。CYP1A1的表達(dá)能夠?qū)AP引起的血管毒性起保護(hù)作用。同時(shí)證明ROS的產(chǎn)生有助于BAP加劇動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化與氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）形成相關(guān)，ROS的生成可增加ox-LDL，同時(shí)可以增加黏附分子的表達(dá)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損并加速斑塊的形成。CYP單加氧酶已經(jīng)被證實(shí)通過抑制CYP的表達(dá)使ROS生成減少從而進(jìn)一步減少ox-LDL的生成來防止血管粥樣硬化［11］。CYP的產(chǎn)物，如環(huán)氧-二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acid，EETs）和20-羥-二十烷四烯酸（20-hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE）通過增加灌注和側(cè)支血管形成等對(duì)于血管穩(wěn)態(tài)、血管生成是有益的。其中，內(nèi)源性花生四烯酸（arachidonic acid，AA）經(jīng)P450酶途徑的代謝產(chǎn)物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響近年來也日益受到重視。除了產(chǎn)生AA代謝物，CYP還產(chǎn)生ROS，由于ROS生產(chǎn)過程中不斷出現(xiàn)微粒體單加氧酶NADPH消耗，CYP可能在血管炎癥的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。He等［12］通過評(píng)估CYP3A4基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)CYP3A4基因多態(tài)性能增加中國漢族患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)幾種治療冠心病藥物治療后對(duì)CYP3A4基因多態(tài)性的影響進(jìn)行了研究。使用氯吡格雷治療的患者中CYP3A4基因的多態(tài)性可調(diào)節(jié)血小板活化與氯吡格雷的結(jié)合率。其次，CYP3A4涉及性激素的代謝，和CYP3A4基因多態(tài)性已牽涉性激素依賴性疾病，如乳腺癌和前列腺癌。并且冠心病在女性中發(fā)病率較男性低，可能是由于雌激素的作用。卵巢雌激素被認(rèn)為是減少女性冠心病的主要激素，它的表達(dá)主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的。然而，循環(huán)內(nèi)源性性激素和雌激素可能對(duì)男性在心血管疾病的影響并不明顯。這項(xiàng)研究是還表明，CYP3A4可能與個(gè)體易感性有關(guān)，特別是在中國漢族人群相關(guān)的冠心病。它可以幫助改善冠狀動(dòng)脈心臟疾病的預(yù)防和治療，特別是在中國女性人口。這些研究證明CYP對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響。但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

1.3CYP與心肌肥大和心力衰竭 心臟衰竭是因心臟功能不全而導(dǎo)致射血能力受損的臨床綜合征。心衰發(fā)病主要是因?yàn)樾募±w維化及重塑，導(dǎo)致心室功能障礙。心肌肥大被認(rèn)為是心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展中的一個(gè)重要中間階段。許多CYP酶已經(jīng)在心臟肥大和心力衰竭期間被證實(shí)參與了其發(fā)展過程。Zordoky等［13］發(fā)現(xiàn)在心力衰竭期間，心臟CYP1B 和 CYP2A，CYP2B，CYP2E，CYP2J，CYP4A和CYP11 mRNA水平和相關(guān)酶活性通常增加。此外，存在CYP介導(dǎo)的內(nèi)源性代謝物和心臟肥大和心臟衰竭的發(fā)病機(jī)制之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。有些代謝產(chǎn)物賦予心臟保護(hù)作用，如雌二醇，環(huán)氧二十碳三酸和PGI2；然而，其他代謝物可能是有害的，如雄激素，醛固酮和血栓素A2。El-Sherbeni等［14］發(fā)現(xiàn)，在肥厚的心肌中，CYP代謝產(chǎn)物EETs和20-HETE的水平增高，其中EETs的生成與CYP 2B2有關(guān)，而CYP1B1發(fā)揮心臟毒性作用。 CYP2B2，CYP2J3和CYP4A2/3在心力衰竭中起重要保護(hù)作用。Alsaad等［15］發(fā)現(xiàn)20-HETE和EETs通過影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，如活化的T細(xì)胞，核因子κB，絲裂原活化蛋白激酶，的Rho激酶，GP130/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞外基質(zhì)降解，細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)的活化，炎性細(xì)胞因子的核因子活化，和氧化應(yīng)激等來保護(hù)心臟功能，減少心臟損傷及纖維化。CYP2J2，CYP2C8生成四種環(huán)氧二十碳三酸異構(gòu)體（5，6-，-8，9-，11，12-，14，15-EET），它具有有效的血管舒張和抗炎作用。EETs可迅速水解環(huán)氧化物水解酶（epoxide hydratase，EH）。與此相反，ω羥基化的花生四烯酸（ω-HETE）通過CYP4A11和CYP4F2產(chǎn)生20-HETE，其具有血管收縮和促炎癥作用。眾多臨床前研究已經(jīng)證明了通過增強(qiáng)EET生物合成或抑制EH介導(dǎo)的EET水解或抑制20-HETE合成是保護(hù)心血管細(xì)胞［16］。該研究進(jìn)一步證實(shí)了CYP在 EETs和20-HETE在心肌肥厚和心力衰竭發(fā)展中的作用。

顯然，CYP在心臟肥大和心力衰竭的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，進(jìn)一步研究這個(gè)家庭的其他成員對(duì)心衰的預(yù)防及治療有重大意義。

