陳 越，張青磊，黃玉香，譚何新，刁 勇，張 磊＊＊

（1. 華僑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院 泉州 362021；2. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院 上海 200433）

吲哚生物堿生物合成研究進(jìn)展＊

陳 越1，2，張青磊1，2，黃玉香1，2，譚何新2，刁 勇1＊＊，張 磊2＊＊

（1. 華僑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院 泉州 362021；2. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院 上海 200433）

生物堿種類(lèi)繁多，吲哚類(lèi)生物堿是迄今為止發(fā)現(xiàn)最多的一類(lèi)，是許多藥用植物的藥效成分，具有多樣的生物活性。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究藥效物質(zhì)的生物合成途徑對(duì)闡明植物體內(nèi)代謝的分子機(jī)制以及代謝調(diào)控機(jī)理具有重要意義，對(duì)進(jìn)一步研究提高藥效物質(zhì)的生物合成產(chǎn)量具有指導(dǎo)意義。本文按照吲哚生物堿結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)數(shù)種吲哚生物堿的生物合成途徑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為吲哚生物堿的生物合成機(jī)制的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)，為其他吲哚生物堿類(lèi)成分的生物合成研究提供參考依據(jù)。

吲哚生物堿 萜類(lèi)吲哚生物堿 生物合成 長(zhǎng)春堿 吲哚-3-乙酸

生物堿是一類(lèi)主要存在于植物中的含氮且多呈堿性的有機(jī)化合物，是一些中藥的重要有效成分之一。根據(jù)其結(jié)構(gòu)，生物堿可分為吡咯烷類(lèi)、莨菪烷類(lèi)、哌啶類(lèi)、喹唑酮類(lèi)、喹啉類(lèi)、異喹啉類(lèi)、咪唑類(lèi)、吲哚類(lèi)、嘌呤類(lèi)、甾體類(lèi)和二萜類(lèi)等[1]，其中吲哚類(lèi)生物堿是迄今為止發(fā)現(xiàn)最多的一種類(lèi)型，包括4 100多種已知化合物。本文根據(jù)其結(jié)構(gòu)類(lèi)型，分別對(duì)吲哚-3-乙酸、靛玉紅、麥角堿、阿嗎堿、文朵靈、長(zhǎng)春新堿等具有代表性的吲哚生物堿的生物合成途徑進(jìn)行綜述。

1 吲哚生物堿的分類(lèi)與主要生物學(xué)活性

按照結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類(lèi)，吲哚生物堿可分為簡(jiǎn)單吲哚類(lèi)和萜類(lèi)吲哚生物堿。其中，萜類(lèi)部分又分為半萜類(lèi)、單萜類(lèi)等，亦包含雙吲哚類(lèi)生物堿。吲哚類(lèi)生物堿的臨床應(yīng)用十分廣泛，其生物學(xué)活性多樣，因其抗腫瘤作用療效明顯，使之成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，具體包括：①簡(jiǎn)單吲哚類(lèi)生物堿：吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic Acid，IAA）為植物生長(zhǎng)素，在植物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起著重要調(diào)控作用；靛玉紅（Indirubin）為中藥青黛和板藍(lán)根中含量最高的藥效成分[2]，來(lái)源于植物馬藍(lán)Baphicacanthus cusia（Nees） Bremek、蓼藍(lán)Polygonumtinctorium Lour或菘藍(lán)Isatis indigotica Fort，是抗白血病的有效成分，對(duì)治療慢性粒細(xì)胞白血病具有顯著療效[3]。②半萜吲哚類(lèi)生物堿：麥角堿是麥角菌屬（Claviceps）侵害多種禾本科植物后產(chǎn)生的生物堿類(lèi)毒素[4]，具有子宮收縮、調(diào)節(jié)血壓、退熱以及抑制嘔吐的作用[5]。③單萜吲哚類(lèi)生物堿：阿嗎堿(Ajmaline)為蘿芙木Rauvolfia verticillate中的藥效成分，研究表明其具有抗炎和降血壓的療效[6]。文朵靈（Vindoline）和長(zhǎng)春質(zhì)堿（Catharanthine）為長(zhǎng)春花Catharanthus roseus (L.) G. Don中的活性成分[7]。④雙吲哚類(lèi)生物堿：長(zhǎng)春堿（Vinblastine）、長(zhǎng)春新堿（Vincristine）為長(zhǎng)春花的主要活性成分[7]，具有抗癌作用[8，9]；長(zhǎng)春堿對(duì)何杰金病、絨毛上皮癌、淋巴肉瘤、卵巢癌及白血病等均有一定的療效，長(zhǎng)春新堿主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的治療[10]。

