李鑫，曹潔

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無(wú)反應(yīng)性社區(qū)獲得性肺炎的診治進(jìn)展

李鑫，曹潔△

摘要：無(wú)反應(yīng)性社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是指患者接受初始感染治療后，病情無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，其在CAP中的比例可達(dá)到30%。目前，對(duì)這類(lèi)患者的診斷和治療仍為CAP的難點(diǎn)。有關(guān)研究試圖確定這部分患者的高危因素，并提出進(jìn)一步診治方案。本文對(duì)目前無(wú)反應(yīng)性CAP的病因和診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：無(wú)反應(yīng)性肺炎；社區(qū)獲得性肺炎；治療失??；生物學(xué)標(biāo)志物；經(jīng)驗(yàn)性治療

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的診斷依賴(lài)臨床特征（包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛）及影像學(xué)依據(jù)。無(wú)反應(yīng)性CAP是指經(jīng)抗感染治療后臨床癥狀及胸部影像學(xué)顯示無(wú)好轉(zhuǎn)[1-3]。早期識(shí)別無(wú)反應(yīng)性CAP高危患者并給予其恰當(dāng)?shù)闹委煼浅ｊP(guān)鍵[4-5]。

1　無(wú)反應(yīng)性CAP的定義

CAP治療失敗或稱(chēng)無(wú)反應(yīng)性CAP，是指經(jīng)過(guò)初始抗感染治療后，患者臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，導(dǎo)致感染播散，出現(xiàn)并發(fā)癥甚至死亡[2-3,5]。由于臨床治療反應(yīng)和影像學(xué)消散速度不同，評(píng)價(jià)無(wú)反應(yīng)性CAP的時(shí)間窗也不一致。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)推薦住院CAP患者初始治療評(píng)價(jià)時(shí)間為72h。如果初始治療72h后病情無(wú)改善，可考慮為無(wú)反應(yīng)性CAP[6]。目前無(wú)反應(yīng)性CAP分為持續(xù)無(wú)反應(yīng)性CAP和進(jìn)展性CAP。持續(xù)無(wú)反應(yīng)性CAP是指治療后未達(dá)到臨床穩(wěn)定。進(jìn)展性CAP是指感染進(jìn)展，導(dǎo)致臨床癥狀?lèi)夯?，出現(xiàn)急性呼吸衰竭或敗血癥，需要機(jī)械通氣，通常出現(xiàn)在入院72h內(nèi)[2-3,5-6]。

2　無(wú)反應(yīng)性CAP的流行病學(xué)特點(diǎn)

幾個(gè)多中心研究顯示，CAP治療失敗的發(fā)生率大約為6%～24%，在嚴(yán)重的CAP患者中可達(dá)到31%[7-10]。Aliberti等[8]報(bào)道500例CAP住院患者，治療失敗率為13%，早期失敗率為9%。一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，在1 424例住院的CAP患者中，治療失敗率為15%，其中9%為早期治療失敗[11]。另一項(xiàng)前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，1 383例CAP患者，治療失敗率為18%，早期失敗率為6%[7]。

CAP患者，特別是嚴(yán)重的CAP患者，如果治療反應(yīng)差，其并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、住院天數(shù)及死亡率將明顯增加[1,10-11]。Roso′n 等[7]通過(guò)研究1 383例免疫抑制CAP患者發(fā)現(xiàn)，與治療有反應(yīng)組相比，早期治療失敗組的并發(fā)癥發(fā)生率(58% vs 24%)和總死亡率(27% vs 4%)明顯升高。Celis等[12]研究顯示，無(wú)反應(yīng)性CAP患者的死亡率明顯高于治療有反應(yīng)的CAP患者（22% vs 3.5%）；治療無(wú)反應(yīng)是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。

