顧 俊， 付強(qiáng)強(qiáng)， 陸弘逾， 張靜芳， 萬悅竹， 陳 梅

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院血液科，上海 200090； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院科研管理部，上海 200090)

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地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效和安全性分析

顧 俊1， 付強(qiáng)強(qiáng)2， 陸弘逾1， 張靜芳1， 萬悅竹2， 陳 梅1

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院血液科，上海 200090； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院科研管理部，上海 200090)

目的 系統(tǒng)評價地西他濱對老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia， AML)治療效果和相關(guān)不良反應(yīng)。方法 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Ovid、CochraneLibrary、CNKI、VIP、萬方、和CBM等電子數(shù)據(jù)庫，查找地西他濱對比其他方案治療老年AML的隨機(jī)對照試驗(RCT)，檢索時限均從建庫至2015年10月。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT，由兩位評價員按Cochrane系統(tǒng)評價的方法，獨(dú)立進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評價并交叉核對后，采用RevMan 5.3進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入4個RCT，628例老年AML患者，試驗組采用地西他濱，對照組采用其他療法。Meta分析結(jié)果顯示，與其他療法比較，地西他濱治療老年AML患者的完全緩解率更高(OR=2.44，95%CI: 1.46～4.06，P=0.0006)，部分緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；不良反應(yīng)方面，地西他濱治療組的Ⅲ/Ⅳ級粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率高于其他方案組(OR=1.77，95%CI: 1.20～2.61，P=0.004)，而兩組的Ⅲ/Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少、Ⅲ/Ⅳ級血小板減少、Ⅲ/Ⅳ級貧血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 現(xiàn)有研究證據(jù)顯示，地西他濱治療老年AML具有一定療效，不良反應(yīng)可耐受。

地西他濱； 急性髓系白血??； 老年人； meta分析

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia， AML)是最常見的成人急性白血病，其發(fā)病率隨著年齡而增加[1]。近年來，包含蒽環(huán)類及阿糖胞苷的“3+7”方案已成為AML誘導(dǎo)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是，該方案對于老年AML療效欠佳[2]，因此，亟需高效低毒的誘導(dǎo)治療方案以改善老年AML的預(yù)后。臨床上，采用CAG[3]，HAG[4-5]等預(yù)激方案以及小劑量阿糖胞苷[6]治療老年AML取得了一定療效。而應(yīng)用吉姆單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamycin， GO)，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Tipifarnib)，氯法拉濱(Clofarabine)等新藥治療老年AML的研究也在進(jìn)行中，然而，更有效而安全的方案仍有待開發(fā)[2]。研究顯示，DNA甲基化狀態(tài)的改變，尤其是抑癌基因的過甲基化在AML的發(fā)生及發(fā)展中有著重要的影響，而隨著對去甲基化藥物研究的深入，應(yīng)用去甲基化藥物治療老年AML也取得了一定的進(jìn)展[7]。地西他濱(decitabine)作為一種去甲基化機(jī)制研究最為明確的藥物，在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征的治療，但對于老年AML的治療效果及安全性仍有爭議。本研究對國內(nèi)外地西他濱治療老年AML的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，比較臨床有效性和不良反應(yīng)情況，為指導(dǎo)臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入公開發(fā)表的地西他濱治療老年AML(≥60歲)的臨床對照研究。

1.2 檢索策略

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，以“地西他濱、白血病、Decitabine、acute myeloid leukemia”為中、英文檢索詞，計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Ovid、CBM、VIP、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，查找地西他濱對比其他方案治療老年AML的有關(guān)RCT，檢索時限從建庫到2015年10月，并輔以追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 原始文獻(xiàn)為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，統(tǒng)計方法恰當(dāng)，數(shù)據(jù)完整可靠，評價指標(biāo)明確。原始文獻(xiàn)涉及診斷為AML的60歲及以上患者，試驗組給予地西他濱治療，對照組給予其他治療。評價指標(biāo)為： (1) 主要結(jié)局指標(biāo)： 完全緩解率(complete remission, CR)，部分緩解率(partial response, PR)；(2) 次要結(jié)局指標(biāo)： 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)，中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)，血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級)，貧血(Ⅲ/Ⅳ級)。

1.3.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(2) 原始研究數(shù)據(jù)無法利用，聯(lián)系作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)者；(3) 原始研究不包含主要或次要結(jié)局指標(biāo)者；(4) 綜述、個案報道等。

1.4 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)及評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量而后交叉核對，如遇分歧，通過討論或交由第3位研究者確定。方法學(xué)質(zhì)量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行評價。文獻(xiàn)檢索結(jié)果見圖1。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

由2名評價者獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)，交叉核對，準(zhǔn)確無誤和意見統(tǒng)一后，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI，計數(shù)資料則采用比值比(OR)及其95%CI表示。對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；反之，若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，如僅有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

