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        抗血小板藥物的研究進(jìn)展

        2016-02-09 00:24:28許香俊
        天津藥學(xué) 2016年3期

        許香俊

        (天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300150)

        抗血小板藥物的研究進(jìn)展

        許香俊

        (天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300150)

        抗血小板藥可抑制血小板聚集,進(jìn)而抑制動(dòng)脈中血栓形成,是防治動(dòng)脈血栓性疾病的重要治療藥物。隨著心腦血管疾病發(fā)病率逐年增加,臨床對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用、療效和不良反應(yīng)的研究越來(lái)越多。為獲得更好的抗血小板效果,目前臨床急需一種抗血小板藥物或藥物組合,能達(dá)到提高抗血小板效果,同時(shí)降低藥物副作用、減少藥物抵抗發(fā)生概率、降低術(shù)后出血再栓塞風(fēng)險(xiǎn)的目的,以適合更廣泛的人群。按藥物作用機(jī)制,抗血小板藥分為如下幾類:①環(huán)氧酶抑制劑:代表藥物阿司匹林,具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用;②二磷酸腺苷受體拮抗藥(ADPR-A):代表藥物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷;③血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑:代表藥物阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班;④磷酸二酯酶抑制劑:代表藥物雙嘧達(dá)莫、西洛他唑,通過(guò)激活血小板腺苷環(huán)化酶(cAMP)或抑制磷酸二酯酶對(duì)cAMP的降解作用,使血小板內(nèi)cAMP濃度增高而產(chǎn)生抗血小板作用;⑤5-羥色胺受體拮抗劑:代表藥物沙格雷酯,可以特異性地與5-HT2受體結(jié)合,抑制血小板的聚集。本文對(duì)近年較有潛力的或已上市的幾類抗血小板藥物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        血小板,抗血小板藥物,受體

        動(dòng)脈、靜脈栓塞引發(fā)的血栓病發(fā)病率與病死率逐年提高,已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的重要疾病。抗血小板藥物可以抑制血栓形成,顯著降低急性心肌梗死的發(fā)病率、病死率,在預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療引起的血栓方面也有較好療效。因此,臨床上抗血小板治療已成為預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的重要策略,同時(shí)也是不能服用抗凝藥華法林預(yù)防靜脈血栓患者的替代策略。本文對(duì)近年較有潛力的或已上市的幾類抗血小板藥物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 環(huán)氧酶抑制劑

        阿司匹林(aspirin)是一種傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥,低劑量阿司匹林可預(yù)防動(dòng)脈血栓的形成。阿司匹林是一種不可逆的血小板環(huán)氧化酶(COX)抑制劑,通過(guò)抑制COX-1阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素G2,從而起到阻止TXA2的產(chǎn)生和抗血小板活化聚集的作用,最終發(fā)揮減少血栓形成的效果[1],是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物[2]。充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí),阿司匹林在心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防及急性期治療中有明確的療效,從而使得阿司匹林成為心腦血管疾病防治的基礎(chǔ)用藥。阿司匹林可以有效降低冠心病患者的冠狀動(dòng)脈缺血狀況,臨床上用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的治療,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的治療(PCI)及冠脈成形術(shù)后血管再狹窄等癥狀的預(yù)防,負(fù)荷劑量為 150~300 mg/d,維持劑量為100 mg/d[3]。

        阿司匹林的常見(jiàn)不良反應(yīng)為消化道癥狀,主要有惡心、嘔吐、上腹疼痛、上腹脹、反酸、燒心、嘔血、黑便等癥狀,并容易誘發(fā)消化道潰瘍。有研究認(rèn)為,超過(guò)50%的阿司匹林相關(guān)潰瘍無(wú)先兆癥狀,一般隨著阿司匹林劑量的增加,其所致潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加,即使小劑量的阿司匹林也會(huì)顯著增加消化道潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn),改變阿司匹林的劑型也不能降低消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。

