李冰，劉軍 ，肖瑜，卜延民，邢丹

?

促炎癥因子與骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

李冰，劉軍 ，肖瑜，卜延民，邢丹

摘要：骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是我國老年人關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙的主要原因，發(fā)病率逐年上升。除關(guān)節(jié)周緣骨贅增生和關(guān)節(jié)軟骨退變外，炎癥作為OA重要的病理改變之一，受到越來越廣泛的關(guān)注。促炎癥因子是炎癥反應(yīng)重要的媒介，OA中促炎癥因子水平升高，導(dǎo)致全身和局部的炎癥反應(yīng)，加速包括關(guān)節(jié)軟骨在內(nèi)的多種組織結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)OA進(jìn)展的理念已被廣大學(xué)者接受。此外，炎癥嚴(yán)重程度和OA的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。因此，深入了解各種促炎癥因子在OA發(fā)病中的作用具有重要的臨床意義。本文從促炎癥因子與OA的關(guān)系及分子機(jī)制角度入手，對該領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述，為OA的臨床診治提供新的視角。

關(guān)鍵詞：骨關(guān)節(jié)炎；瘦素；血管內(nèi)皮生長因子類；多不飽和脂肪酸酰胺類；S100蛋白質(zhì)類；綜述；促炎癥因子

作者單位：天津醫(yī)院關(guān)節(jié)外科（郵編300211）

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是老年人關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙最常見的原因，發(fā)病率逐年上升。以往觀點(diǎn)認(rèn)為OA是一種退行性疾病，其病理改變主要為關(guān)節(jié)軟骨磨損、軟骨下骨硬化和關(guān)節(jié)周緣骨贅增生等。然而隨著研究的深入，炎癥反應(yīng)在OA發(fā)病中的重要作用逐漸得到廣泛關(guān)注。促炎癥因子（pro-inflammatory cytokines，PIC）是炎癥反應(yīng)的重要媒介，OA中PIC水平顯著升高，加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞，加重滑膜炎癥，促進(jìn)OA的進(jìn)展[1-2]。其中白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）作為經(jīng)典的PIC介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起OA進(jìn)展的機(jī)制已被眾多研究所闡明[3]。近年來，新的PIC不斷涌現(xiàn)，以往認(rèn)為與OA發(fā)病無關(guān)的PIC被證實(shí)在疾病進(jìn)展中扮演重要角色，一些PIC甚至可以通過調(diào)節(jié)上述經(jīng)典PIC來參與OA的病理過程。本文對此作一綜述，為OA的臨床診治提供新的線索。

1　瘦素

瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，分子質(zhì)量為16 ku，由位于7q31.3染色體上的基因編碼。瘦素受體屬于Ⅰ型炎癥因子受體超家族，該家族還包括糖蛋白130（gp130）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、腫瘤抑制素（OSM）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-6的受體。瘦素與其受體特異性結(jié)合后引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，通過激活JAK/STAT通路進(jìn)一步影響其他信號通路的功能，從而改變細(xì)胞的生物學(xué)行為[4]。

Karvonen-Gutierrez等[5]對325例非洲裔美國婦女和218例高加索婦女進(jìn)行隨訪，定期拍攝膝關(guān)節(jié)X線片并進(jìn)行OA嚴(yán)重程度分級（Kellgren and Lawrence, K-L分級），結(jié)果顯示血清瘦素水平與膝OA發(fā)病率顯著相關(guān)，瘦素每升高5μg/L，膝OA發(fā)生率增大38%。OA患者與正常人相比，血清瘦素水平顯著升高，提示瘦素與膝OA之間的密切關(guān)系。另一項(xiàng)臨床研究納入123例髖關(guān)節(jié)和96例膝關(guān)節(jié)OA患者，用WOMAC和VAS評分評估患者的疼痛程度，同時檢測關(guān)節(jié)液中瘦素水平，結(jié)果表明關(guān)節(jié)液中瘦素水平與關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)，并提示肥胖可能與關(guān)節(jié)液中瘦素水平升高有關(guān)[6]。同樣，Massengale等[7]發(fā)現(xiàn)手關(guān)節(jié)OA患者的VAS疼痛評分和血清瘦素水平具有顯著的相關(guān)性。然而在另一項(xiàng)納入170例OA患者（膝關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)）的臨床研究中，血清瘦素基礎(chǔ)水平被證明與一些骨形成標(biāo)志物如骨鈣蛋白和Ⅰ型前膠原氨基端肽（PⅠNP）相關(guān)，而瘦素受體的一種可溶性亞型可降低骨鈣蛋白的表達(dá)和軟骨形成標(biāo)志物Ⅱ型前膠原氨基端肽（PⅡNP）的水平，加重軟骨的破壞和丟失。這些結(jié)果提示體質(zhì)量異常引起的下肢生物力學(xué)改變并不是引起肥胖患者OA的唯一因素，瘦素水平增高導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨破壞和軟骨丟失也是重要的致病因素之一[8]。

