劉孫夷 綜述, 許嘉鴻 審校

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

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非他汀類抗動脈粥樣硬化藥物治療研究進展

劉孫夷 綜述, 許嘉鴻 審校

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

心血管疾病是現(xiàn)代社會嚴重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerosis heart disease， CAD)占90%以上。心血管疾病已經(jīng)成為我國醫(yī)療保健系統(tǒng)的沉重負擔。目前，臨床上治療多應用3羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)來抗動脈粥樣硬化。本綜述通過對目前動脈粥樣硬化形成機制研究的介紹，闡述抗動脈粥樣硬化研究的基本方向。分析目前他汀類藥物抗動脈粥樣硬化的機制及研究進展。

動脈粥樣硬化； 他??； 非他汀類抗動脈粥樣硬化藥物

心血管疾病是現(xiàn)代社會嚴重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。動脈粥樣硬化造成的心血管疾病占90%以上。動脈粥樣硬化其本質(zhì)是一種炎癥反應。目前，臨床上治療多應用3羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類藥物)，通過降低LDL-C水平，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分和炎癥浸潤，增加斑塊纖維帽厚度來治療動脈粥樣硬化[1]。盡管使用了他汀類藥物，動脈粥樣硬化患者心血管事件的發(fā)生率仍然較高。針對非他汀類抗動脈粥樣硬化藥物的研究成為醫(yī)學界研究的熱點。本綜述將對目前非他汀抗動脈粥樣硬化藥物的研究進行闡述。

1 動脈粥樣硬化斑塊形成機制的研究現(xiàn)狀

內(nèi)皮細胞受損，高血脂，血流動力學改變等誘因可以激活血管內(nèi)皮細胞和啟動血管壁的炎癥反應，激活的血管內(nèi)皮細胞通過表達血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1)，募集血液中的炎癥細胞遷移至內(nèi)皮細胞下，并分泌大量的炎癥因子，同時平滑肌內(nèi)皮細胞從動脈壁中層遷移至內(nèi)皮下，增生并分泌細胞外基質(zhì)(extracellular matrix)，形成纖維帽，包裹沉積的脂質(zhì)和吞噬脂質(zhì)的白細胞形成斑塊。炎癥細胞的激活是動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵。研究[2]表明，巨噬細胞和激活的T淋巴細胞在人冠狀動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，尤其是在不穩(wěn)定心絞痛的斑塊內(nèi)的表達明顯增多[4]。斑塊破裂也被認為是急性冠脈綜合征及心血管不良事件發(fā)生及發(fā)展的主要因素。粥樣硬化斑塊破裂的發(fā)生機制主要有： (1) 斑塊表面內(nèi)皮細胞脫落凋亡，啟動凝血機制，血小板聚集并黏附，使血管腔狹窄，出現(xiàn)心肌缺血癥狀；(2) 斑塊內(nèi)形成的新生血管脆性大且易破裂形成微血栓，激活凝血酶，促進PDGF、TGF-β等生長因子釋放促進平滑肌細胞的增殖及遷移；(3) 斑塊纖維帽破裂。纖維帽的作用是使富有脂質(zhì)的斑塊核心與血流隔絕，若纖維帽破裂，斑塊核心部分與血流中的各種因子接觸，激活凝血通路[3]。減少急性心血管事件的發(fā)生，主要研究方向是通過抑制以上三條通路穩(wěn)定斑塊。

2 他汀類抗動脈粥樣硬化藥物的研究現(xiàn)狀

HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)是效果最強的降脂藥物，也是現(xiàn)今主要的治療動脈粥樣硬化的藥物。他汀類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝。他汀類藥物降低膽固醇的作用主要通過增加LDL受體數(shù)量，及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中SREBP與LDL受體基因啟動區(qū)的結(jié)合[4]，從而阻斷胞內(nèi)膽固醇的合成，使膽固醇水平下降。對于冠狀動脈粥樣硬化癥的患者，他汀類藥物除了降血脂作用外，還具有其他多效性機制。對于血脂正常的冠心病患者，他汀類藥物也能發(fā)揮其治療效應，尤其是抗動脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊的作用。

2.1 抗炎作用

CRP表達增加能使ICAM-1、VCAM-1的表達上調(diào)，他汀類藥物可在轉(zhuǎn)錄水平抑制C-反應蛋白(C-reactive protein， CRP)表達，減少黏附分子和炎性介質(zhì)表達，且這些效應呈非膽固醇依賴性，能被外源性GGPP和甲羥戊酸所逆轉(zhuǎn)[5]。他汀類藥物還能降低金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)的活性。MMP主要由巨噬細胞分泌，MMP分泌的增加會使血管內(nèi)皮細胞的功能受損、血管發(fā)生重構(gòu)，使動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽易于破裂[6]。因此，他汀類藥物有穩(wěn)定斑塊的作用。