3　無(wú)反應(yīng)性CAP的病因

按微生物學(xué)方法，CAP治療失敗的病因可分為感染性和非感染性。其中，感染性原因占40%[3]。Arancibia等[10]將感染性分為原發(fā)性感染、明確的或可能的持續(xù)性感染及院內(nèi)感染，明確的持續(xù)性感染主要與微生物對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素耐藥有關(guān)，而院內(nèi)感染多和進(jìn)展性肺炎有關(guān)。CAP治療失敗最常見(jiàn)的病原菌是肺炎鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。在老年住院患者中治療失敗多和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸道革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌有關(guān)[3,6,8,13-14]。當(dāng)遵循指南治療時(shí)，由于肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥導(dǎo)致的治療失敗較少見(jiàn)，而一些治療失敗多和對(duì)新氟喹諾酮類(lèi)（如左氧氟沙星、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)）耐藥有關(guān)。銅綠假單胞菌感染約占住院CAP患者的5%～8%[6]，部分為多重耐藥菌，可能和持續(xù)感染和繼發(fā)的院內(nèi)感染有關(guān)。另外，腸道革蘭陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，也可導(dǎo)致部分治療失敗。總的來(lái)說(shuō)，多重耐藥菌的產(chǎn)生是導(dǎo)致CAP初始治療失敗的重要原因之一。由于院外護(hù)理機(jī)構(gòu)的廣泛傳播，多耐藥菌已不局限于醫(yī)院，其出現(xiàn)越來(lái)越頻繁[15-16]。Alibert等[17]研究顯示，入院前90 d在院外護(hù)理機(jī)構(gòu)住院為獲得多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素。

另一些治療失敗和初始經(jīng)驗(yàn)性治療未覆蓋不典型病原體有關(guān)（如分枝桿菌、諾卡氏菌、厭氧菌、真菌、卡氏肺囊蟲(chóng)等）[3,18]。其他導(dǎo)致治療失敗的感染因素包括出現(xiàn)CAP的并發(fā)癥（如膿胸、感染性心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、心包炎、腦膜炎、腹膜炎、肺膿腫等）[3,6,19]。其中，膿胸是最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，在初始出現(xiàn)胸腔積液的CAP患者中要特別重視。

非感染原因在影像及臨床表現(xiàn)上可與CAP類(lèi)似，但抗感染治療無(wú)效。包括肺出血、肺水腫、機(jī)化性肺炎、血栓栓塞性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、過(guò)敏性肺炎等。另外，肺癌尤其是肺泡細(xì)胞癌或癌性淋巴管炎也需鑒別[19-20]。但仍有30%的患者，無(wú)特殊病因，接受了合適的抗生素治療后仍無(wú)反應(yīng)[21-22]。這種情況多出現(xiàn)在早期治療失敗或進(jìn)展CAP患者中。

4　CAP治療失敗的危險(xiǎn)因素

導(dǎo)致CAP治療失敗的危險(xiǎn)因素包括：初始感染的嚴(yán)重程度、宿主因素、微生物因素及與治療有關(guān)的因素[23]。

4.1初始感染的嚴(yán)重程度嚴(yán)重的初始感染是早期和晚期治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如果患者初始病情重，CURB65（包括肺部浸潤(rùn)情況、尿素水平、呼吸頻率、血壓、年齡>65歲）評(píng)分高，其治療失敗的可能性就大[23]。如果CAP患者出現(xiàn)嚴(yán)重的敗血癥，其治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加[7-8]。

4.2宿主因素肺炎的消散很大程度上和宿主因素有關(guān)。50%～80%的CAP患者存在合并癥或并發(fā)癥，這是其死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，11]。目前研究發(fā)現(xiàn)，高齡、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、充血性心臟衰竭、肝臟疾病、低血壓、低體溫，濫用乙醇、血小板減少，白細(xì)胞減少癥或接受免疫抑制劑治療、多腦葉受累，胸腔積液、酸中毒及氣體交換異常是住院CAP治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,8,11,24]。另外，在嚴(yán)重感染情況下，宿主可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)度的有害炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子。細(xì)胞因子的產(chǎn)生是由基因決定的，在不同炎癥階段出現(xiàn)的特定基因突變可能和過(guò)度的炎癥反應(yīng)有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究。