2 吲哚生物堿的生物合成

植物藥效成分的生物合成途徑研究，是充分利用植物代謝產(chǎn)物進(jìn)行醫(yī)藥工程生產(chǎn)及天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)研究的前提和基礎(chǔ)。對(duì)植物中藥效成分的生物合成途徑進(jìn)行研究，不僅可以揭示不同化學(xué)成分在植物體中形成、轉(zhuǎn)化及相互關(guān)系的本質(zhì)規(guī)律，而且對(duì)進(jìn)一步研究提高藥效物質(zhì)生物合成產(chǎn)量具有指導(dǎo)意義[11]。

吲哚類(lèi)生物堿的骨架結(jié)構(gòu)為吲哚雜環(huán)，來(lái)自植物代謝的莽草酸途徑（Shikimic Acid Pathway）[12]（圖1）。其代謝過(guò)程為：4-磷酸赤蘚糖（Erythrose-4-phosphate）和磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenol Pyruvic Acid）經(jīng)多步酶促反應(yīng)產(chǎn)生莽草酸，莽草酸在莽草酸激酶（Shikimate Kinase，KS）催化下產(chǎn)生3-磷酸莽草酸（Shikimic Acid-3-phosphate），然后3-磷酸莽草酸經(jīng)一系列酶促反應(yīng)生成分支酸（Chorismic Acid），分支酸經(jīng)鄰氨基苯甲酸合成酶A（Anthranilic Acid Synthase α，ASα）催化生成鄰氨基苯甲酸（Anthranilic Acid），再通過(guò)中間產(chǎn)物N-（5，-磷酸核糖）-氨基苯甲酸、烯醇式1-（O-羧基苯氨基）-1-脫氧核酮糖-5-磷酸產(chǎn)生吲哚的前體物質(zhì)—3-吲哚磷酸甘油，3-吲哚磷酸甘油然后在色氨酸合酶α（Tryptamine Synthase α，TSA）催化下生成吲哚（Indole），接著吲哚在色氨酸合成酶β（Tryptamine Synthase β，TSB）催化下與L-絲氨酸（L-serine）生成L-色氨酸（L-tryptophan），L-色氨酸為大多數(shù)萜類(lèi)吲哚生物堿的前體[13-15]。

2.1 簡(jiǎn)單吲哚類(lèi)生物堿生物合成

目前研究發(fā)現(xiàn)IAA的生物合成途徑有兩種，其上游合成途徑都是通過(guò)莽草酸途徑生成色氨酸，而后通過(guò)色氨酸依賴(lài)型途徑（Trp-dependent Pathway）（圖2）和非色氨酸依賴(lài)型途徑（Trp-independent Pathway）合成IAA[16]，其中非色氨酸依賴(lài)型途徑尚不明確。

色氨酸依賴(lài)型途徑中從色氨酸合成IAA的途徑有多條，按照中間產(chǎn)物不同可劃分為吲哚-3-乙醛 肟（Indole-3-acetaldoxime，IAOx）途 徑、色 胺（Tryptamin，TAM）途徑、吲哚-3-乙酰胺（Indole-3-acetamide，IAM）途徑以及吲哚-3-丙酮酸（Indole-3-pyruvic Acid，IPA）途徑。具體途徑如下：①吲哚乙醛肟途徑：首先色氨酸在細(xì)胞色素P450單加氧酶（Cytochrome P450 Mono-oxygenase）CYP79B2和CYP79B3催化下生成吲哚-3-乙醛肟，然后轉(zhuǎn)化成吲哚-3-乙腈（Indole-3-acetonitrile）和吲哚乙醛（indole-3-acetaldehyde）， 而后分別在腈水解酶（Nitrilase）和醛氧化酶（Aldehyde Oxidase）催化下生成IAA；②吲哚丙酮酸途徑：中間產(chǎn)物吲哚丙酮酸在吲哚丙酮酸脫羧酶（Indolepyruvate Decarboxylase，IPD）作用下脫羧形成吲哚乙醛，然后經(jīng)氧化生成IAA；③色胺途徑首先是色氨酸經(jīng)色氨酸合成酶β催化生成色胺，然后經(jīng)過(guò)中間產(chǎn)物吲哚乙醛生成IAA。④吲哚乙酰胺途徑中目前尚未發(fā)現(xiàn)色氨酸直接轉(zhuǎn)化為吲哚-3-乙酰胺的調(diào)控基因，吲哚-3-乙酰胺經(jīng)水解生成IAA。雖然合成IAA具有多種合成途徑，但他們之間是相互交織而不是獨(dú)立作用的[17]。而對(duì)于IAA非色氨酸依賴(lài)型途徑的生物合成途徑還需進(jìn)一步的研究。

