杜靜　何勇川

斜視的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

杜靜何勇川

斜視是一類兒童常見疾病，斜視的病因包括遺傳及非遺傳因素，其遺傳機(jī)制目前尚不十分清楚，然而部分致病基因已經(jīng)得以確定。本文就近年來有關(guān)斜視的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

斜視；分子遺傳學(xué)；病因?qū)W

斜視（Strabismus）是與雙眼視覺和眼球運(yùn)動相關(guān)的疾病，因外眼肌不平衡而引起一眼不能同另一眼取得雙眼視覺，可分為共同性斜視和非共同性斜視兩大類［1］。斜視嚴(yán)重影響兒童視覺發(fā)育，是導(dǎo)致兒童盲的主要原因之一［2］，更會影響兒童雙眼視功能、外觀及心理健康。斜視的病因目前不十分清楚，其發(fā)生可能與眼部解剖結(jié)構(gòu)、神經(jīng)支配、調(diào)節(jié)與屈光、視覺系統(tǒng)功能發(fā)育異常以及家族遺傳等因素有關(guān)［3］。

早在2 400年前西方醫(yī)學(xué)之父Hippocrates曾說過“父母斜視其子女大部分也會有斜視”［4］，這說明古人早已觀察到斜視的家族遺傳現(xiàn)象。21世紀(jì)初有人通過研究斜視雙胞胎病例發(fā)現(xiàn)，單卵雙胎的斜視表型一致率是73%，而異卵雙胎的一致率為35%［5］，高于普通的兄弟姐妹的一致率（10%～15%）［6］。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多致病基因陸續(xù)被人們發(fā)現(xiàn)。斜視的遺傳學(xué)研究也取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，本文重點(diǎn)探討近十年來國內(nèi)外斜視的遺傳學(xué)研究的一些成果。

1　共同性斜視

共同性斜視的發(fā)病具有較高的家族性且表現(xiàn)為多因子遺傳，據(jù)Worth統(tǒng)計(jì)50%的共同性斜視有家族史，其他學(xué)者統(tǒng)計(jì)有6.3%（郝雨時）、10%（Lagrange，Morean）、3.58%（Lagleyje）［7］不等。通過對家系的基因連鎖分析日本學(xué)者Shaaban S發(fā)現(xiàn)了共同性斜視的一些敏感基因位點(diǎn)，如4q28.3，7q31.2，11q24.2，12q24.32，19q13.11以及7q31.2等［8-9］，但無明確的基因定位。

2007年劉桂香首次確定了共同性外斜視的一個致病基因ARIX［10］。他們對19例共同性外斜視患者和20例正常人的基因測序，19例患者中8例ARIX基因外顯子1發(fā)生3種核昔酸突變，其中6例為G153A突變，而20例正常人中僅2例出現(xiàn)G153A突變。這一突破性研究成果在國內(nèi)外引起了高度重視，也激發(fā)了其他學(xué)者的進(jìn)一步研究。2012年張光虹［11］收集了一個共同性外斜視家系，其所有患者在ARIX基因外顯子2處發(fā)生G116A的同義突變，2例正常人也有此改變。ARIX基因不是這個家系的致病基因，提示可能存在其他尚未被發(fā)現(xiàn)的致病基因，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2　非共同性斜視

非共同性斜視中具有明確家族性且表現(xiàn)為單基因遺傳的代表是先天性纖維化綜合征（Congenital Fibrosis Syndromes，CFS），包括先天性眼外肌纖維化（Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles，CFEOM）和Duane眼球后退綜合征（Duane Retraction Syndrome，DURS）。

Brown于1950年首次報(bào)道了這類疾?。?］，根據(jù)其眼外肌限制性運(yùn)動的臨床特征，以及在手術(shù)和眼外肌活檢中發(fā)現(xiàn)大量纖維結(jié)締組織取代了病變眼外肌，而將此類疾病歸因于眼外肌原發(fā)性纖維化所致。此后數(shù)十年眼科界均認(rèn)可CFEOM、DURS以及Moebius綜合征等這類以限制性麻痹性斜視為特征疾病的肌源性學(xué)說。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及大量家系的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸認(rèn)識到了這類疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并總結(jié)了遺傳規(guī)律。早期研究只能定位某些染色體位點(diǎn)，2001年之前有5個CFS基因位點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，它們是FEOM 1-3，DURS 1-2。結(jié)合這些基因位點(diǎn)和不同的臨床表現(xiàn)，將CFEOM分為3型，CFEOM 1型表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，基因位點(diǎn)位于染色體12p11.2-q12，患者具有典型的臨床表現(xiàn)；CFEOM2型表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，基因位點(diǎn)位于染色體11q13；CFEOM 3型的臨床表現(xiàn)不典型，雙眼發(fā)病可不對稱，表現(xiàn)為外顯率不完全的常染色體顯性遺傳，基因位點(diǎn)位于染色體16q24.2-q24.3［12］。