和臨床試驗(yàn)結(jié)果類似，動物實(shí)驗(yàn)同樣證明了瘦素在OA進(jìn)展中的重要作用。Bao等[9]將兔類重組瘦素注入膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，48 h后收集關(guān)節(jié)軟骨，研究結(jié)果表明瘦素顯著增加MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶D和Ⅱ型膠原的表達(dá)，降低成纖維生長因子（bFGF）的表達(dá)。此外，瘦素注射后，關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)蛋白聚糖酶（ADAMTS）-4和5的基因表達(dá)水平顯著升高，蛋白聚糖成分丟失。這些結(jié)果提示瘦素是關(guān)節(jié)軟骨代謝重要的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，可能與OA的發(fā)病密切相關(guān)。Conde等[10]對小鼠和人的軟骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，加入瘦素干預(yù)后發(fā)現(xiàn)血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1在mRNA和蛋白水平均表達(dá)升高。而VCAM-1可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與軟骨細(xì)胞的黏附，誘導(dǎo)自體免疫反應(yīng)的發(fā)生，加速軟骨的破壞。最近Yaykasli 等[11]用不同濃度的重組人類瘦素培養(yǎng)正常軟骨細(xì)胞，然后在不同時間點(diǎn)觀察ADAMTS-4、5和9的mRNA和蛋白表達(dá)情況，同時利用通路抑制劑干預(yù)MAPKs和核因子（NF）-κB信號通路功能。結(jié)果表明隨著瘦素濃度和作用時間的延長，ADAMTS-4、5和9的表達(dá)顯著升高，這種mRNA和蛋白水平的雙重高表達(dá)可能經(jīng)由激活MAPKs和NF-κB信號通路介導(dǎo)。

雖然大量證據(jù)提示瘦素對關(guān)節(jié)軟骨代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，然而也有研究表明其能夠促進(jìn)軟骨的合成。Liang等[12]培養(yǎng)來自O(shè)A患者的軟骨細(xì)胞，并用瘦素進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘦素能夠激活RhoA/ROCK/LIMK/cofilin信號通路，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞細(xì)胞骨架的重組，加速其退變。此外，研究證明體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞加入瘦素干預(yù)后，雌激素受體（ER）α和ERβ在mRNA和蛋白水平均顯著高表達(dá)，升高程度與瘦素濃度呈正相關(guān)，提示瘦素可調(diào)節(jié)軟骨終板內(nèi)ERs的表達(dá)，進(jìn)而影響軟骨的代謝平衡[13]。這種促進(jìn)軟骨合成代謝的作用多發(fā)生在OA的早期階段，其機(jī)制可能是由過度分解代謝引發(fā)的補(bǔ)償反應(yīng)。

2　血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF是一種調(diào)控血管生成的生長因子，它可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，在現(xiàn)有血管網(wǎng)的基礎(chǔ)上促進(jìn)新生毛細(xì)血管的形成，并參與多種炎癥反應(yīng)過程。它在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）的發(fā)生和發(fā)展上扮演重要角色，在OA的發(fā)病過程中同樣具有重要作用。

