梁大偉

（雅安職業(yè)技術(shù)學院藥學檢驗系，四川 雅安 625000）

阿昔洛韋雜質(zhì)F的合成

梁大偉

（雅安職業(yè)技術(shù)學院藥學檢驗系，四川 雅安 625000）

以阿昔洛韋的合成中間體雙乙酰阿昔洛韋為起始原料，經(jīng)過一步區(qū)域選擇性水解脫除O-乙?；?，得到阿昔洛韋雜質(zhì)F。目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H-NMR與MS確證，HPLC檢測純度達99%以上，可作為阿昔洛韋原料藥質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品。

阿昔洛韋；雜質(zhì)；合成

阿昔洛韋（無環(huán)鳥嘌呤，Acyclovir，1），化學名稱為9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤，20世紀60年代末至70年代初由英國寶威（Burroughs Wellcome）公司開發(fā)，于1981年在英國首先上市，商品名為Zovirax，是一種廣譜、高效、低毒的鳥苷類抗病毒藥物，主要用于單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）所致的各種感染，也可用于初發(fā)或復發(fā)性皮膚、外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染［1］，還可用于帶狀皰疹、Epstein-Barr病毒及免疫缺陷者并發(fā)水痘等感染。目前，關(guān)于阿昔洛韋的合成報道較多，生產(chǎn)工藝也較成熟［2-5］。為了對其原料藥及相關(guān)藥品質(zhì)量進行控制，進一步提高我國仿制藥的研究水平，作者對歐洲藥典中規(guī)定的阿昔洛韋雜質(zhì)F（2）進行了合成研究（圖1）［6］，并對其結(jié)構(gòu)與純度進行了鑒定，可作為雜質(zhì)對照品用于阿昔洛韋原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制。

圖1 阿昔洛韋與其雜質(zhì)F的結(jié)構(gòu)式

本文根據(jù)文獻報道的相關(guān)工藝路線［7-8］，直接采用阿昔洛韋的合成中間體雙乙酰阿昔洛韋（3）為起始原料，堿性條件下，選擇性水解脫除O-乙?；?，得到阿昔洛韋雜質(zhì)F（2）（圖2）。為了獲得高純度且滿足對照品的質(zhì)量要求，本文主要考察了堿的用量與反應(yīng)溫度，并最終確定了合成阿昔洛韋雜質(zhì)F（2）的相關(guān)工藝條件。

圖2 合成路線

1 實驗

1.1 儀器與試劑

Thomas-Hoover型熔點儀，溫度計未加校正；核磁采用Bruker ARX-400型核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標；質(zhì)譜采用Agilent-6120 Quadruple LC/ MS測定，ESI源；高效液相色譜采用Agilent 1200 HPLC（Zorbax Eclipse XDB-C18 column，5μm，4.6mm× 250mm）。

主要原料雙乙酰阿昔洛韋純度大于98%；常規(guī)溶劑為分析純，未經(jīng)過進一步處理，直接使用。

1.2 合成方法

將雙乙酰阿昔洛韋（3）（3.09g，10mmol）加入到溶有甲醇鈉（0.46g， 20mmol）的甲醇（30mL）溶液，在25℃下攪拌反應(yīng)，TLC（甲醇∶二氯甲烷=1∶3）監(jiān)控，30min反應(yīng)完畢，加入1.5mol·L-1鹽酸溶液（15mL），攪拌10min，靜置過夜，抽濾收集沉淀，并用30mL的甲醇-水體系（1∶1）洗滌得粗品，用50mL的甲醇-水溶劑體系（1∶1）重結(jié)晶得無色晶體，真空干燥得最終產(chǎn)物1.12g，產(chǎn)率為41.9%，m.p.=217～218℃。ESIMS （m/z）：268.1 （M+1）+，535.2 （2M+1）+，557.1 （2M+Na）+。1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）：δ=2.40（s， 3H，NHCOCH3），3.47 （m， 4H， CH2CH2），4.65 （br s， 1H， OH），5.49 （s， 2H， CH2O），8.13 （s， 1H， N=CH），11.77，12.10 （2 br s， 2×1H， 2 NH）。HPLC：tR=3.12min （99.39%）（圖3）。

圖3 阿昔洛韋雜質(zhì)F（2）的高效液相色譜分析

2 結(jié)果與討論

為了提高脫除雙乙酰阿昔洛韋的O-乙酰基合成目標化合物的區(qū)域選擇性，本文對甲醇鈉的用量與反應(yīng)溫度進行考察。

2.1 甲醇鈉用量對脫O-乙酰基的區(qū)域選擇性的影響

改變雙乙酰阿昔洛韋（3）與甲醇鈉的投料比，在25℃下反應(yīng)，TLC（甲醇∶二氯甲烷=1∶3）監(jiān)控，粗品經(jīng)HPLC檢測純度，考察甲醇鈉的用量對產(chǎn)物純度的影響，實驗結(jié)果見表1。從表1可以看出，隨著甲醇鈉用量增加，最終產(chǎn)物的純度呈現(xiàn)增加趨勢，催化劑用量較低，造成水解率低，存在部分原料，脫除N-乙酰基的雜質(zhì)較少，在n（化合物3）∶n （甲醇鈉）=1∶2時，粗品的純度較高。