圖1 莽草酸途徑（虛線表示多步反應(yīng)）

靛玉紅與靛藍(lán)互為同分異構(gòu)體，由兩個(gè)吲哚母核結(jié)構(gòu)直接相連組成，故本文將其歸為簡(jiǎn)單類(lèi)吲哚生物堿。目前的研究認(rèn)為，靛藍(lán)、靛玉紅的前體物質(zhì)為靛紅烷A（indoxyl-3-O-6’-O-malony-β-D-ribohexo-3-ulopyranoside）、靛紅烷B（indoxyl-5-ketogluconate）、靛 紅烷C（Dixindole Ester）和吲哚苷（Indican）[18]。研究表明，吲哚苷和靛紅烷B的前體物質(zhì)是吲哚，而不是色氨酸[19]。首先，由前體物質(zhì)吲哚發(fā)生羥基化生成3-羥基吲哚（3-hydroxyindole），該步反應(yīng)機(jī)理尚不清楚；然后，尿苷二磷酸葡萄糖（Uridine Diphosphate Glucose，UDPG）在羥基吲哚糖基轉(zhuǎn)移酶催化下將糖基轉(zhuǎn)移給吲哚酚生成吲哚苷，吲哚苷在酶解或化學(xué)水解作用下生成吲哚酚（Indoxyle），然后自發(fā)發(fā)生氧化、雙聚生成靛藍(lán)、靛玉紅[20]，整體合成途徑見(jiàn)圖3[21]。

2.2 萜類(lèi)吲哚生物堿生物合成

在各種萜類(lèi)吲哚生物堿的生物合成途徑中，異胡豆苷被公認(rèn)為是所有萜類(lèi)吲哚生物堿的核心前體物，其合成由吲哚途徑產(chǎn)生的色胺和類(lèi)萜途徑產(chǎn)生的裂環(huán)馬錢(qián)子苷（Secologaline）由異胡豆苷合成酶（Strictosidine Synthase，STR）催化偶合形成。類(lèi)萜途徑包括甲羥戊酸途 徑（Mevalonate Pathway，MVA）和甲基磷酸赤蘚糖 途 徑（Methyl Erythritol Phosphate，MEP）,由 其 產(chǎn)生基本的五碳通用前體異戊 烯 焦 磷 酸（Isopentenyl Diphosphate，IPP）和二甲基丙烯基焦磷酸（Dimethylallyl Diphosphate，DMAPP）,而后經(jīng)香葉基焦磷酸合成酶催化反應(yīng)生成10-羥基香葉醇（10-hydroxy geraniol），再經(jīng)環(huán)烯醚萜途徑生成裂環(huán)馬錢(qián)子苷[22，23]（圖4）。

圖2 依賴(lài)色氨酸的吲哚-3-乙酸生物合成途徑

MVA和MEP存在于植物細(xì)胞質(zhì)中，合成IPP的MVA途徑首先由兩分子乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）經(jīng)乙酰乙酰輔酶A?；D(zhuǎn)移酶（Acetyl-CoA Acyltransferase，AACT）催化偶聯(lián)生成乙酰乙酰輔酶A（Acetoacetyl-coenzyme A），接著在羥甲基戊二酸單酰輔酶A合酶（HMG-CoA Synthase，HMGS）催化下與另一分子乙酰乙酰輔酶A縮合生成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA，HMG-COA），HMG-COA在還原酶催化下生成甲羥戊酸（Mevalonate），然后經(jīng)甲羥戊酸酶（Mevalonate Kinase，MVAK）和5-二磷酸甲羥戊激酶（5-diphosphomevalonate Kinase，MVAPK）催化發(fā)生磷酸化生成5-二磷酸甲羥戊酸（5-diphosphomevalonate），接著在5-焦磷酸脫羧酶（Mevalonate-5-phosphate Decarboxylase，MVD）催化下脫羧生成IPP。MEP途徑存在于植物質(zhì)體中，第一步由丙酮酸（Pyruvic Acid）和3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde-3-phosphate，G3P）在脫氧木酮糖-5-磷酸合酶（1-deoxy-Dxylulose-5-phosphate Synthase，DCPS）的縮合作用下生成5-磷酸脫氧木酮糖（1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate，DXP）；第二步，DXP被DXP還原異構(gòu)酶催化成MEP，最后在異戊烯基單磷酸激酶（Isolpentenyl Monophosphate Kinase，IPK）作用下由異戊烯基單磷酸生成IPP， IPP在 IPP異 構(gòu) 酶（IPP Isomerase，IPI）催化下生成異構(gòu)體DMAPP[24]。