Tibesku等[14]對12只新西蘭大白兔施行前交叉韌帶（ACL）切斷術(shù)，造成膝關(guān)節(jié)的前向不穩(wěn)而建立兔膝關(guān)節(jié)的OA模型，不同時間點(diǎn)處死后提取負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色，檢測VEGF水平。結(jié)果顯示VEGF表達(dá)與OA的組織學(xué)分級呈顯著的正相關(guān)；與對照組相比，VEGF在OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)顯著高表達(dá)。Hoff等[15]提取OA患者的關(guān)節(jié)液并檢測各種PIC的水平，發(fā)現(xiàn)包括VEGF在內(nèi)的多種PIC水平相繼升高。同時他們用OA患者的關(guān)節(jié)滑液進(jìn)行軟骨細(xì)胞的體外培養(yǎng)，同樣發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞被激活和包括VEGF在內(nèi)的多種PIC水平升高。在一項(xiàng)納入100例研究對象（膝OA患者80例，健康對照組20例）的臨床試驗(yàn)中，Saetan等[16]提取血漿、關(guān)節(jié)液、滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨，對其VEGF水平進(jìn)行檢測。同時對膝OA患者進(jìn)行X線片檢查及K-L分級評估嚴(yán)重程度。結(jié)果表明關(guān)節(jié)液中VEGF水平是血漿中的10倍，血漿和關(guān)節(jié)液中VEGF水平與膝OA K-L分級呈顯著正相關(guān)。而且和健康對照組相比，膝OA患者在滑膜內(nèi)襯細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中VEGF的表達(dá)要顯著升高。Lambert等[17]提取16例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的膝關(guān)節(jié)OA患者的滑膜組織，根據(jù)組織學(xué)表現(xiàn)的不同將其分為正?；^(qū)（N區(qū)）、反應(yīng)性滑膜區(qū)（R區(qū)）和炎性滑膜區(qū)（I區(qū)），對包括VEGF在內(nèi)的多種PIC進(jìn)行檢測。結(jié)果表明與N、R區(qū)相比，I區(qū)的滑膜組織淋巴細(xì)胞浸潤、毛細(xì)血管密度和VEGF表達(dá)均顯著升高。I區(qū)的滑膜細(xì)胞與N、R區(qū)相比，高表達(dá)IL-6、8和VEGF，而血栓黏合素1（TSP-1，一種OA的保護(hù)性因子）水平下降。大量研究表明VEGF和OA的發(fā)生及疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

有學(xué)者開始嘗試以關(guān)節(jié)腔注射VEGF的方式建立OA的動物模型。Ludin等[18]將小鼠分為VEGF組、生理鹽水組和對照組，分別將VEGF、生理鹽水注入小鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)，對照組不進(jìn)行任何注射。在不同時間點(diǎn)處死小鼠后提取膝關(guān)節(jié)進(jìn)行組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)VEGF組關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜組織增生，軟骨鈣化增多，軟骨下骨硬化和關(guān)節(jié)軟骨退變等OA的典型病例改變，成功地建立了OA的動物模型。最近Shen等[19]將48只雄性SD大鼠分為VEGF注射組、生理鹽水注射組和對照組。其中VEGF注射組大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)接受每周1次的50 μL VEGF關(guān)節(jié)內(nèi)注射，連續(xù)4周。生理鹽水注射組以相同頻率注入生理鹽水，而對照組不進(jìn)行任何處理。在不同時間點(diǎn)處死大鼠后提取其顳下頜關(guān)節(jié)進(jìn)行組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其中MMP-9、MMP-13和RANKL高表達(dá)，凋亡軟骨細(xì)胞數(shù)量以及VEGFR2陽性軟骨細(xì)胞數(shù)量顯著增多，同時觀察到關(guān)節(jié)軟骨下骨內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)量增多以及骨吸收增多。關(guān)節(jié)注射VEGF成功建立OA動物模型的研究再次說明VEGF在OA發(fā)病中的重要作用，并提示VEGF可能通過激活其他信號通路引起PIC的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨退變和OA的發(fā)生。

3　多不飽和脂肪酸（PFUA）

PFUA是脂蛋白的主要成分，其主要包括Ω-6和Ω-3。花生四烯酸（AA）是一種常見的Ω-6，它可轉(zhuǎn)化為前列腺素、血栓素和白細(xì)胞三烯等花生烯酸類前炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而Ω-3（十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸）可以通過抑制AA向前炎癥因子的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)抗炎癥因子的合成（如保護(hù)素和消散素），以及下調(diào)前炎癥因子基因的表達(dá)（通過與Ω-3受體GRP120結(jié)合）抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生和促進(jìn)炎癥的消退[20]。

