殷昭陽 李方龍 崔亮 殷小濤 齊思勇 金一鵬 唐杰 石懷銀 高江平 張旭

·臨床研究·

前列腺穿刺活檢結(jié)果預(yù)測模型的建立

殷昭陽 李方龍 崔亮 殷小濤 齊思勇 金一鵬 唐杰 石懷銀 高江平 張旭

目的基于前列腺特異性抗原(PSA)等指標(biāo)，建立能夠預(yù)測前列腺穿刺活檢結(jié)果的數(shù)學(xué)模型。方法收集2009年7月至2015年3月在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行前列腺穿刺活檢患者的年齡、前列腺體積、游離PSA(fPSA)和總PSA(tPSA)等臨床資料。所有研究對象中隨機選擇80%為建模組，其余20%為驗證組。在建模組中利用單因素和多因素Logistic分析篩選出預(yù)測前列腺癌的獨立性影響因素，構(gòu)建回歸方程，并以此為基礎(chǔ)建立預(yù)測前列腺穿刺結(jié)果的數(shù)學(xué)模型。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估該模型對前列腺癌的診斷價值，并與臨床常用的PSA及其相關(guān)參數(shù)比較診斷價值的差異。結(jié)果選取資料完整且tPSA 100 ng/ml以下的患者納入研究，共958例。其中建模組767例(tPSA 4～20 ng/ml者587例)，驗證組191例。在建模組中，將所有指標(biāo)納入單因素和多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、tPSA和前列腺體積是前列腺癌獨立的預(yù)測因素。將所有指標(biāo)(包括fPSA)納入回歸方程，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型Y=-4.765+0.074×(年齡)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(前列腺體積)。在建模組和驗證組中，ROC曲線分析顯示該模型預(yù)測前列腺癌的ROC曲線下面積高于tPSA、f/tPSA和PSA密度。取Y=-0.076，即約登指數(shù)最大值作為本模型最佳臨界值，預(yù)測前列腺癌的靈敏度為76.2%、特異度為76.6%、陽性預(yù)測值76.5%、陰性預(yù)測值76.3%。結(jié)論本預(yù)測模型與單獨應(yīng)用PSA及其相關(guān)參數(shù)相比具有更高的診斷價值，并且可以在不增加患者檢查項目的前提下提高預(yù)測前列腺癌的能力。

前列腺癌； 前列腺特異性抗原； 數(shù)學(xué)模型

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤，而良性前列腺增生是中老年男性常見的良性疾病，二者存在著較大的年齡重疊區(qū)。由于近年來我國前列腺癌的發(fā)病率升高，因此更需要能夠準(zhǔn)確鑒別兩種疾病的診斷方法。前列腺穿刺活檢是臨床上診斷前列腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，穿刺指征主要參考前列腺特異性抗原(PSA)、超聲或者M(jìn)RI等影像學(xué)檢查結(jié)果。PSA是常用的早期篩查前列腺癌的方法，臨床上通常以總PSA(tPSA)>4.0 ng/ml為異常，但是在4～10 ng/ml范圍內(nèi)前列腺癌和前列腺增生存在較大的tPSA重疊區(qū)域。為了提高該范圍內(nèi)PSA診斷前列腺癌的能力，一系列PSA相關(guān)參數(shù)，如游離PSA與總PSA比值(f/tPSA)、PSA密度(PSAD)和PSA速率(PSAV)等被提出來，但是其應(yīng)用目前仍然存在爭議。本研究通過回顧解放軍總醫(yī)院前列腺穿刺患者的病例資料，分析良性前列腺增生與前列腺癌患者之間指標(biāo)的差異，并聯(lián)合相關(guān)指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測前列腺穿刺結(jié)果的數(shù)學(xué)模型，以減少不必要的活檢。

對象與方法

一、研究對象

選取2009年7月至2015年3月在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行十二針(12+X)前列腺穿刺且病理結(jié)果為前列腺癌或良性前列腺增生的患者，獲得其臨床資料，包括年齡、前列腺體積、fPSA及tPSA。所有患者穿刺前均無前列腺手術(shù)病史，且未服用5α還原酶抑制劑和(或)前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物。納入tPSA水平在100 ng/ml以下的患者958例。將所有患者進(jìn)行編號，利用計算機隨機抽取80%的患者納入建模組，共767例；20%的患者納入驗證組，共191例。