環(huán)烯醚萜途徑中，香葉醇首先在細(xì)胞色素P450激酶香葉醇-10羥化酶催化下發(fā)生羥基化形成10-羥基香葉醇，然后在NAD+或NADP+作用下氧化成10-香葉酮，后經(jīng)環(huán)化生成環(huán)烯醚萜，然后形成馬錢(qián)子苷酸，馬錢(qián)苷酸在馬錢(qián)苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶（Loganic Acid Methyltransferase，LAMT）催化下形成甲基馬錢(qián)子苷，最后甲基馬錢(qián)子苷由馬錢(qián)子 苷 合 成 酶（Secologanin Synthase，SLS）催化環(huán)戊烷環(huán)裂開(kāi)生成裂環(huán)馬錢(qián)子苷[25]。至此為萜類(lèi)吲哚生物堿生物合成的上游部分，然而不同萜類(lèi)吲哚生物堿植物的下游合成途徑各異，下文針對(duì)不同植物中萜類(lèi)吲哚生物堿合成進(jìn)行綜述。

圖3 靛藍(lán)、靛玉紅生物合成途徑

2.2.1 半萜吲哚類(lèi)生物堿

麥角堿的特征骨架結(jié)構(gòu)為四環(huán)的麥角靈，麥角靈前體飼喂實(shí)驗(yàn)表明，L-色氨酸和DMAPP是前體物質(zhì)[25，26]。麥角生物合成首先是麥角靈環(huán)的合成，由二甲基丙烯基焦磷酸在異戊烯基轉(zhuǎn)移酶二甲烯丙基色氨酸合酶（Dimethylallytrytophan Synthase，DMATS） 催化下與L-色氨酸發(fā)生反應(yīng)得到二甲烯丙基色氨酸（Dimethylallytrytophan，DMAT）[27，28]。DMAT與腺苷甲硫氨酸作用在N-甲基轉(zhuǎn)移酶催化下發(fā)生N-甲基化形成4-DMA-L-abrine[29]，之后脫羧并氧化形成裸麥角堿，然后經(jīng)短鏈還原酶EasD催化發(fā)生氧化成醛，而后在不同的菌種中合成不同中間產(chǎn)物，在A. fumigatus菌種中生成羊茅麥角堿，在P.commune菌種中生成焦麥角堿，在C. purpurea菌種中生成田麥角堿[30]。田麥角堿在田麥角堿單加氧酶催化下形成野麥角堿，而后經(jīng)野麥角堿-17-單加氧酶作用形成雀稗草酸，雀稗草酸可自發(fā)地異構(gòu)化成D-麥角酸，至此已完成麥角靈環(huán)的生物合成。在 C. fusiformis 菌株中，生物合成途徑在形成 D-麥角酸之前終止，其終產(chǎn)物為棒麥角堿類(lèi)，多為田麥角堿和野麥角堿及其衍生物。而雀稗麥角菌和黑麥麥角菌的生物堿合成途徑則以D-麥角酸繼續(xù)合成麥角酰胺類(lèi)或麥角肽堿[31]。