2.2 促進血管再生

他汀類藥物能促進由Akt介導的毛細血管再生。在正常氧和低氧的條件下，小劑量他汀類藥物不僅可促進Akt介導的內(nèi)皮細胞遷移，并使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)的釋放增加。VEGF能特異性地作用于血管內(nèi)皮細胞，增加循環(huán)內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量，從而達到血管再生的效應。

他汀類藥物還有其他作用，如對一氧化氮(nitric oxide， NO)的代謝調(diào)節(jié)；抑制小G蛋白的異戊二烯化，達到抗血小板，抗血栓形成等的作用。

3 非他汀類抗動脈粥樣硬化藥物研究進展

3.1 非心血管相關(guān)抗炎藥物

3.1.1 環(huán)磷酰胺(cytoxan, CTX) CTX是目前最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，其進入體內(nèi)后，先在肝臟中的微粒體酶催化下轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，隨后在腫瘤細胞內(nèi)分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛，通過干擾DNA及RNA的功能，發(fā)揮其細胞毒作用。國外有相關(guān)研究表明在動脈粥樣硬化的患者的血管中有特異性的ox-LDL抗體復合物及IgG等補體成分。CTX還是一種血管免疫性抑制劑，而免疫反應是動脈粥樣硬化發(fā)病的重要機制。CTX主要通過抑制淋巴細胞(主要是T淋巴細胞)；抑制如IL-1、IL-2、IL-8和腫瘤壞死因子的表達，以及抑制中性粒細胞和單核巨噬細胞等黏附于血管內(nèi)皮細胞，從而達到阻止泡沫細胞的形成，抑制白細胞的聚集和功能，延緩動脈粥樣硬化進程[7]。

3.1.2 秋水仙堿 秋水仙堿是一種傳統(tǒng)的抗炎藥物，它目前主要是用來治療痛風和家族性地中海熱[8]。一項臨床研究[9]表明，有穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用0.5mg/d的秋水仙堿，心血管事件的發(fā)生率降低了67%。

秋水仙堿除傳統(tǒng)的抗炎機制，還與斑塊內(nèi)微血管的生成與成熟有關(guān)，秋水仙堿可以抑制通過PI3K的表達，調(diào)控VEGF、Ang-1的表達，VEGF、Ang-1在微血管生成的不同階段發(fā)揮重要作用，VEGF主要促進內(nèi)皮細胞增殖，該階段血管成熟度低，新生血管具有高滲透性，易造成斑塊內(nèi)出血；但同時Ang-1表達增加，與內(nèi)皮細胞膜上的Tie-2結(jié)合，發(fā)揮促新生血管成熟的作用，抗內(nèi)皮細胞凋亡的作用，可使斑塊趨于穩(wěn)定[10]。

3.2 第二代腎素抑制劑

高血壓的發(fā)生及發(fā)展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)密切相關(guān)。動脈粥樣硬化作為高血壓的常見并發(fā)癥，其形成過程與RASS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也有著重要的聯(lián)系[11]。目前臨床上常用ACEI、ARB作為其抑制劑。腎素是RAAS系統(tǒng)的起始部分，對其活性的直接抑制，可更有效達到調(diào)節(jié)RASS系統(tǒng)的目的。Aliskiren是第二代腎素抑制劑，是新一代非肽類腎素阻滯藥，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RASS系統(tǒng)，降低腎素活性，減少AngⅡ和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體阻斷劑不同的是，Aliskiren直接作用的部位是腎素，可以阻斷噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑導致的腎素反應性升高，在臨床前期實驗中，能延緩冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展，預防心血管事件發(fā)生[12]。研究[13]表明，非糖尿動脈粥樣硬化患者與對照組相比，Aliskiren能顯著減少斑塊總體積和百分比(P<0.001)。Aliskiren還能減少非糖尿病患者的心血管事件的發(fā)生，患者有獲益傾向。對于糖尿病粥樣硬化病患者，根據(jù)ALTITUDE臨床實驗則無明顯獲益[14-15]。Aliskiren抗動脈粥樣硬化的機制仍不明確，要用于臨床還需要進行大規(guī)模實驗。