理論上雖然Ω-3可以通過抑制炎癥反應(yīng)來減緩OA的進(jìn)展，但是它增加骨密度的生物學(xué)功能同時是OA的易感因素之一，因此Ω-3在OA發(fā)病中的作用存在爭議。Knott等[21]分別給予Dunkin-Hartley幾內(nèi)亞豬（OA易感模型）和Bris?tol-2s豬（OA免疫模型）正常飲食（Ω-6∶Ω-3=22∶1）和富含Ω-3（Ω-6∶Ω-3=1.5∶1）的飲食10～30周，觀察關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的膠原蛋白、MMPs、堿性磷酸酶（ALP）、糖胺聚糖（GAG）和Ⅱ型膠原情況，發(fā)現(xiàn)Ω-3飲食可以降低Dunkin-Hartley幾內(nèi)亞豬OA的發(fā)生率，增加GAG和Ⅱ型膠原的含量，并未增加各種PIC的表達(dá)，增大OA的患病風(fēng)險。Huang 等[22]利用內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)建立Fat-1轉(zhuǎn)基因鼠和其同系野生型小鼠的OA動物模型，而后通過氣相色譜分析、micro-CT、掃描電鏡和組織學(xué)檢查等方法研究內(nèi)源性和外源性PFUA對哺乳動物軟骨細(xì)胞雷帕霉素復(fù)合體-1信號通路（mTORC1）的作用和自噬現(xiàn)象的影響，發(fā)現(xiàn)提高Ω-6/Ω-3比值可以通過抑制mTORC1通路功能，促進(jìn)自噬，提高關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的生存率來降低OA的發(fā)生率。但是Cai等[23]同樣以Fat-1轉(zhuǎn)基因鼠和其同系野生型小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)降低循環(huán)內(nèi)Ω-6/Ω-3比值并不能減少骨贅的形成、軟骨的降解和滑膜的增厚。但是該研究并沒有檢測關(guān)節(jié)周圍局部組織內(nèi)的Ω-6/Ω-3比值，而且所用動物OA病變均處于早期，所以在一定程度上影響了結(jié)果的可信度。

雖然動物實(shí)驗(yàn)在PFUA在骨性關(guān)節(jié)炎和滑膜炎發(fā)病中的作用存在一定爭議，但是臨床研究表明PFUA與OA密切相關(guān)。Baker等[24]在多個臨床醫(yī)學(xué)中心招募膝關(guān)節(jié)OA患者（Most研究），對472例OA患者的535個膝關(guān)節(jié)進(jìn)行CE MRI檢查，對滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)進(jìn)行評價，同時檢測血漿脂肪酸水平。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿總Ω-3和特異性Ω-3水平與脛股關(guān)節(jié)軟骨退變和滑膜炎無關(guān)，而與髕股關(guān)節(jié)軟骨退變呈負(fù)相關(guān)。此外血漿Ω-6和AA水平與滑膜炎之間具有顯著相關(guān)性。上述研究提示循環(huán)內(nèi)Ω-3和Ω-6水平可能與膝關(guān)節(jié)內(nèi)特定部位（如髕股關(guān)節(jié)）的OA發(fā)病率有關(guān)，PFUA與這種解剖部位特異性O(shè)A發(fā)病率之間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步的研究。

4　警報素（S100?。?/h2>

S100蛋白家族是一類低分子質(zhì)量的（9～14 ku）細(xì)胞內(nèi)鈣離子結(jié)合蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號通路的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞骨架，細(xì)胞的遷移、黏附，以及宿主氧化防御反應(yīng)等。S100蛋白家族已被證實(shí)具有重要的細(xì)胞外PIC作用和類炎癥因子作用。S100A8和S100A9是S100蛋白家族的重要成員，主要由中性粒細(xì)胞、多形核細(xì)胞和早期活化的巨噬細(xì)胞分泌。S100A8和S100A9在RA的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，其在OA的發(fā)病中同樣扮演重要角色。