        2 二磷酸腺苷受體拮抗藥(ADPRA)

        此類藥物與血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合后,阻止了ADP與血小板P2Y12受體的結(jié)合,抑制了ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的活化,從而使繼發(fā)的纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合受阻,發(fā)揮抗血小板活化聚集的作用[6]。ADP受體主要有兩種亞型:P2Y1和P2Y12。與P2Y1相比,ADP與P2Y12結(jié)合后,能觸發(fā)形成穩(wěn)定、持久的血小板聚集效應(yīng),所以選擇性 P2Y12拮抗劑是腺苷受體拮抗劑研究的重點(diǎn)[2]。

        2.1 噻氯匹定 噻氯匹定是噻吩并吡啶衍生物,為第一代P2Y12受體拮抗劑,該藥為前體藥物,其活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面的一種ADP受體(P2YAC)結(jié)合,阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化,抑制由ADP介導(dǎo)的GPⅡb-Ⅲa受體活化,進(jìn)而抑制血小板聚集[7]。噻氯匹定主要用于慢性血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化、心肌梗死及腦缺血等。但噻氯匹定有嚴(yán)重的不良反應(yīng),主要發(fā)生在血液系統(tǒng),如骨髓抑制、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、血小板減少和血小板減少性紫癜[8]。噻氯匹定與阿司匹林合用對(duì)血小板的抑制作用增強(qiáng),但不良反應(yīng)發(fā)生率比單用阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷也更高。因噻氯匹定引起中性粒細(xì)胞減少,目前已逐漸被第二代藥物氯吡格雷所替代[7]。

        2.2 氯吡格雷(clopidogrel) 氯吡格雷為第二代P2Y12受體拮抗劑,是噻氯匹定的衍生物。氯吡格雷也是前體藥物,經(jīng)口服吸收后,在肝藥酶代謝作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,與血小板表面的ADP受體結(jié)合,抑制血小板聚集。該藥臨床主要用于治療心肌梗死、腦梗死等動(dòng)脈或靜脈血栓,以及與血小板聚集相關(guān)的疾病。對(duì)于ACS接受有創(chuàng)介入治療的患者,氯吡格雷可顯著降低心血管死亡、急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[2,8]。

        與其他同類藥物相比,氯吡格雷在預(yù)防急性血管事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對(duì)于高?;颊?指曾發(fā)生腦卒中、外周動(dòng)脈疾病、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病或糖尿病的患者),其預(yù)防效果可能更加明顯[9]。其抗血栓作用比噻氯匹定和阿司匹林強(qiáng),在安全性方面也有明顯的提高。氯吡格雷已成為繼阿司匹林之后臨床最主要的抗血小板藥物[10,11]。

        據(jù)研究顯示,氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板的治療方案,對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛患者,其心肌梗死、心血管性死亡或卒中發(fā)生率均顯著低于單用阿司匹林治療者[12]。對(duì)ST段抬高的心肌梗死(STEMI)者,氯吡格雷和阿司匹林合用,療效優(yōu)于單用阿司匹林,并可降低心血管性死亡、再梗死以及缺血再發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),且不增加消化道出血及腦出血的發(fā)生率[13]。氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)治療老年患者的冠心病,較單用氯吡格雷治療更有效,可以顯著抑制血小板聚集,預(yù)防血栓形成,具有更好的臨床療效[14]。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用首劑應(yīng)給予雙負(fù)荷量(各300 mg),治療急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA),較單一負(fù)荷量阿司匹林可有效阻止卒中進(jìn)展、改善預(yù)后,且不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)明顯提高。且研究證實(shí),兩者聯(lián)用可顯著降低血清C反應(yīng)蛋白水平,抑制急性腦梗死過(guò)程中的炎癥反應(yīng),減輕腦缺血性損傷[15]。

        據(jù)國(guó)內(nèi)外研究資料顯示,氯吡格雷胃腸道反應(yīng)發(fā)生率約20%左右,常見(jiàn)癥狀為腹痛、腹瀉、消化不良、消化道出血及消化道潰瘍等[16]。

