岳姝雅，王偉，劉賽

（天津一化化工有限公司，天津300270）

醫(yī)用二硫化二苯并噻唑生產(chǎn)工藝研究

岳姝雅，王偉，劉賽

（天津一化化工有限公司，天津300270）

提供一種醫(yī)藥級(jí)二硫化二苯并噻唑的生產(chǎn)工藝，該工藝可得到高純度、可做藥物中間體用的二硫化二苯并噻唑。工藝步驟如下：（1）經(jīng)過(guò)酸堿調(diào)和及四氫呋喃重結(jié)晶得到精制的2-巰基苯并噻唑；（2）加入亞硝酸鈉和濃硫酸，通入氧氣氧化2-巰基苯并噻唑一步得到產(chǎn)物二硫化二苯并噻唑。

醫(yī)用二硫化二苯并噻唑；重結(jié)晶；氧氣氧化

1 技術(shù)背景

二硫化二苯并噻唑（MBTS）作為一種重要的化工原料常被用作橡膠硫化促進(jìn)劑。同時(shí)MBTS在醫(yī)藥行業(yè)還是一種很重要的醫(yī)藥合成中間體，主要用作合成頭孢類(lèi)抗生素[1]。用于醫(yī)藥行業(yè)的MBTS要求純度大于99%，熔點(diǎn)在180℃以上，因此對(duì)藥用級(jí)別的MBTS要求更嚴(yán)格的生產(chǎn)工藝。目前生產(chǎn)MB?TS的工藝一般產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很難達(dá)到藥用級(jí)別，必須經(jīng)過(guò)再次的純化，這不但造成藥用級(jí)MBTS成本增加，同時(shí)也降低了MBTS的產(chǎn)能[2]，無(wú)法滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，因此快捷、簡(jiǎn)單的合成高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的藥用級(jí)MBTS一直是工藝改進(jìn)的目標(biāo)[3]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)純化原料2-巰基苯并噻唑（MBT簡(jiǎn)稱(chēng)M），經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)得到高純度、合格的藥用級(jí)MBTS，無(wú)需進(jìn)一步純化，不但簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，而且降低了生產(chǎn)成本。

2 工藝步驟

2.1 原料M的精制：按物質(zhì)的量比1.1～1.2：1稱(chēng)量氫氧化鈉和粗品M，將稱(chēng)量好的氫氧化鈉配制成20%～30%溶液，在攪拌條件下分3～5批加入粗品M，攪拌速度150r/min，反應(yīng)時(shí)間1～1.5h，過(guò)濾除去不溶性固體，向?yàn)V液中加入40%的硫酸，檢測(cè)pH值，當(dāng)pH值為6～7時(shí)，停止加酸，靜置0.5h，抽濾得到精制一次M；將精制一次的M按質(zhì)量比1：5溶于加熱至40℃的四氫呋喃中，攪拌至完全溶解，加入M質(zhì)量百分比的1%～5%活性炭，攪拌10min，熱過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，離心機(jī)固液分離，干燥后得到精制二次的M。

2.2 將按上述步驟精制二次的M和四氫呋喃按質(zhì)量比1：8～10加入反應(yīng)釜，攪拌溶解，加入質(zhì)量百分比為6%～8%的亞硝酸鈉，將亞硝酸鈉摩爾數(shù)1.2倍的濃硫酸和四氫呋喃按質(zhì)量比1：1混合，滴加速度為10～50mL/min，加入反應(yīng)液，同時(shí)保持反應(yīng)釜氧氣壓力0.2MPa，反應(yīng)溫度50～55℃，反應(yīng)時(shí)間4～8h，反應(yīng)結(jié)束后降至常溫，將物料直接泵入離心機(jī)，固液分離，濾液回收，濾餅水洗至中性，于60℃下真空干燥2h，得到產(chǎn)物MBTS。