1.4CYP與高血壓 高血壓是導(dǎo)致心肌肥大、衰竭甚至梗死的主要原因。雖然高血壓的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，但研究表明CYP在高血壓的發(fā)病過程中起到不可或缺的作用。CYP的代謝產(chǎn)物EETs及20-HETE依然與之關(guān)系密切。EETs是由表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表氧化酶的產(chǎn)生并參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移和血管生成。EETs還具有抗炎特性，其可以減輕單核細(xì)胞浸潤(rùn)［17］。有研究指出一氧化氮（nitric oxide，NO）對(duì)部分CYP具有抑制作用［18］，因此，在NO存在的情況下EET是怎么對(duì)血管舒張進(jìn)行調(diào)節(jié)的？可能與CYP在生成EETs的同時(shí)產(chǎn)生的活性氧簇（ROS）有關(guān)。ROS中的氧自由基可以和NO生成亞硝酸鹽，因此降低了NO的生物利用度和血管活性。另一途徑是AA被CYPω-羥化酶即CYP4A，CYP4F代謝為20-HETE。在腎和腦循環(huán)中，20-HETE的生成由平滑肌細(xì)胞中產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素等調(diào)控。在心臟及肺動(dòng)脈中，20-HETE更多的是作為一種血管舒張劑，其已被證明能通過引起鈣內(nèi)流通過鈣離子激活鉀離子通道從而抑制血管收縮［19］。Lee等［20］研究表明血管內(nèi)皮CYP4A2，CYPω羥化酶通過催化20-HETE的生物合成，其通過增加氧化應(yīng)激和內(nèi)皮型一氧化碳（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯(lián)引起內(nèi)皮功能障礙和高血壓。CYP2J2和CYP2C8的表達(dá)可增加EETs的生物合成，其使動(dòng)脈血管擴(kuò)張從而降低血壓。CYP1B1通過激活ERK1/2和p38蛋白等信號(hào)通路生成ROS，其可增加血管收縮的敏感性，并促進(jìn)血管炎癥及重塑的發(fā)生。因此選擇性抑制CYP1B1的表達(dá)，減少ROS的生成可能成為降低或預(yù)防高血壓的方法之一［21-22］。Kuang等［23］用DNA微陣列研究小鼠CYP3A2和CYP3A9發(fā)現(xiàn)其能參與氧化還原反應(yīng)，激活G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)，活化的T細(xì)胞，腎素-血管緊張素-醛固酮（RAA）系統(tǒng)等過程生成ROS，促使血管損害的發(fā)生。而小鼠CYP3A2和CYP3A9與人類CYP3A4和CYP3A5具有高度同源性，推測(cè)CYP3A4和CYP3A5可以通過氧化還原反應(yīng)生成ROS誘發(fā)高血壓。可為高血壓病的防治提供生物標(biāo)志物。Zheng等［24］發(fā)現(xiàn)使用eNOS抑制劑能降低血壓。增加CYP2J2的表達(dá)同樣可減低血壓。CYP2J2這些效應(yīng)可能與促進(jìn)eNOS的表達(dá)的增加eNOS的活性，抑制炎癥反應(yīng)以及TGF-b/BMPRII-Smads信號(hào)調(diào)節(jié)有關(guān)。心臟CYP2J2過度限制心臟損傷的進(jìn)展，并保留在小鼠心臟功能在兩種不同的給藥方案與治療阿霉素后。事實(shí)上，如評(píng)估通過各種生化和功能終點(diǎn)，朝向心臟損傷的發(fā)展更先進(jìn)的進(jìn)展，觀察WT小鼠與阿霉素治療后CYP2J2 Tr的小鼠相比。這些研究是首次記錄CYP2J2在霉素誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用，并且可以具有用于治療心臟損傷的影響［25］。這些結(jié)果表明，CYP2J2基因治療有可能成為治療高血壓的一種手段。醛固酮在調(diào)節(jié)電解質(zhì)和鹽皮質(zhì)激素穩(wěn)態(tài)的作用是明確的，在病理情況下，過多的醛固酮參與很多慢性疾病，包括高血壓，心纖維化，充血性心臟衰竭，心室重構(gòu)，和糖尿病腎病。因此，醛固酮合酶的抑制劑即CYP11B2，其是在醛固酮生物合成中的關(guān)鍵的酶，被提出作為治療高血壓的方法之一。預(yù)期藥效學(xué)作用已在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中被證實(shí)。選擇性比其他類固醇合成CYP酶更強(qiáng)，特別是11beta羥化酶（CYP11B1）。最近，更有選擇性CYP11B2抑制劑已經(jīng)被報(bào)道，這可能是有希望的候選藥物的醛固酮有關(guān)高血壓的疾病的治療［26］。

2　結(jié)語

CYP在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、再灌注損傷、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。但由于CYP在心血管疾病中的影響的細(xì)胞因子及其信號(hào)通路的復(fù)雜性，至今沒有一個(gè)公認(rèn)的機(jī)制。并且現(xiàn)在絕大多數(shù)的研究還只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并未有相關(guān)的臨床應(yīng)用。所以對(duì)于CYP的生物學(xué)功能以及其心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中的調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，以期從源頭上減少心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展將為心血管疾病的預(yù)防和治療提供新思路。

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Advance Research for Cytochrome 450 Enzymes and Cardiovascular Disease

CHENG Long，WU Zhu-guo.//Medical Innovation of China，2016，13（14）：133-136

Cardiovascular disease has become one of the most serious diseases in the world.In order to reduce the incidence of cardiovascular disease，make sure of the pathogenesis of cardiovascular disease is particularly important.In recent years，more and more studies show that Cytochrome 450 enzymes（CYP）play an important role in the pathogenesis of cardiovascular disease and CYP expression play a protective role in the onset and progression of cardiovascular disease.

Cytochrome 450 enzymes； Heart； Reactive oxygen species； Cardiovascular disease

①廣東醫(yī)學(xué)院 廣東 東莞 523808

程龍

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.035

2015-12-23） （本文編輯：蔡元元）