        2.3 普拉格雷(prasugrel) 普拉格雷是由美國(guó)禮來(lái)大藥廠與日本第一三共制藥公司共同研發(fā)的新一代P2Y12受體拮抗劑,經(jīng)FDA批準(zhǔn)于2009年7月10日在美國(guó)上市,是一種口服四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導(dǎo)化合物,其也是一種前體藥物,需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能發(fā)揮不可逆阻斷ADP的作用。其主要應(yīng)用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征和預(yù)防冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)前后,在ACS患者中使用普拉格雷,可顯著降低發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一般用藥劑量為負(fù)荷量60 mg,維持量10 mg/d[8,17]。

        與氯吡格雷相比,普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快、活性更高,藥效分別為氯吡格雷和噻氯匹定的10倍和300倍。每日給藥10 mg或15 mg比氯吡格雷給藥75 mg更為有效。普拉格雷負(fù)荷劑量60 mg即可達(dá)到比氯吡格雷300 mg更快速、持久的抗血小板作用。大量臨床試驗(yàn)也表明,在治療冠心病的方面,無(wú)論從安全性還是臨床療效上,普拉格雷均優(yōu)于氯吡格雷[18]。普拉格雷在用藥過(guò)程中偶見(jiàn)輕微胃腸道反應(yīng),罕見(jiàn)惡心、腹瀉、皮疹、淤斑、齒齦出血、白細(xì)胞減少、膽汁淤積、輕度氨基轉(zhuǎn)氨酶增高、黏膜皮膚出血傾向,一般停藥后可消失[19,20]。

        2.4 坎格雷洛(cangrelor) 坎格雷洛是一種可逆性的P2Y12受體拮抗劑,為非噻吩并吡啶類ADP類似物。與噻吩類的氯吡格雷和普拉格雷不同,坎格雷洛不需要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物,可直接阻斷ADP的作用??哺窭茁逍枰o脈注射給藥,藥效強(qiáng)度與靜脈注射劑量呈正比,半衰期很短,為3~5 min,停止給藥后,血小板功能可在1 h內(nèi)迅速恢復(fù)。該藥對(duì)抑制血小板聚集的作用強(qiáng)于氯吡格雷,且起效快。但最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,行預(yù)防冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)前30 min給予坎格雷洛持續(xù)滴注2 h,療效并不優(yōu)于術(shù)前30 min口服600 mg氯吡格雷,且48 h內(nèi)發(fā)生心肌梗死及因缺血而致病死率,兩組比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8,22]。

        2.5 替格瑞洛(ticagrelor) 替格瑞洛是由美國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的一種新型小分子P2Y12受體抑制劑,為一種環(huán)戊三唑嘧啶類化合物,于2011年7月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。其作用與坎格雷洛類似,是一種新型、可逆、有直接活性的ADP受體抑制劑,藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性。該藥口服吸收迅速,對(duì)P2Y12受體的抑制水平具有劑量依賴性,用于ACS(包括接受藥物治療和經(jīng)PCI治療)患者,可降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與其他抗血小板藥物相比,替格瑞洛起效更快,抗血小板作用也更加顯著。與氯吡格雷相比,替格瑞洛血小板抑制作用更早、更強(qiáng)、更持久,同時(shí)個(gè)體間變異低。由于其可逆性抑制P2Y12受體,因而血小板功能在停藥后短時(shí)間內(nèi)可迅速恢復(fù)[23,24]。

        大規(guī)模臨床研究也證實(shí),替格瑞洛在減少患者缺血性疾病的發(fā)生和總病死率上優(yōu)于氯吡格雷[25],其可顯著減少血管源性、心肌梗死、腦卒中等引起的病死率,適合于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者長(zhǎng)期使用。對(duì)于計(jì)劃早期行侵入性治療的ACS患者,替格瑞洛療效優(yōu)于氯吡格雷,且安全性較好。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛也能更好地抑制血小板聚集。替格瑞洛最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是出血和呼吸困難[26-29]。