圖4 萜類(lèi)吲哚生物堿生物合成途徑

2.2.2 單萜吲哚類(lèi)和雙吲哚類(lèi)生物堿

阿嗎堿的生物合成途徑為前體化合物異胡豆苷在還原型輔酶NADPH多步酶促反應(yīng)生成Polyneudidine Aldehyde（PNA），生 成 的 PNA在PNA酯酶催化下發(fā)生脫酯化生成16-表-維洛斯明堿（16-epi-vellosimine），而后轉(zhuǎn)化為脫乙酰維諾任堿，接著在乙酰輔酶A、維諾任堿合酶（Vinorine Synthase，VS）作用下合成維諾任堿，然后經(jīng)羥基合酶作用發(fā)生羥基化生成催吐蘿芙木勒寧，催吐蘿芙木勒寧在脫酯還原酶（Esterase Reductase，ER）、NADPH催化下脫酯生成降阿嗎堿，接著發(fā)生甲基轉(zhuǎn)移生成阿嗎堿[32]。

長(zhǎng)春堿的生物合成首先是長(zhǎng)春花中單萜類(lèi)成分的生成，由萜類(lèi)生物堿共同的前體化合物3α（S）-異胡豆苷合成水甘草堿后，水甘草堿在水甘草 堿 -16-羥 化 酶（Tabersonine 16-hydroxylase， T16H）催化下發(fā)生芳烴羥化，然后在甲氧基酶（O-methyltransferase，OMT）作用下發(fā)生甲氧基化，再依次發(fā)生羥基化、氮甲基化、甲基轉(zhuǎn)移化一系列反應(yīng)生成去乙酰文朵靈，去乙酰文朵靈在脫羧酶（Desacetoxyvindoline-4-hydroxylase，D4H）催化下發(fā)生脫羧反應(yīng)生成脫乙酰文朵靈，最后在乙酰轉(zhuǎn)移酶（Deacetylvindoline-4-O-acetyltransferase，DAT）作用下反應(yīng)生成文朵靈；而長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿類(lèi)雙吲哚類(lèi)生物堿可由單萜類(lèi)長(zhǎng)春質(zhì)堿和文朵靈偶合產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)中間產(chǎn)物α-3,4-脫水長(zhǎng)春堿后轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)春堿，由長(zhǎng)春堿再生成長(zhǎng)春新堿[33]。

3 結(jié)語(yǔ)

吲哚類(lèi)生物堿的合成途徑主要是通過(guò)莽草酸途徑生成色氨酸這一重要中間產(chǎn)物后經(jīng)過(guò)次生代謝得到。迄今為止，植物體內(nèi)許多藥效成分的生物合成途徑研究尚不夠深入，許多代謝產(chǎn)物的合成途徑仍不夠清晰，代謝酶的發(fā)現(xiàn)還不完全。由于不同植物中的次生代謝不同，以及生物的多樣性以及植物次生代謝自身的復(fù)雜性，次生代謝研究仍處于探索階段。本文對(duì)幾種吲哚類(lèi)生物堿的生物合成途徑研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，為進(jìn)一步機(jī)理研究奠定基礎(chǔ)，也對(duì)其他吲哚類(lèi)藥效物質(zhì)的生物合成研究提供一定的參考。

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A Research Progress on the Biosynthetic Pathways of Indole Alkaloids

Chen Yue1,2, Zhang Qinglei1,2, Huang Yuxiang1,2, Tan Hexin2, Diao Yong1, Zhang Lei2
(1. School of Biomedical Sciences, Huaqiao University, Quanzhou 362021, China; 2.School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Indole alkaloid family has been the biggest so far among the various alkaloids, which contains pharmaceutical and effective constituents of various plants featuring diverse biological activities. Thanks to the development of metabonomics, to reveal the biosynthetic pathway of active components for the molecular mechanism of indole alkaloids and the regulation research of plant metabolism present a growing importance and significantly direct the researches of improving biological production. This paper reviewed the biosynthetic pathways of some indole alkaloids in accordance with the structure classification of indole alkaloids to lay a foundation for the further studies on the biosynthetic pathways of indole alkaloids and provide a reference for the biosynthetic pathways of other indole alkaloids.

Indole alkaloids, terpenoid indole alkaloids, biosynthesis, vincaleukoblastine, indole-3-acetaldehyde

10.11842/wst.2016.11.013

R931.6

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-10-27

修回日期：2016-11-02

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委促進(jìn)海峽兩岸科技合作聯(lián)合基金資助項(xiàng)目（U1405215）：馬藍(lán)藥效物質(zhì)形成分子機(jī)制的闡釋及優(yōu)異種質(zhì)創(chuàng)新研究，負(fù)責(zé)人：刁勇。

＊＊ 通訊作者：刁勇，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥現(xiàn)代化；張磊，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：基于藥效物質(zhì)的中藥品質(zhì)調(diào)控。