Zreiqat等[25]以內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)技術(shù)建立C57BL6小鼠的膝關(guān)節(jié)OA模型，然后提取關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞。體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞分別加入正常培養(yǎng)基、S100A8、S100A9和兩者復(fù)合體，然后對多種促炎癥因子進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示在早期OA軟骨細(xì)胞中S100A8和S100A9高表達(dá)，而在終末期OA軟骨細(xì)胞中并未見到兩者的高表達(dá)。S100A8和S100A9均可顯著上調(diào)軟骨細(xì)胞ADAMTS-1、4、5，MMP-1、3、13的基因表達(dá)，Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的mRNA表達(dá)顯著下降，而S100A8/ S100A9復(fù)合體對軟骨細(xì)胞并無顯著影響。該研究提示S100A8和S100A9可能與OA的早期發(fā)病相關(guān)，而在終末期OA的進(jìn)展中作用不大，同時表明S100A8/S100A9復(fù)合體對軟骨細(xì)胞PIC的表達(dá)并無顯著作用。van Lent等[26]用膠原酶誘導(dǎo)法建立小鼠膝關(guān)節(jié)OA動物模型，觀察到顯著的滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨的破壞。同時發(fā)現(xiàn)IL-1β高表達(dá)僅發(fā)生在OA早期，而S100A8和S100A9表達(dá)升高持續(xù)時間較長。在S100A9基因敲除的OA小鼠中，滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨的破壞均顯著低于對照組OA小鼠（62%和73%）。他們同時對OA患者的關(guān)節(jié)液、滑膜和血液進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)S100A8和S100A9 在mRNA和蛋白水平的高表達(dá)，并且這種高表達(dá)與滑膜襯里層增厚和關(guān)節(jié)的破壞程度密切相關(guān)。該研究從動物和臨床兩方面證實(shí)S100A8和S100A9在引起滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞方面具有重要作用，與OA的發(fā)病關(guān)系密切[26]。除了對滑膜和關(guān)節(jié)軟骨的不利影響外，S100A8/S100A9還參與OA另一典型的病理改變——關(guān)節(jié)周緣的骨贅形成。Schelbergen 等[27]利用膠原酶誘導(dǎo)法建立S100A9基因敲除小鼠的OA模型，并對關(guān)節(jié)周緣骨贅大小進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)S100A8/ S100A9可增強(qiáng)滑膜炎癥反應(yīng)，加速關(guān)節(jié)周緣骨贅形成，提示S100A8/S100A9可以用來預(yù)測早期癥狀性O(shè)A關(guān)節(jié)周緣骨贅的進(jìn)展情況[27]。上述研究顯示S100A8和S100A9可通過影響滑膜、關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)周緣骨贅等多種方式促進(jìn)OA的進(jìn)展。

隨著研究的深入，S100A8/S100A9影響OA病情進(jìn)展的分子機(jī)制也得到進(jìn)一步揭示。Schelbergen等[28]研究表明在OA患者關(guān)節(jié)中，S100A8/S100A9可與Toll樣受體-4(TLR-4)結(jié)合，從mRNA和蛋白水平促進(jìn)OA患者軟骨細(xì)胞產(chǎn)生多種PIC，如IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1β和MMP系列（MMP-1、3、9 和13）等，加速軟骨基質(zhì)分解，抑制膠原的合成，從而加速OA的進(jìn)展。van den Bosch等[29]利用S100A9基因敲除小鼠建立OA模型，將S100A8向關(guān)節(jié)腔注射，檢測巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中Wnts通路表達(dá)情況。然后對經(jīng)典Wnts通路進(jìn)行抑制，研究S100A8是否通過Wnt通路發(fā)揮其生物學(xué)功能。結(jié)果顯示S100A8可激活Wnt通路，其部分生物學(xué)功能的實(shí)現(xiàn)需要通過激活Wnt通路來實(shí)現(xiàn)。鑒于S100A8/ S100A9在OA發(fā)病中的重要作用，已有學(xué)者嘗試使用它們的抑制劑對OA進(jìn)行治療。Schelbergen等[30]建立兩種OA動物模型，關(guān)節(jié)內(nèi)注射S100A9抑制劑，然后利用組織學(xué)染色分別對滑膜厚度、關(guān)節(jié)周緣骨贅大小和軟骨損壞程度進(jìn)行評估，研究抑制S100A9對OA進(jìn)展的影響。結(jié)果顯示抑制S100A9功能可以通過減輕滑膜炎癥，減少骨贅形成并減輕軟骨破壞來延緩“滑膜高反應(yīng)性”O(jiān)A的進(jìn)展[30]。