表1 甲醇鈉用量對脫O-乙?；膮^(qū)域選擇性的影響

2.2 反應(yīng)溫度對脫O-乙?；膮^(qū)域選擇性的影響

保持n（化合物3）∶n（甲醇鈉）=1∶2的投料比，改變反應(yīng)溫度，考察溫度對O-乙?；膮^(qū)域選擇性的影響，實驗結(jié)果見表2。從表2可以看出，隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)物的純度降低。從HPLC分析可知，溫度增加造成部分N-乙?；摮黾恿穗s質(zhì)的量，即脫乙?；倪x擇性降低，反應(yīng)溫度為25℃時，選擇性較高。

表2 反應(yīng)溫度對脫O-乙酰基的區(qū)域選擇性的影響

3 結(jié)論

以雙乙酰阿昔洛韋（3）為原料，甲醇鈉為水解催化劑，投料比為n（化合物3）∶n（甲醇鈉）=1∶2，反應(yīng)溫度為25℃時，區(qū)域選擇性脫O-乙?；男Ч^好，粗產(chǎn)品的純度較高，進一步甲醇-水溶劑體系（1∶1）重結(jié)晶，可得高純度的阿昔洛韋雜質(zhì)F（2），HPLC：tR=3.12min （99.39%） ，可作為阿昔洛韋原料藥質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品。色譜條件為：色譜柱采用 Zorbax Eclipse XDB-C18 column，5μm，4.6mm×250mm；流速為1mL·min-1；柱溫為50℃；進樣量為5μL；流動相A為水 （0.01% TFA），流動相B為乙腈 （0.01% TFA）；流動相比例為7.5min內(nèi)B由5%逐漸增加到95%，并維持此流動相比例測定15min。

［1］ 李建農(nóng)，滕立，陳鴻珊，蔣寧，蔣建東. 泛昔洛韋和阿昔洛韋體內(nèi)外抗皰疹病毒活性的比較研究［J］. 中國藥學雜志，2003，38（6）：423-426.

［2］ Kelley， J. L.， Schaeffer， Howard J. Purine acyclic nucleosides. Unambiguous synthesis of acyclovir via a furzaano ［3，4-d］pyrimidine［J］. J. Heterocycl. Chem.， 1986， 23（1）: 271-273.

［3］ Glinka， R.， Goral Z.， Kotelko， B. Preparation of 9-（2-hydroxyethymethyl）guanine: US， 19920131［P］. 1992-04-18.

［4］ Han， Y. K.， Harrington， P. H. Method for producing 9-（2-hydroxyethymethyl）guanine （acyclovir） as antiviral agent: US， 19960127［P］. 1996-05-30.

［5］ Gao， H.， Mitra， A. K. Regioselective synthesis of acyclovirand its various prodrugs［J］. Synthetic Commun.， 2001， 31（9）: 1399-1419.

［6］ Aciclovir. European Pharmacopoeia， 5th Ed.， 921-922.

［7］ 羅曉燕. 抗病毒藥阿昔洛韋的合成改進［J］. 化學試劑，2001，23（3）：184-185.

［8］ 羅曉燕，殷斌烈. 阿昔洛韋的合成及其主要中間體的分離［J］. 武漢化工學院學報，1998，20（4）：7-10.

Synthesis of Acyclovir Impurity F

LIANG Da-wei
（Department of Pharmacy & Medical Laboratory， Ya’an Polytechnic College， Ya’an 625000， China）

In order to perform the quality control of acyclovir， the acyclovir impurity F was required as a chemical reference substance. Therefore， the impurity F was prepared by a highly regioselective O-deacetylation of acyclovir N，O-diacetate. The structure of the target compound was confrmed by1H-NMR and MS， and the purity was over 99% by HPLC. The specifed impurity could be used as the reference substance of the quality control in the development and manufacture of active pharmaceutical ingredient （API） and drug products.

acyclovir； impurity； synthesis

TQ 463+.5

A

1671-9905（2016）05-0003-02

四川省教育廳自然科學基金項目（16ZB0545）；雅安職業(yè)技術(shù)學院藥用分子研究創(chuàng)新團隊項目（YZYTD-2015-01）

梁大偉（1985-），男，江蘇漣水人，博士，講師，主要從事藥物及藥物中間體的合成研究。通訊聯(lián)系人，E-mail：ldawei@yahoo.com

2016-03-15