        有研究比較了替格瑞洛和普拉格雷改善ACS患者PCI術(shù)后血小板高反應(yīng)性功能(PRU≥235),兩藥均能有效消除PCI術(shù)后24 h氯吡格雷抵抗的血小板高反應(yīng)水平,且兩組都不增加出血事件的發(fā)生。但相比而言,替格瑞洛比普拉格雷擁有更強(qiáng)更好的抑制血小板聚集的作用[30]。

        3 血小板糖蛋白(GP)ⅡbⅢa受體拮抗劑

        血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體拮抗劑是近年上市的新一代抗血小板藥物,此類藥物作用于血小板聚集的最終共同通路,即抑制纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體的結(jié)合,阻礙血小板的活化、黏附和聚集,從而阻止動(dòng)脈血栓形成。比環(huán)氧化酶抑制劑和血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑抗血小板作用更強(qiáng),是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物。代表藥物有阿昔單抗、替羅非班和埃替非巴肽[31]。

        3.1 阿昔單抗(abciximab) 阿昔單抗是本類藥物中最早應(yīng)用于臨床的,其為糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體的單克隆抗體,作用機(jī)制為通過(guò)占據(jù)受體的位置而阻斷血小板聚集反應(yīng)[32],適用于經(jīng)皮穿刺冠狀血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣化切除術(shù)患者,主要用于防止病人突然發(fā)生冠狀血管堵塞引起心肌急性缺血的輔助治療,以及易于突然發(fā)生堵塞的高?;颊叩龋?1]。

        據(jù)研究,ST段抬高心肌梗死(STEMI)行PCI治療患者,靜脈使用GPⅡb-Ⅲa受體拮抗劑能顯著改善術(shù)后TIMI 3級(jí)血流、心肌灌注、左室射血分?jǐn)?shù)和主要不良心臟事件發(fā)生率,且不增加主要出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。阿昔單抗在此基礎(chǔ)上尚能進(jìn)一步降低術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的病死率[33]。

        3.2 依替非巴肽(eptifibatide) 依替非巴肽是一個(gè)合成的環(huán)肽,為一類含有糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體識(shí)別序列的低分子多肽,能夠可逆性地阻滯GPⅡb-Ⅲa受體,選擇性高,起效快,與阿昔單抗相比,依替非巴肽本身幾乎無(wú)抗原性,主要用于預(yù)防心肌缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、冠狀動(dòng)脈介入治療的猝死等[31]。

        3.3 替羅非班(tirofiban) 鹽酸替羅非班為新型可逆性非肽類GPⅡb-Ⅲa受體拮抗劑,競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb-Ⅲa受體的結(jié)合,通過(guò)靜脈注射給藥。替羅非班抑制血小板聚集的終末環(huán)節(jié),可劑量依賴性地抑制體外血小板的聚集,延長(zhǎng)出血時(shí)間、抑制血栓形成,具有高效、高選擇性的特點(diǎn),能有效改善ACS患者的臨床癥狀及長(zhǎng)期預(yù)后,是國(guó)內(nèi)目前最常用的GPⅡb-Ⅲa受體抑制劑。替羅非班與肝素聯(lián)用,可用于預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者發(fā)生心臟缺血事件,同時(shí)也適用于冠脈缺血綜合征病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù),以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。該藥可有效軟化和清除因血小板聚集或突發(fā)性局部斑塊破裂引起的血管阻塞,改善預(yù)后[34,35]。