二、構(gòu)建模型

在建模組中，對所有的指標(biāo)進(jìn)行單因素和Logistic多因素分析，篩選有意義的指標(biāo)構(gòu)建Logistic回歸方程，獲得數(shù)學(xué)模型Logit(P)=α+β1X1+β2X2……βNXN，其中α為常數(shù)項，β1、β2……βN為回歸系數(shù)，X1、X2……XN為自變量。并確定其診斷前列腺癌的臨界值。

在驗證組中評估該數(shù)學(xué)模型對前列腺癌的診斷價值，并與臨床常用的診斷指標(biāo)(tPSA、f/tPSA和PSAD)相比較。f/tPSA=fPSA/tPSA，前列腺體積=0.52×左右徑(cm)×上下徑(cm)×前后徑(cm)，PSAD=tPSA/前列腺體積。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

組間指標(biāo)均數(shù)的比較采用Mann-Whitney’s U檢驗。在建模組和驗證組中利用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析tPSA、f/tPSA、PSAD和所建模型預(yù)測前列腺穿刺活檢結(jié)果的準(zhǔn)確性，利用約登指數(shù)確定數(shù)學(xué)模型的最佳臨界值。使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

在納入研究的958例患者中，中位年齡為70歲(35～89歲)，中位tPSA為11.3 ng/ml(0.09～98.23 ng/ml)。根據(jù)穿刺結(jié)果分為前列腺增生組(494例)和前列腺癌組(464例)，兩組患者在年齡、fPSA、tPSA、前列腺體積、f/tPSA和PSAD上的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

根據(jù)tPSA水平將患者分為tPSA≤4.0、4.1～10.0、10.1～20.0以及>20.0 ng/ml四組，隨著tPSA水平的升高，前列腺癌的檢出率也升高(表1)。在tPSA 4.1～10.0 ng/ml和10.1～20.0 ng/ml兩組中，前列腺癌檢出率均低于50%，即在該范圍內(nèi)行前列腺穿刺將有超過一半的患者進(jìn)行了不必要的活檢。

表1 不同tPSA水平分組前列腺癌的檢出率

在建模組中，對患者的年齡、前列腺體積、fPSA及tPSA進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，多因素分析結(jié)果表明，年齡、tPSA和前列腺體積為前列腺癌的獨立性預(yù)測指標(biāo)(表2)，而fPSA并不是前列腺癌的獨立性預(yù)測指標(biāo)。為了盡可能提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，將fPSA也加入模型中。利用上述獨立性指標(biāo)構(gòu)建Logistic回歸方程，年齡、tPSA、fPSA和前列腺體積的回歸系數(shù)分別為0.074、0.057、0.052和-0.029，從而構(gòu)建數(shù)學(xué)模型Y=Logit(P)=-4.765+0.074×(年齡)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(前列腺體積)。

表2 各參數(shù)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

利用ROC曲線比較該模型與臨床常用指標(biāo)tPSA、f/tPSA、PSAD在鑒別前列腺增生與前列腺癌中的價值，模型的曲線下面積為0.831，高于其他指標(biāo)(表3，圖1)。利用ROC曲線獲得該模型在不同取值時的靈敏度與特異度，選取約登指數(shù)最大值時的ROC曲線切點為最佳臨界值，即Y=-0.076，其診斷前列腺癌的靈敏度為76.2%、特異度為76.6%、陽性預(yù)測值為76.5%、陰性預(yù)測值為76.3%(表4)。

在驗證組中，數(shù)學(xué)模型的ROC曲線下面積為0.807，與建模組相似，高于tPSA、f/tPSA和PSAD。

在全部研究對象中，選取PSA范圍在4～20 ng/ml的患者587例，數(shù)學(xué)模型的ROC曲線下面積為0.844，且均高于其他指標(biāo)(表3，圖2)。

表3 各指標(biāo)ROC曲線下面積

表4 模型不同取值時的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值

圖1 模型與PSA及其相關(guān)參數(shù)預(yù)測前列腺癌的ROC曲線
圖2 在PSA 4～20 ng/ml范圍內(nèi)，模型與PSA各參數(shù)預(yù)測前列腺癌的ROC曲線