3.3 miRNAs

miRNAs一種短鏈，非編碼的RNAs。miRNAs存在于所有高級的真核細胞中，它可以通過與mRNA的信使部位配對使mRNA沉默，從而阻止蛋白的轉(zhuǎn)錄及基因的表達。這兩種RNA的聯(lián)合表達是極其復雜的。每種miRNA都要與多種mRNA連接，于此同時，每種mRNA也與多種miRNA連接。目前已經(jīng)從人體中分離出大約2000種miRNA[16]。miRNAs的表達在血管新生及心室重構(gòu)等方面都有重要作用，因此其表達與動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭等密切相關(guān)，是目前心血管疾病診斷、治療及預后評估的研究熱點[17]。

研究表明，miR-30d、miR-126、miR-29等的表達在抗動脈粥樣硬化中都有重要作用。miR-30d可以保護β-細胞免受促炎因子的破壞[18]，過表達miR-30d對于TNF-α誘導的細胞凋亡和壞死具有保護效應[19-20]，且miR-30d還可以作為診斷心室重構(gòu)的重要標志物[21]。miR-126在血管內(nèi)皮細胞中有一定的特異性，它可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子SPRED-1和PIK3R2等表達，促進血管新生；它還可以調(diào)控黏附分子的表達，減輕血管炎癥反應，來延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展進程。有研究表明，在鼠類主動脈發(fā)育過程中，表達上調(diào)的miR-29能抑制彈性蛋白和細胞外基質(zhì)基因等的表達，并且還證實了在人的主動脈中彈性蛋白的低表達與miR-29有關(guān)；而miR-29在心肌梗死后的心肌纖維化組織內(nèi)卻顯著下降[22]。

以miRNAs為靶向的抗動脈粥樣硬化治療的研究必定會成為未來的治療新方向。

3.4 高硝酸鹽飲食

NO是由一氧化氮合酶(NO synthase， NOS)催化L-精氨酸的胍基氮氧化而成。NO功能的損害所導致的血管內(nèi)皮細胞功能不良目前被認為是心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的重要原因。NO有舒張血管的作用，在組織缺氧情況下，NO的產(chǎn)生減少或?qū)ζ淅寐式档?，會導致血管收縮、血小板聚集、氧化應激及炎癥因子的黏附增加等，加重組織缺血缺氧，最終出現(xiàn)細胞凋亡等。動脈硬化血管高發(fā)部位的eNOS表達下調(diào)[22]，也提示NO供給的不足是導致血管功能不良，形成動脈粥樣硬化的原因之一。近來有研究表明，NO可以在含氧低的條件下通過無機亞硝酸鹽的還原，在血管內(nèi)皮細胞中進行酶合成而獨立形成。循環(huán)中亞硝酸鹽來源于氧化的NO或通過口腔內(nèi)共生細菌的無機硝酸鹽還原而來。硝酸鹽是一種常見的飲食，特別是高濃度的多葉綠色蔬菜如菠菜、生菜或甜菜根等[24]，若能在日常的飲食中，合理的增加這些食物的攝入，對于改善缺血所致的血運重建必有所幫助，且簡單易行。

雖然在炎癥機制、基因治療甚至miRNA靶向治療等方面對抗動脈粥樣硬化治療的研究有所進展，但目前仍無可以大規(guī)模應用于臨床的治療方法。有證據(jù)表明，膳食硝酸鹽補充增加缺血組織的再生能力，以營養(yǎng)膳食為基礎(chǔ)，結(jié)合藥物及上游治療的聯(lián)合治療方案，會成為將來抗動脈粥樣硬化治療的新方向?？箘用}粥樣硬化治療的研究依然是今后需要克服的難關(guān)。

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Progress on non-statin anti-atherosclerosis drugs

LIUSun-yi，XUJia-hong

(Dep. of Cardiology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China)

Cardiovascular disease has become a major health threat in China, and coronary atherosclerotic heart disease(CAD) accounts for more than 90% of all heart diseases. HMG-CoA reductase inhibitors(statins) can reduce LDL-C level and are the main medication for CAD patients. This article reviews the recent progress on the mechanism of atherosclerosis, the effect of statins and the new research direction and perspectives of non-statin anti-atherosclerosis drugs in the future.

statin； anti-atherosclerosis； non-statin anti-atherosclerosis drug

10.16118/j.1008-0392.2016.04.026

2015-12-14

國家自然科學基金(81470515)

劉孫夷(1991—)，女，碩士研究生.E-mail： mialsy09@163.com

許嘉鴻.E-mail： xujiahong@#edu.cn

R 541.4

A

1008-0392(2016)04-0128-05