5　總結(jié)

綜上所述，PIC在OA的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用，其有望成為OA治療的新靶點(diǎn)和OA診斷、預(yù)后判斷的新的生物標(biāo)志物。然而OA中PIC介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，一種PIC常?？捎绊懚鄺l信號通路的功能，產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。因此明確各種PIC與OA的關(guān)系及其背后的分子機(jī)制將是未來研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Mabey T, Honsawek S. Cytokines as biochemical markers for knee osteoarthritis[J]. World J Orthop, 2015, 6(1):95-105. doi: 10.5312/ wjo.v6.i1.95.

[2] Wang X, Hunter D, Xu J, et al. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis[J]. Osteoarthritis, 2015, 23(1):22-30. doi: 10.1016/j. joca.2014.10.002.

[3] Kapoor M, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, et al. Role of proin?flammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2011, 7(1):33-42. doi: 10.1038/nrrheum.2010.196.

[4] Koskinen A, Vuolteenaho K, Nieminen R, et al. Leptin enhances MMP-1, MMP-3 and MMP-13 production in human osteoarthritic cartilage and correlates with MMP-1 and MMP-3 in synovial fluid from OA patients[J]. Clin Exp Rheumatol, 2011, 29(1):57-64.

[5] Karvonen-Gutierrez CA, Harlow SD, Mancuso P, et al. Association of leptin levels with radiographic knee osteoarthritis among a cohort of midlife women[J]. Arthritis Care Res, 2013, 65(6):936-944. doi: 10.1002/acr.21922.

[6] Lübbeke A, Finckh A, Puskas GJ, et al. Do synovial leptin levels correlate with pain in end stage arthritis [J]? Int Orthop, 2013, 37 (10): 2071-2079. doi: 10.1007/s00264-013-1982-6.

[7] Massengale M, Lu B, Pan JJ, et al. Adipokine hormones and hand osteoarthritis: radiographic severity and pain[J]. PLoS One, 2012, 7 (10):e47860. doi: 10.1371/journal.pone.0047860.

[8] Berry PA, Jones SW, Cicuttini FM, et al. Temporal relationship between serum adipokines, biomarkers of bone and cartilage turnover, and cartilage volume loss in apopulation with clinical knee osteoarthritis[J]. Arthritis Rheum, 2011, 63(3):700-707. doi: 10.1002/art.30182.

[9] Bao JP, Chen WP, Feng J, et al. Leptin plays a catabolic role on ar?ticular cartilage[J]. Mol Biol Rep, 2010, 37(7):3265- 3272. doi: 10.1007/s11033-009-9911-x.

[10] Conde J, Scotece M, López V, et al. Adiponectin and leptin induce VCAM-1 expression in human and murine chondrocytes[J]. PLoS One, 2012, 7 (12):e52533. doi: 10.1371/journal.pone.0052533.

[11] Yaykasli KO, Hatipoglu OF, Yaykasli E, et al. Leptin induces AD?AMTS-4, ADAMTS-5, and ADAMTS-9 genes expression by mito?gen-activated protein kinases and NF-κB signaling pathways in hu?man chondrocytes[J]. Cell Biol Int, 2015, 39 (1):104- 112. doi: 10.1002/cbin.10336.

[12] Liang J, Feng J, Wu WK, et al. Leptin mediated cytoskeletal remod?eling in chondrocytes occurs via the RhoA/ROCK pathway[J]. J Or?thop Res, 2011, 29 (3):369-374. doi: 10.1002/jor.21257.

[13] Wang SJ, Li XF, Jiang LS, et al. Leptin regulates estrogen receptor gene expression in ATDC5 cells through the extracellular signal reg?ulated kinase signaling pathway[J]. J Cell Biochem, 2012, 113 (4): 1323-1332. doi: 10.1002/jcb.24005.

[14] Tibesku CO, Daniilidis K, Skwara A, et al. Expression of vascular endothelial growth factor on chondrocytes increases with osteoarthri?tis-an animal experimental investigation[J]. Open Orthop J, 2011, 5: 177-180. doi: 10.2174/1874325001105010177.