討 論

PSA自1977年Wang等[1]發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷、分期、療效評估和預(yù)后判斷，是臨床上重要的前列腺癌腫瘤學(xué)標(biāo)志物。PSA是由前列腺上皮分泌的一種糖蛋白，具有良好的前列腺組織特異性，但是并不具備前列腺癌特異性，在其他前列腺疾病比如前列腺增生、前列腺炎或其他非癌情況下，PSA水平也會升高。目前臨床上常把PSA參考值定為4.0 ng/ml，認(rèn)為超出該值為異常。但是Thompson等[2]在PSA低于4 ng/ml的研究對象中發(fā)現(xiàn)有15.2%的人患有前列腺癌，并且有相當(dāng)高的比例為Gleason評分大于7分。在PSA 4～10 ng/ml范圍內(nèi)，中國人前列腺穿刺陽性率約為15.9%[3]，周利群等[4]研究發(fā)現(xiàn)，28.3%的前列腺增生患者PSA水平高于4 ng/ml，而PSA水平低于4 ng/ml的前列腺癌患者為28.2%，表明在4～10 ng/ml 范圍內(nèi)前列腺增生與前列腺癌存在較大的重疊。為了提高PSA在該范圍內(nèi)的診斷準(zhǔn)確性，研究者提出了一系列的PSA相關(guān)參數(shù)：f/tPSA、PSAD、PSAV等[5-8]，以提高診斷前列腺癌的靈敏度、特異度以及陽性預(yù)測值。

目前我國指南中對于前列腺穿刺的指征主要依靠PSA與影像學(xué)結(jié)果：①直腸指檢發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)，任何PSA值；②B超、CT或MRI發(fā)現(xiàn)異常影像，任何PSA值；③PSA>10 ng/ml時，任何f/tPSA和PSAD值；④PSA 4～10 ng/ml時，f/tPSA異常或PSAD值異常。但是單獨依靠PSA及其相關(guān)參數(shù)或者影像學(xué)結(jié)果，預(yù)測前列腺穿刺的陽性率各不相同，目前并無統(tǒng)一的風(fēng)險評估方法。國外研究者根據(jù)患者的臨床及檢驗資料建立了一系列的前列腺癌的預(yù)測模型，包括列線圖模型[9-11]、概率表模型[12]、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型[13]等。上述模型通過綜合多種前列腺癌的預(yù)測因素，提高了對前列腺穿刺風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性，與單獨應(yīng)用某項指標(biāo)相比，更有助于臨床上對患者的建議及決策的制定。

本研究建模組中的數(shù)據(jù)經(jīng)Logistic分析發(fā)現(xiàn)，年齡、tPSA和前列腺體積可作為獨立的預(yù)測因素。fPSA并不是前列腺癌陽性結(jié)果的獨立性預(yù)測因素，但是為了能夠增加數(shù)學(xué)模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，仍將其納入模型。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)所建數(shù)學(xué)模型的曲線下面積為0.831，高于目前臨床上常用的tPSA、f/tPSA、PSAD。選取約登指數(shù)最大的切點為最佳臨界值，Y=-0.076時可以保證使靈敏度和特異度均達(dá)到較高水平。在臨床應(yīng)用中，有學(xué)者認(rèn)為癌癥診斷需要保證高的靈敏度[14]，因此在本研究模型中，當(dāng)Y=-0.731時，靈敏度可達(dá)到90.0%，特異度為54.8%。

在PSA 4～20 ng/ml范圍內(nèi)，患者前列腺癌的檢出率低于50%，易導(dǎo)致較高比例的不必要的穿刺活檢。利用本研究所建立的模型，在該范圍內(nèi)ROC曲線下面積為0.844，數(shù)學(xué)模型診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性均高于其他指標(biāo)。在驗證組中，數(shù)學(xué)模型的ROC曲線下面積為0.807，亦高于其他組。