4.3微生物因素有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在CAP患者中，軍團(tuán)菌和革蘭氏陰性菌感染治療比其他病原菌感染治療的失敗率增加2倍和4倍[3,6-8]。軍團(tuán)菌初始感染可表現(xiàn)為進(jìn)展性肺炎，病死率高，治療時(shí)間長(zhǎng)。另外，混合感染治療時(shí)間將延長(zhǎng)。胸腔積液，特別是肺炎鏈球菌導(dǎo)致的膿胸與早期和晚期治療失敗有關(guān)。在嚴(yán)重CAP患者中，社區(qū)獲得性MRSA的存在可能會(huì)導(dǎo)致空洞性病變及膿毒癥出現(xiàn)[3,21]。因此，患者一旦出現(xiàn)低氧、低體溫、低血壓等早期臨床征象，應(yīng)盡快尋求進(jìn)一步的治療措施。

4.4與治療有關(guān)的因素包括正確治療方案的確定和治療的依從性。不遵循指南的治療方法往往與治療失敗及高死亡率有關(guān)[18,22]。研究顯示，由呼吸科醫(yī)生選擇的初始治療方案的失敗率低于非呼吸醫(yī)生選擇的治療方案的失敗率[25]。另一項(xiàng)關(guān)于1 424例入院治療CAP患者的前瞻性研究顯示，初始治療時(shí)應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物和流感疫苗可減少治療的失敗率[11]。

5　無(wú)反應(yīng)性CAP的進(jìn)一步診治策略

無(wú)反應(yīng)性肺炎的診斷需要多方面的評(píng)估，包括明確是否為吸收延遲、臨床的嚴(yán)重程度及影像學(xué)進(jìn)展情況[19-20]。如果在治療前3 d，癥狀沒(méi)有改善，需要做全面的臨床評(píng)估。詳盡的病史采集和初始微生物檢測(cè)結(jié)果是必不可少的。一些微生物和宿主因素的存在可以解釋感染的延遲吸收。例如，在有合并癥的高齡患者或免疫抑制患者可存在吸收延遲[11,23]。在這種情況下，如果沒(méi)有臨床惡化，密切的臨床監(jiān)測(cè)和影像學(xué)復(fù)查就足夠了。其他情況就需要安排進(jìn)一步檢查和病情再評(píng)估。

5.1微生物學(xué)檢查如果致病微生物未明確，當(dāng)不存在宿主因素導(dǎo)致的延遲吸收，出現(xiàn)臨床惡化時(shí)，需再次進(jìn)行全面評(píng)估，明確是否有感染的持續(xù)存在、耐藥菌的出現(xiàn)及新的院內(nèi)感染的發(fā)生，并尋找可能的非感染病因及鑒別診斷疾病[1,3]。臨床應(yīng)開(kāi)展進(jìn)一步的影像學(xué)檢查、非侵入性的方法及內(nèi)鏡方法來(lái)評(píng)估氣道情況并獲取微生物樣本。微生物學(xué)檢查應(yīng)包括對(duì)常見(jiàn)的細(xì)菌、真菌、病毒及條件致病菌（如諾卡氏菌、軍團(tuán)菌等）的培養(yǎng)[8,21]。但是，由于之前抗菌藥物的使用，應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和防污染毛刷及肺泡灌洗液結(jié)果來(lái)進(jìn)行評(píng)估[26]。