[15] Hoff P, Buttgereit F, Burmester GR, et al. Osteoarthritis synovial fluid activates pro-inflammatorycytokines inprimaryhumanchondrocytes[J]. Int Orthop, 2013,37(1):145-151.doi:10.1007/s00264-012-1724-1. [16] Saetan N, Honsawek S, Tanavalee A, et al. Relationship of plasma and synovial fluid vascular endothelial growth factor with radio?graphic severity in primary knee osteoarthritis[J]. Int Orthop, 2014, 38(5):1099-1104. doi: 10.1007/s00264-013-2192-y.

[17] Lambert C, Mathy-Hartert M, Dubuc JE, et al. Characterization of synovial angiogenesis in osteoarthritis patients and its modulation by chondroitin sulfate[J]. Arthritis Res Ther, 2012, 14(2):R58. doi: 10.1186/ar3771.

[18] Ludin A, Sela JJ, Schroeder A, et al. Injection of vascular endotheli?al growth factor into knee joints induces osteoarthritis in mice[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2013, 21(3):491- 497. doi: 10.1016/j.jo?ca.2012.12.003.

[19] Shen P, Jiao Z, Zheng JS, et al. Injecting vascular endothelial growth factor into the temporomandibular joint induces osteoarthri?tis in mice[J]. Sci Rep, 2015, 5:16244. doi: 10.1038/srep16244.

[20] Serhan CN, Peasis NA. Resolvins and protectins in inflammation resolution[J]. Chem Rev, 2011, 111(10):5922-5943. doi: 10.1021/ cr100396c.

[21] Knott L, Avery NC, Hollander AP, et al. Regulation of osteoarthritis by omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids in a naturally occur?ring model of disease[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2011, 19(9):1150-1157. doi: 10.1016/j.joca.2011.06.005.

[22] Huang MJ, Wang L, Jin DD, et al. Enhancement of the synthesis of n-3 PUFAs in fat-1 transgenic mice inhibits mTORC1 signalling and delays surgically induced osteoarthritis in comparison with wild-type mice[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(9):1719-1727. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203231.

[23] Cai A, Hutchison E, Hudson J, et al. Metabolic enrichment of ome?ga-3 polyunsaturated fatty acids does not reduce the onset of idio?pathic knee osteoarthritis in mice[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2014, 22(9):1301-1309. doi: 10.1016/j.joca.2014.06.033.

[24] Baker KR, Matthan NR, Lichtenstein AH, et al. Association of plas?ma n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids with synovitis in the knee: the MOST study[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2012, 20(5):382-387. doi: 10.1016/j.joca.2012.01.021.

[25] Zreiqat H, Belluoccio D, Smith MM, et al. S100A8 and S100A9 in experimental osteoarthritis[J]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(1):R16. doi: 10.1186/ar2917.

[26] van Lent PL, Blom AB, Schelbergen RF, et al. Active involvementof alarmins S100A8 and S100A9 in the regulation of synovial activa?tion and joint destruction during mouse and human osteoarthritis[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(5):1466-1476. doi: 10.1002/art.34315.

[27] Schelbergen RF, de Munter W, van den Bosch MH, et al. Alarmins S100A8/S100A9 aggravate osteophyte formation in experimental os?teoarthritis and predict osteophyte progression in early human symp?tomatic osteoarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75(1): 218- 225. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205480.

[28] Schelbergen RF, van Dalen S, ter Huurne M, et al. Treatment effica?cy of adipose-derived stem cells in experimental osteoarthritis is driven by high synovial activation and reflected by S100A8/A9 se?rum levels[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2014, 22(8):1158-1166. doi: 10.1016/j.joca.2014.05.022.

[29] van den Bosch MH, Blom AB, Schelbergen RF, et al. The alarmins S100A8/A9 induce canonical Wnt signaling in murine knee joints; implications for osteoarthritis[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(1): 152-163. doi: 10.1002/art.39420.

[30] Schelbergen RF, Geven EJ, van den Bosch MH. Prophylactic treatment with S100A9 inhibitor paquinimod reduces pathology in experimental collagenase-induced osteoarthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(12): 2254-2258. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206517.