對數(shù)據(jù)庫檢索獲得原始文獻(xiàn)762篇，經(jīng)篩選最終納入文獻(xiàn)4篇(英文3篇，中文1篇)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對于4篇納入文獻(xiàn)的隨機(jī)分配方法，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)缺失，以及選擇性報告結(jié)果及其他偏倚進(jìn)行了質(zhì)量評價，見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果和質(zhì)量評價Fig.1 Flow diagram： publications identified for study and exclusions

表1 納入研究基本特征分析

HAG組中位年齡65歲，地西他濱組中位年齡68歲

(1): 完全緩解率;(2): 部分緩解率;(3): 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級);(4): 中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級);(5): 血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級);(6): 貧血(Ⅲ/Ⅳ級)

圖2 總體文獻(xiàn)質(zhì)量評價Fig.2 Total quality assessment of included publications

圖3 單篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價Fig.3 Quality assessment of each publication

2.3 meta分析結(jié)果

4個研究[8-11]報告了完全緩解率(CR)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=10%)采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=2.44，95%CI： 1.46～4.06，P=0.0006)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組完全緩解率高于其他方案組，見圖4。

3個研究[8-10]報告了部分緩解率(PR)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=5%)采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=0.97，95%CI： 0.45～2.12，P=0.95)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組部分緩解率與其他方案組相似，見圖5。

3個研究[8-9，11]報告了粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=6%)采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=1.77，95%CI： 1.20～2.61，P=0.004)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)的發(fā)生率高于其他方案組，見圖6。

2個研究[8，10]報告了中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.05，I2=74%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=0.91，95%CI： 0.10～8.30，P=0.94)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)的發(fā)生率與其他方案組相似，見圖7。

圖4 完全緩解率比較的meta分析Fig.4 Meta-analysis and forest plots of complete remission rates

圖5 部分緩解率比較的meta分析Fig.5 Meta-analysis and forest plots of partial remission rates

圖6 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率比較的meta分析Fig.6 Meta-analysis and forest plots of the incidence of febrile neutropenia(grades Ⅲ or Ⅳ)

圖7 中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率比較的meta分析Fig.7 Meta-analysis and forest plots of the incidence of neutropenia(grades Ⅲ or Ⅳ)

2個研究[8，10]報告了血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=23%)采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=1.33，95%CI： 0.92～1.91，P=0.13)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級)的發(fā)生率與其他方案組相似，見圖8。

2個研究[8，10]報告了貧血(Ⅲ/Ⅳ級)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=46%)采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示總體結(jié)果(OR=1.42，95%CI： 0.96～2.09，P=0.08)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地西他濱組貧血(Ⅲ/Ⅳ級)的發(fā)生率與其他方案組相似，見圖9。

圖8 血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率比較的meta分析Fig.8 Meta-analysis and forest plots of the incidence of thrombocytopenia(grades Ⅲ or Ⅳ)

圖9 貧血(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率比較的meta分析Fig.9 Meta-analysis and forest plots of the incidence of anemia(grades Ⅲ or Ⅳ)

3 討 論

老年AML由于異常核型多見，繼發(fā)性白血病較多見，多藥耐藥基因表達(dá)率高，合并癥多，化療耐受性差等原因，治療緩解率低，不良反應(yīng)多見[1]。目前，老年AML尚無統(tǒng)一化療方案。國內(nèi)治療老年AML主要選擇CAG方案或HAG方案。而歐美等國家在老年AML治療推薦中提出可應(yīng)用小劑量阿糖胞苷，地西他濱等[8]。小劑量阿糖胞苷除細(xì)胞毒作用外，可能還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用[6]。地西他濱作為特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過磷酸化結(jié)合DNA后，能抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，使甲基不能轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上，并隨著細(xì)胞的分裂逐漸降低DNA甲基化程度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。本研究對目前已經(jīng)發(fā)表的比較地西他濱和其他方案治療老年AML的RCT研究進(jìn)行檢索，擬對兩者的治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行系統(tǒng)評價。本研究共納入了4個相關(guān)RCT研究，包括3個國外研究和1個國內(nèi)研究，異質(zhì)性分析顯示6個分析指標(biāo)中，僅中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，其余各指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯示各研究之間異質(zhì)性較小，提示研究文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

Meta總體分析結(jié)果顯示，地西他濱治療老年AML取得的完全緩解率要高于其他方案組，結(jié)果存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，而部分緩解率兩組相似，無統(tǒng)計學(xué)差異。地西他濱主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，而本研究中兩者在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面meta分析結(jié)果顯示，除粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率地西他濱組要高于其他方案組外，中性粒細(xì)胞減少(Ⅲ/Ⅳ級)、血小板減少(Ⅲ/Ⅳ級)、貧血(Ⅲ/Ⅳ級)等血液學(xué)不良反應(yīng)兩組發(fā)生率無顯著差別。本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，地西他濱能有效提高老年AML患者完全緩解率，而血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率并未高于其他方案，故不良反應(yīng)可以耐受，從而為老年AML的有效治療提供了循證依據(jù)。而地西他濱組粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(Ⅲ/Ⅳ級)發(fā)生率高于其他方案組，因此，在臨床治療過程中需注意預(yù)防，如口腔護(hù)理、腸道預(yù)防等。同時加強(qiáng)支持治療，密切觀察患者病情變化，及時進(jìn)行相應(yīng)處理，如中性粒細(xì)胞缺乏(≤0.5×109/L)，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，給予相應(yīng)的抗感染治療，同時預(yù)防菌群失調(diào)引起的真菌感染等。