5.2影像學(xué)檢查在確定CAP患者是否治療失敗上，影像學(xué)檢查結(jié)果是至關(guān)重要的。如果浸潤(rùn)未減輕、癥狀持續(xù)或加重，全面的CT檢查應(yīng)作為評(píng)估的一部分。Tomiyama等[27]研究顯示，在急性肺實(shí)質(zhì)病變患者中，應(yīng)用高分辨率CT掃描可正確區(qū)分90%患者的感染和非感染病因。另外，胸部影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)CAP并發(fā)癥：如胸腔積液、肺膿腫和新的浸潤(rùn)。CT掃描除了對(duì)發(fā)現(xiàn)膿胸、肺膿腫有用外，也可發(fā)現(xiàn)一些特殊的微生物感染。例如，近胸膜的結(jié)節(jié)伴周?chē)鷷炚魈崾痉吻购兔垢腥?，但這也可出現(xiàn)在念珠菌或巨細(xì)胞病毒感染、韋格納肉芽腫、Kaposi肉瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤中?？ㄊ戏捂咦酉x(chóng)肺炎常表現(xiàn)為磨玻璃影或間質(zhì)性肺炎。結(jié)節(jié)或多發(fā)伴或不伴空洞的腫塊可由諾卡氏菌、結(jié)核桿菌引起。彌漫性或混合性間質(zhì)浸潤(rùn)可能是由于病毒或支原體引起。當(dāng)患者伴有多個(gè)合并癥、菌血癥、多腦葉受累及腸道革蘭陰性菌肺炎時(shí)，影像學(xué)吸收明顯延遲[3,19-20]。高齡患者的吸收也會(huì)延遲，特別是有吸煙史和慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史的患者，其影像學(xué)吸收時(shí)間是年輕人的2～4倍。El Solh等[28]研究顯示，在非免疫抑制老年CAP患者中，35%的患者在3個(gè)星期內(nèi)達(dá)到影像學(xué)吸收，60%在6周內(nèi)，84%在12周內(nèi)；建議在老年患者中，因存在肺炎的延遲吸收，影像學(xué)觀察時(shí)間可延長(zhǎng)至12～14周。

5.3纖維支氣管鏡檢查如果患者情況允許，氣管鏡檢查應(yīng)作為評(píng)估無(wú)反應(yīng)肺炎的一部分[29-30]。纖維支氣管鏡檢查可以直接觀察氣道，并在可能受感染的肺葉中直接獲得樣本。據(jù)報(bào)道，通過(guò)保護(hù)性毛刷標(biāo)本和支氣管肺泡灌洗（bronchoalveo?lar lavage, BAL）可診斷41%的治療失敗原因。一個(gè)完整的BAL微生物學(xué)檢驗(yàn)及非微生物學(xué)檢測(cè)可提供有用的診斷信息。BAL細(xì)胞計(jì)數(shù)可進(jìn)行非感染性疾病的鑒別。例如，大于20%的嗜酸性粒細(xì)胞存在多和肺嗜酸細(xì)胞增多癥、真菌感染、或藥物性肺炎有關(guān)；肺出血提示有出血或含鐵血黃素巨噬細(xì)胞負(fù)荷增加；而結(jié)節(jié)病、肺纖維化可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加[8,21,31]。如果發(fā)現(xiàn)氣道異常，可進(jìn)行支氣管活檢。經(jīng)支氣管肺活檢對(duì)確定非感染性疾病，如腫瘤、隱源性機(jī)化性肺炎、組織細(xì)胞增生癥等十分有幫助[3,10,21]。雖然通過(guò)侵入性方法獲取微生物學(xué)標(biāo)本對(duì)診斷是有用的，但其對(duì)預(yù)后的影響仍不明確。