（2015-12-07收稿2016-01-07修回）

（本文編輯魏杰）

讀者·作者·編者

《天津醫(yī)藥》第七屆編輯委員會委員名單

名譽(yù)主任委員王賀勝

主任委員程津新

副主任委員（以下按姓氏筆畫為序）

王建國劉曉程張連云李玉明杜智楊文秀沈中陽周清華

常務(wù)委員于東祥于德民馬信龍王林王國林盧彥昌田鳳石劉斌劉建實(shí)

劉建恒呂文光孫保存孫根義朱思偉祁吉張俊張賽張建寧

楊建立沈彬李強(qiáng)李彤陸偉陳春有陳莉明周孝思龐華

范玉強(qiáng)胡明秋侯世科徐勇秦英智顧清高平高輝彭林

魏健魏路清

秘書長楊云華

委員萬征于東祥于德民馬駿馬信龍馬洪順尹利榮尹彥玲毛用敏

牛銘鋼王平王嵐王林王捷王磊王廣舜王世民王玉亮

王西墨王邦茂王志強(qiáng)王國林王寶利王建華王建國王賀勝王晨虹

車雅敏鄧樹才叢洪良馮世慶盧成志盧彥昌田鳳石田德潤石繼紅

龍剛劉寅劉斌劉暌劉光陵劉克強(qiáng)劉建實(shí)劉建恒劉曉程

劉德敏呂文光呂國義孫大強(qiáng)孫豐源孫麗瑩孫志明孫保存孫根義

孫躍民鞏路曲芃芃朱思偉朱志軍朱鐵虹祁偉祁吉齊新

湯乃軍余劍波佟仲生冷希崗吳琦宋力宋芷珩張俊張遜

張穎張賽張瑾張云山張云亭張吉翔張慶瑜張宏艷張志廣

張連云張建寧張勉之張哲成張理濤張碧麗張秀軍李光李強(qiáng)

李強(qiáng)(女)李彤李小東李廣平李月川李長義李玉明李玉明李志軍

杜智何詢楊卓楊潔楊云華楊仁池楊文秀楊建立沈軍

沈彬沈中陽邱明才陸偉陳松陳敘陳春有陳莉明周冰

周孝思周清華屈成娟（Finland）孟慶義龐華龐雁林珊林鵬

范玉鈴范玉強(qiáng)鄭少雄胡堅胡明秋鐘殿勝夏天夏群夏時海

郝峻巍侯世科姚朱華徐寶山徐勇徐磊栗力殷愷秦英智

崔華雷曹武奎梁東春黃樂黃楹黃燦亮黃國偉彭林彭誠

程津新韓濤詹江華潘澄顏華薛玉良魏健魏民新魏路清

Jean-Charles Le Huec（France）Jean DESTANDAU（France）

武警后勤學(xué)院； 天津市第一中心醫(yī)院

Research progress of the association between pro-inflammatory cytokines and osteoarthritis

LI Bing, LIU Jun , XIAO Yu, BU Yanmin, XING Dan
Joint Department, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China
Corresponding Author E-mail:braveman1982@163.com

Abstract:Osteoarthritis (OA) is the main reason of joint pain and dysfunction in the elderly in China, and its incidence is increasing year by year. In addition to the joint peripheral osteophyte formation and degeneration of articular cartilage, in?flammation, as one of the dominant pathological changes in OA, is causing more and more attention. Pro-inflammatory cyto?kines (PIC) are important mediators of inflammation. The increased level of PIC in OA can lead to systemic and local inflam?mation, results in further destruction of many kinds of tissues in joint (such as cartilage), and accelerates the development of OA. Besides, the severity of inflammation is closely related to the clinical symptoms of OA. Therefore, it is important to un?derstand the role of PIC in the pathogenesis of OA. From the perspective of the relationship between pro-inflammatory fac?tors and OA and the molecular mechanism, this article reviews the research progress in this field, which provides new con?cepts for diagnose and treatment of OA.

Key words:osteoarthritis; leptin; vascular endothelial growth factors; polyunsaturated alkamides; S100 proteins; re?view; pro-inflammatory cytokinesre

中圖分類號：R684.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150380

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81501919）；中國博士后基金面上資助項(xiàng)目（2012M520584）

作者簡介：李冰（1982），男，主治醫(yī)師，博士，主要從事骨性關(guān)節(jié)炎診治方面研究

通訊作者E-mail：braveman1982@163.com