國內(nèi)有學(xué)者嘗試綜合各種因素建立前列腺穿刺的預(yù)測模型[15-17]。陳建剛等[15]建立了一種簡易評分系統(tǒng)以預(yù)測穿刺活檢前列腺癌陽性率，他們以年齡>71歲、tPSA>14.1 μg/L、f/tPSA<14.07、前列腺體積<42.8 ml、PSAD>0.31為1分，計算前列腺癌的風(fēng)險，評分為0、1、2、3、4、5分的患者前列腺癌的檢出率分別為7.69%、8.98%、15.19%、39.39%、54.55%和72.15%，ROC曲線下面積為0.82。李秋洋等[16]曾利用Logistic回歸模型構(gòu)建前列腺穿刺評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)年齡、前列腺體積、血清PSA水平、f/tPSA是前列腺穿刺陽性結(jié)果的預(yù)測因素，該評分系統(tǒng)的ROC曲線下面積為0.876 7，當(dāng)評分為0.45時，活檢為陽性的可能性是76.5%。本研究所建模型與上述兩種方法相比預(yù)測準(zhǔn)確性相似，但更為簡潔，計算簡便，利于臨床或患者自行計算，并且經(jīng)解放軍總醫(yī)院內(nèi)部數(shù)據(jù)驗證了其預(yù)測前列腺癌的高準(zhǔn)確性。

本研究綜合分析影響前列腺穿刺結(jié)果的多種因素，建立了預(yù)測前列腺穿刺活檢結(jié)果的數(shù)學(xué)模型。該模型為臨床醫(yī)生提供了一種簡便實用的方法，在不增加患者費用的前提下提高了對前列腺癌風(fēng)險的評估能力，比目前臨床單獨應(yīng)用PSA及其相關(guān)參數(shù)具有更高的準(zhǔn)確性。本研究應(yīng)用解放軍總醫(yī)院數(shù)據(jù)對該模型進(jìn)行了驗證，其臨床應(yīng)用還需要后續(xù)外部數(shù)據(jù)的驗證。

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(本文編輯：熊鈺芬)

Establishment of a model for predicting the result of prostate biopsy

YINZhao-yang*,LIFang-long,CUILiang,YINXiao-tao,QISi-yong,JINYi-peng,TANGJie,SHIHuai-yin,GAOJiang-ping,ZHANGXu.

*DepartmentofUrology,GeneralHospitalofChinesePLA,Beijing100853,ChinaCorrespondingauthor：GAOJiang-ping,E-mail:jpgao@163.com

Objective To develop a model for predicting the result of prostate biopsy based on clinical parameters such as prostate specific antigen (PSA). Methods We retrospectively analyzed the clinical data of patients who underwent prostate biopsy for prostate cancer in our hospital from July 2009 to March 2015. Variables including age, prostate volume, free PSA (fPSA) and total PSA (tPSA) were collected. Of these patients, we randomly selected 20% as validation group, and the other 80% as development group. We performed logistic regression analysis to identify the independent risk factors related to positive prostate biopsy in development group. Then we constructed a prediction model according to regression equation to predict the result of prostate biopsy. Receiver operating characteristic (ROC) analysis was performed to verify the diagnostic value of the novel prediction model, which was furtherly compared with the diagnostic values of PSA alone, f/t PSA, PSAD respectively. Results 958 patients whose tPSA was under 100 ng/ml with integrity datas enrolled in this study, of which 767 were randomly selected as development group (587 whose tPSA is between 4-20 ng/ml) and 191 as validation group. tPSA, age and prostate volume were independent risk factors by logistic regression analysis. And the prediction model based on all variables was established as follows: Y=-4.765+0.074×(age)+0.057×(tPSA)+0.052×(fPSA)-0.029×(prostate volume). The area under the ROC curve of the model was greater than that of tPSA, f/tPSA and PSAD in development and validation groups. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 76.2%, 76.6%, 76.5% and 76.3% respectively with a cut-off of -0.076, which was determined by Youden index. Conclusions The novel predictive model established in this study has better diagnostic value for prostate cancer compared with PSA and other PSA related parameters.

Prostate cancer； Prostate specific antigen； Model

100853北京，解放軍總醫(yī)院泌尿外科(殷昭陽、殷小濤、齊思勇、金一鵬、高江平、張旭)；解放軍白求恩國際和平醫(yī)院泌尿外科(李方龍)；民航總醫(yī)院(崔亮)；解放軍總醫(yī)院超聲科(唐杰)；解放軍總醫(yī)院病理科(石懷銀)

高江平，E-mail：jpgao@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.05.008

2016-06-29)