5.4生物標(biāo)志物檢查生物標(biāo)志物作為炎癥表達(dá)的一方面，可作為臨床指標(biāo)的互補(bǔ)。炎癥指標(biāo)下降，說(shuō)明可能達(dá)到了臨床穩(wěn)定；但炎癥指標(biāo)仍高，提示仍需密切監(jiān)測(cè)，以達(dá)到臨床穩(wěn)定。監(jiān)測(cè)血清生物標(biāo)志物[如降鈣素原（procalcitonin, PCT）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）][32-33]基線及接受抗生素治療3～4 d后的水平，已被證明可用于預(yù)測(cè)無(wú)反應(yīng)性CAP[34]。其中，PCT是預(yù)測(cè)早期治療失敗的更好指標(biāo)[35-36]，CRP可預(yù)測(cè)早期和晚期治療失敗, CRP＞219mg/L可作為治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37]。Mene′ndez等[38]研究顯示，治療3～4 d后，CRP比初始值下降小于50%～60%與接受不恰當(dāng)?shù)目股刂委熡嘘P(guān)；并且發(fā)現(xiàn)治療72h后，生物標(biāo)志物（CRP、IL-6、IL-10、PCT）水平穩(wěn)定或下降對(duì)于嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)有明顯的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。

5.5治療方案的選擇無(wú)反應(yīng)性CAP患者需要更好的護(hù)理、進(jìn)一步的深入檢查和(或)更改初始抗生素治療方案。通過(guò)進(jìn)一步檢查和評(píng)估，明確是否為感染性疾病，除外非感染性病因，并進(jìn)一步尋找治療失敗原因。如果患者出現(xiàn)早期治療失敗、嚴(yán)重的臨床惡化和（或）影像學(xué)進(jìn)展，考慮為感染因素所致，應(yīng)早于72h給予廣譜抗生素治療[5-6]。對(duì)無(wú)反應(yīng)性CAP，新的抗生素治療方案應(yīng)拓寬抗菌譜，不僅需覆蓋常見(jiàn)菌，也應(yīng)覆蓋耐藥的肺炎鏈球菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和厭氧菌。治療應(yīng)包括靜脈應(yīng)用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(lèi)（如頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦等）、氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)。其中，對(duì)于嚴(yán)重的COPD患者，長(zhǎng)期應(yīng)用激素或接受免疫抑制治療的患者，應(yīng)考慮覆蓋曲霉菌[2,5]。糖皮質(zhì)激素對(duì)治療失敗的患者是否有益還未得到證實(shí)。但在考慮可能為非感染性疾病（如隱源性機(jī)化性肺炎）時(shí)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者可能受益[39-40]。

6　未來(lái)研究方向

未來(lái)我們需進(jìn)一步研究對(duì)多重耐藥病原體更好的預(yù)測(cè)方法，特別是生物學(xué)快速檢測(cè)方法，以及更好地預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)CAP治療失敗的生物學(xué)標(biāo)志物?？赏ㄟ^(guò)動(dòng)物及人體CAP模型，研究包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在內(nèi)的輔助免疫調(diào)節(jié)治療在降低嚴(yán)重CAP患者治療失敗風(fēng)險(xiǎn)中的作用。

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（2015-10-07收稿2015-11-20修回）

（本文編輯閆娟）

Progress in the diagnosis and treatment of non-responding community acquired pneumonia

LI Xin, CAO Jie△
Department of Respiratorymedicine, Generalhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300052, China△Corresponding Author E-mail:tjcaojie@sina.com

Abstract：Non-responding pneumonia describes the situation, in which an inadequate clinical response is present de?spite antibiotic treatment.The incidence of treatment failure in community acquired pneumonia (CAP) can range up to 31%.At present, the diagnosis and treatment of this kind of disease remain a great challenge to CAP.For this reason, several stud?ieshave attempted to establish risk factors and new strategies for the treatment of non-responding pneumonia.This article re?views the progress of the pathogeny and treatment of non-responding CAP.

Key words：non-responding pneumonia; community acquired pneumonia; treatment failure; biomarkers; empiric treatment

通訊作者△E-mail: tjcaojie@sina.com

作者簡(jiǎn)介：李鑫（1984），女，碩士，主要從事呼吸內(nèi)科方面研究

基金項(xiàng)目：國(guó)家十二五科技支撐計(jì)劃（2012BAI05B02）

中圖分類(lèi)號(hào)：R563.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150309

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(郵編300052)