雖然發(fā)現(xiàn)了這些染色體位點(diǎn)，但沒有確切定位到基因。到了2001年日本學(xué)者Nakano M等通過研究4個CFEOM 2家系，對這些家族成員進(jìn)行基因測序和突變篩查，發(fā)現(xiàn)該家系A(chǔ)RIX/ PHOX 2 A基因的3個純合子突變與發(fā)病密切相關(guān)，首次確定了CFEOM 2的一個致病基因ARIX/PHOX 2 A［13］。之后該基因成為了研究的熱門，各國學(xué)者陸續(xù)開始研究這個基因其他的突變類型。最新成果是董佳梅等［14］在2012年研究了1個我國的CFEOM 2家系，發(fā)現(xiàn)PHOX 2 A基因第2外顯子227 T→G突變，該突變位于高度保守區(qū)域。這項(xiàng)研究再一次證實(shí)了ARIX基因是CFEOM 2的致病基因，并確定了一個新的突變類型。另外還有其他國家學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ARIX基因不僅與CFEOM 2及共同性外斜視的發(fā)生有關(guān)，還參與了先天性上斜肌麻痹的發(fā)生［15-16］。該基因的功能及其編碼的蛋白質(zhì)的功能如何、其不同的突變類型是如何導(dǎo)致這3類不同類型斜視發(fā)生的，這些病理機(jī)制還有待我們深入研究發(fā)現(xiàn)。

以上研究的突破，為其他學(xué)者研究另外2型CFEOM開辟了新的道路。2005年Lin LK［17］對中國臺灣的2個CFEOM 1和1個CFEOM 3家系以及1個散發(fā)病例12q位點(diǎn)進(jìn)行連鎖分析和基因測序，發(fā)現(xiàn)了KIF 21 A基因的一個雜合子突變c.2860 C＞T（p.R954W）與發(fā)病密切相關(guān)。同樣Chen J［18］對2個中國的CFEOM 1和CFEOM 3家系進(jìn)行研究，對照了200例正常人群后也發(fā)現(xiàn)同一個KIF 21 A基因的雜合子突變c.2860 C＞T（p.R954W）。由此看來，KIF 21 A基因是漢族CFEOM 3和CFEOM 1患者的主要致病基因，而且是具有種族特異性的致病基因。KIF 21 A基因突變研究成為了中國學(xué)者的研究熱點(diǎn)，2861 G＞A、84 C＞G、R 954 W和R 954 Q［12］等突變類型陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

在以上研究的基礎(chǔ)上，我國學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KIF 21 A基因編碼一種驅(qū)動蛋白，趙堪興教授提出CFEOM的發(fā)生與KIF 21 A不能輸送動眼神經(jīng)運(yùn)動軸突、神經(jīng)肌肉接頭和眼外肌發(fā)育所需的物質(zhì)有關(guān)，首次提出這類特殊類型斜視是由支配眼球運(yùn)動的顱神經(jīng)發(fā)育異常所導(dǎo)致的嶄新觀點(diǎn)，并得到了神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果的支持。故而這類疾病目前已被歸類為一組新的疾病群，即先天性顱神經(jīng)發(fā)育異常疾病群（CCDDs）［2］，并得到了國際公認(rèn)。

目前可以確定KIF 21 A基因與CFEOM 1和CFEOM 3的發(fā)病有關(guān)，PHOX 2 A /ARIX基因與 CFEOM 2、共同性外斜視和先天性上斜肌麻痹有關(guān)；另外最新研究發(fā)現(xiàn)TUBB 3基因也與CFEOM 3和CFEOM 1發(fā)病有關(guān)，TUBB 2 B基因與CFEOM 3有關(guān)［19］。

而對于DURS分子遺傳學(xué)研究，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因較少。2002年Al-Baradie R等通過對3個DURS家系研究發(fā)現(xiàn)了一個染色體位點(diǎn)20q13，在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一個新的致病基因SALL 4以及該基因的1個無義突變和2個雜合子移碼突變［20］。

SALL 4基因成為第一個被發(fā)現(xiàn)的DURS致病基因。最近Khan AO［21］報(bào)道了一個隱性COL25A1基因突變可分別導(dǎo)致先天性上瞼下垂和Duane綜合征的發(fā)生。這些致病基因如何導(dǎo)致DURS的發(fā)生，其可能的病理機(jī)制仍有待我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，近十年來斜視的遺傳學(xué)研究取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，國內(nèi)外先后報(bào)道了大量的斜視家系和致病基因，這些不同的致病基因或突變呈現(xiàn)出豐富的多態(tài)性。隨著更多的家系被發(fā)現(xiàn)和研究，更多的致病基因?qū)⒈淮_定，它們的致病的病理機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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Recent Advances in Molecular Genetics of Strabismus

DU Jing HE Yongchuan Department of Ophthalmology，Chongqing Aier Eye Hospital，Chongqing 400000，China

Strabismus is a common pediatric ophthalmic disorder with both genetic and non-genetic factors contributing to its etiology.The basic genetics underline it still remains inexplicit，whereas parts of the causative genes have been identified.The author reviews the recent advances in the researches of molecular genetics of strabismus.

Strabismus，Molecular genetics，Etiology

R77

A

1674-9308（2016）23-0058-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.23.035

重慶愛爾眼科醫(yī)院眼科，重慶400000

何勇川，E-mail：heyongchuan0809@sina.com