本系統(tǒng)評價有一定的局限性，部分研究未闡明隨機(jī)方法以及是否采用分配隱藏和盲法，并且有些研究納入樣本量較少，影響了本研究的結(jié)果。對照組中有多種治療方案，由于RCT少，未進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析，不能明確有無差異。上述問題仍需更多RCT進(jìn)行研究提供可靠的數(shù)據(jù)支持。

[1] Walter RB， Estey EH. Management of older or unfit patients with acute myeloid leukemia[J]. Leukemia， 2015，29(4)： 770-775.

[2] Nazha A， Ravandi F. Acute myeloid leukemia in the elderly： do we know who should be treated and how?[J]. Leuk Lymphoma， 2014，55(5)： 979- 987.

[3] Wei G， Ni W， Chiao JW， et al. A meta-analysis of CAG(cytarabine， aclarubicin， G-CSF) regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J]. J Hematol Oncol， 2011，4： 46.

[4] 張磊，蘇定雷，蘇愛玲，等.個體化小劑量HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病的療效觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2009，22(9)： 502-503.

[5] 王劍利，何愛麗，張王剛，等.HAG預(yù)激化療作為誘導(dǎo)緩解方案治療老年人急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20(3)： 151-153.

[6] Burnett AK， Milligan D， Prentice AG， et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment[J]. Cancer， 2007，109(6)： 1114-1124.

[7] 田慧，徐燕麗.甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療急性髓系白血病的研究進(jìn)展[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2012，35(3)： 215-218.

[8] Kantarjian HM， Thomas XG， Dmoszynska A， et al. Multicenter， randomized， open-label， phase III trial of decitabine versus patient choice， with physician advice， of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acutemyeloid leukemia[J]. J Clin Oncol， 2012，30(21)： 2670-2677.

[9] Becker H， Suciu S， Ruter B， et al. Low-dose decitabine vs best supportive care in older patients with AML and low blast counts： Results of a subgroup analysis of the randomized phase III study 06011 of the eortc leukemia cooperative group and German MDS study group[J]. Blood， 2013，122(21)： 1452.

[10] 陳為志.地西他濱治療老年急性髓系白血病患者的效果及安全性評價[J].腫瘤研究與臨床，2014，26(6)： 415-417.

[11] Issa JP， Garcia-Manero G， Huang X， et al. Results of phase 2 randomized study of low-dose decitabine with or without valproic acid in patients with myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia[J]. Cancer， 2015，121(4)： 556-561.

Efficacy and safety of decitabine for elderly patients with acute myeloid leukemia

GUJun1，F(xiàn)UQiang-qiang2，LUHong-yu1，ZHANGJing-fang1，WANYue-zhu2，CHENMei1

(1. Dept. of Hematology， Yangpu Hosptial， Tongji University， Shanghai 200090， China; 2. Dept. of Scientific Research Management, Yangpu Hospital, Tongji University, Shanghai 200090, China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of decitabine for older patients with acute myeloid leukemia. Methods Randomized controlled trials(RCTs) on decitabine in treatment of acute myeloid leukemia was searched from databases of PubMed， Embase， Ovid， Cochrane Library， CNKI， VIP， WanFang Data and CBM from inception to Oct， 2015. Two reviewers independently screened literature， extracted data， and assessed methodological quality. Then meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software. Results A total of 4 RCTs involving 628 patients were finally included. The trial arm was given decitabine while the control arm was given other therapies. The results of meta-analysis showed that for elderly patients with acute myeloid leukemia， decitabine produced a better complete remission(CR) rate than other therapies[OR=2.44，95%CI: 1.46～4.06，P=0.0006]， while the partial remission(PR) rate had no statistically significant difference between two arms(P>0.05). In terms of adverse events， the incidence of grade Ⅲ or Ⅳ febrile neutropenia in decitabine arm was significantly higher than that in other therapies(OR=1.77，95%CI: 1.20～2.61，P=0.004). The incidences of grade Ⅲ or Ⅳneutropenia， grade Ⅲor Ⅳthrombocytopenia， and grade Ⅲ or Ⅳ anemia were not statistically different between two arms(P>0.05).Conclusion Current evidence suggests that decitabine achieved a higher CR rate， with comparable hematological side effects for elderly patients with AML.

decitabine； acute myeloid leukemia； older patients； meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2016.04.019

2016-01-20

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會委級科研項目(20134443)

顧 俊(1973—)，男，主治醫(yī)師，碩士研究生.E-mail： gujun004@hotmail.com

陳 梅.E-mail： chenmei039@126.com

R 733.7

A

1008-0392(2016)04-0093-06