3 實(shí)施方案

試驗(yàn)方法1：

稱(chēng)取4.4g氫氧化鈉，配置成20%水溶液，稱(chēng)取16.7g粗品MBT，一邊攪拌一邊將粗品MBT加入氫氧化鈉溶液中，攪拌速度150r/min，分三批加入，加料完畢后繼續(xù)攪拌1h，過(guò)濾除去不溶性固體，向?yàn)V液中加入40%的硫酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，停止加酸后靜置0.5h，抽濾得到12g純度90%的精制一次M；將得到的12g精制一次MBT溶于60g四氫呋喃中，加熱至40℃，攪拌至完全溶解，加入0.1g活性炭脫色，攪拌10min，趁熱過(guò)濾，自然冷卻結(jié)晶，轉(zhuǎn)移至離心機(jī)進(jìn)行固液分離，固體真空干燥后稱(chēng)重得9.5g純度98%的精制二次MBT。將所得9.5gMBT和76g四氫呋喃加入反應(yīng)釜，攪拌溶解，加入0.57g亞硝酸鈉，繼續(xù)攪拌。將1g濃硫酸和1g四氫呋喃混合均勻后，按10mL/min的速度滴加至反應(yīng)釜，保持反應(yīng)釜溫度50℃，通入氧氣壓力0.2MPa，滴加完畢后反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束降至常溫，將物料直接泵入離心機(jī)，固液分離，液體回收套用，固體用水洗滌至中性，轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，60℃干燥2h，得到產(chǎn)物MBTS 9 g，純度99.1%，熔點(diǎn)184.2℃，達(dá)到藥用級(jí)別。

試驗(yàn)方法2：

稱(chēng)取4.4g氫氧化鈉，配置成20%水溶液，稱(chēng)取16.7g粗品MBT，一邊攪拌一邊將粗品MBT加入氫氧化鈉溶液中，攪拌速度150r/min，分三批加入，加料完畢后繼續(xù)攪拌1h，過(guò)濾除去不溶性固體，向?yàn)V液中加入40%的硫酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，停止加酸后靜置0.5h，抽濾得到12g純度90%的精制一次MBT；將得到的12g精制一次MBT溶于60g四氫呋喃中，加熱至40℃，攪拌至完全溶解，加入0.1g活性炭脫色，攪拌10min，趁熱過(guò)濾，自然冷卻結(jié)晶，轉(zhuǎn)移至離心機(jī)進(jìn)行固液分離，固體真空干燥后稱(chēng)重得9.5g純度98%的精制二次MBT。將所得9.5gMBT和76g四氫呋喃加入反應(yīng)釜，攪拌溶解，加入0.6g亞硝酸鈉，繼續(xù)攪拌。將1g濃硫酸和1g四氫呋喃混合均勻后，按50mL/min的速度滴加至反應(yīng)釜，保持反應(yīng)釜溫度50℃，通入氧氣壓力0.2MPa，滴加完畢后反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束降至常溫，將物料直接泵入離心機(jī)，固液分離，液體回收套用，固體用水洗滌至中性，轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，60℃干燥2h，得到產(chǎn)物MBTS 9.1 g，純度99.0%，熔點(diǎn)184.0℃，達(dá)到藥用級(jí)別。

4 結(jié)論

傳統(tǒng)生產(chǎn)的藥用品MBTS的方法是以商品MB?TS為原料，利用甲苯、二甲苯為溶劑來(lái)進(jìn)行萃制得，溶劑回收重復(fù)利用，整個(gè)過(guò)程溶劑的損耗較大，且產(chǎn)生的工藝廢水難于處理。而采用氧氣氧化法是以商品MBT為原料，采用較廉價(jià)的氧氣作氧化劑，其工藝優(yōu)勢(shì)為：

1）粗品原料MBT二次純化后純度大于95%，而且重結(jié)晶母液可回收再套用。

2）經(jīng)過(guò)二次純化后的原料M經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)就可高收率直接得到高純度、高熔點(diǎn)的藥用級(jí)別的MBTS，無(wú)需再次純化，收率大于95%，純度大于99%，熔點(diǎn)大于184℃。

3）重結(jié)晶母液和反應(yīng)離心分離的母液都可以回收套用，減少?gòu)U液排放，同時(shí)降低成本。

［1］單世超,惠所法,王永.兩個(gè)生產(chǎn)橡膠促進(jìn)劑DM的環(huán)保型工藝[J].橡塑助劑,2004,（2）.

［2］王韌.醫(yī)藥及其中間體的發(fā)展趨勢(shì)[J].化工技術(shù)經(jīng)濟(jì)，2003，,2（7）：1-8.

［3］潘小國(guó)，吳宇，張惠，等.硫化促進(jìn)劑DM的合成[J].化學(xué)推進(jìn)劑與高分子材料，1998,4:38-39.

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.06.009

TE252.5

A

1008-1267（2016）06-0020-02

2016-07-20