        靜脈使用替羅非班能降低急性期主要心臟不良事件的發(fā)生率,并且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在行急診經(jīng)皮冠脈介入治療時(shí)早期給予替羅非班有助于提高梗死相關(guān)動(dòng)脈復(fù)流,療效顯著且用藥安全。該藥治療急性心肌梗死,急診冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)可大幅度地提高梗死相關(guān)血管的血流,對(duì)改善心肌的微循環(huán)灌注、降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)介入術(shù)后心血管事件的發(fā)生率、改善患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后都有非常重大的意義。該藥也可快速減少住院期間主要心血管不良事件,具有較好的耐受性和安全性。目前已確定了替羅非班在既往存在動(dòng)脈粥樣硬化及接受PCI治療、不穩(wěn)定型心絞痛和不伴有急性ST段抬高性心肌梗死患者治療中的重要地位,但其不良反應(yīng)——潛在的出血并發(fā)癥仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn),尤其與其他抗血小板或抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)[36-38]。

        據(jù)研究報(bào)道,對(duì)阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者,在常規(guī)應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上加用替羅非班可以降低PCI圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率[23]。

        4 磷酸二酯酶抑制劑——西洛他唑(cilostazol)

        西洛他唑同樣是一種新型抗血小板藥物,其作用機(jī)制為通過(guò)選擇性抑制磷酸二酯酶的活性,減少腺苷酸環(huán)化酶的降解轉(zhuǎn)化,增加血小板和血液內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量,進(jìn)而發(fā)揮抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用,防止血栓形成及血管閉塞。西洛他唑可逆地抑制多種化學(xué)和物理刺激(ADP、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等)誘導(dǎo)的血小板初期和二期的聚集和釋放,效果呈劑量相關(guān)性。所以,西洛他唑在體內(nèi)抗栓過(guò)程中可以通過(guò)較多的途徑起作用。其不僅具有抗血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管增生等作用,還可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成以及血管閉塞,能有效降低冠狀動(dòng)脈植入支架術(shù)后心血管事件和再狹窄的發(fā)生。該藥目前尚未發(fā)現(xiàn)死亡、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng),是有效和安全的抗血小板藥物。在腦卒中方面較阿司匹林更有效和安全,可明顯降低出血發(fā)生率[39]。

        臨床上部分有胃潰瘍病史或是難以耐受阿司匹林引起的胃腸道反應(yīng)的患者,多選擇該藥替代阿司匹林。據(jù)研究顯示,老年ACS患者術(shù)中植入多枚冠脈支架,在術(shù)后常規(guī)抗血小板治療方案的基礎(chǔ)上加用西洛他唑,可對(duì)抗血栓形成和減少心腦血管事件的發(fā)生,且降低PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生率[26]。

        據(jù)研究顯示,對(duì)于氯吡格雷抵抗患者,與增加氯吡格雷維持劑量至150 mg/d相比,加用西洛他唑療效更好。PCI術(shù)后三聯(lián)療法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)和二聯(lián)療法(阿司匹林+氯吡格雷)的療效相比,加用西洛他唑的三聯(lián)療法可增強(qiáng)抗血小板作用,減少主要心臟不良事件的發(fā)生率,但不增加出血事件的發(fā)生[39,40]。

        5 5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑——沙格雷酯(sarpogrelate)

        5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì),人體內(nèi)超過(guò)90%的5-HT儲(chǔ)存在血小板內(nèi)。血小板的5-HT受體有兩類:5-HT1受體和5-HT2受體。血液中的5-HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5-HT2受體,促進(jìn)血栓的形成。因此研究血管5-HT2受體來(lái)開(kāi)發(fā)抗血小板藥物,對(duì)于治療心血管疾病有重大意義[2]。

        沙格雷酯可以特異性地與5-HT2受體結(jié)合,從而抑制血小板的聚集,臨床上可用于慢性缺血性血管閉塞癥等多種血栓性疾病。據(jù)研究顯示,在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上給予沙格雷酯可降低穩(wěn)定型心絞痛患者的血小板聚集水平,可用于穩(wěn)定型心絞痛患者的輔助治療[41]。在預(yù)防腦梗死的發(fā)病率上,沙格雷酯的作用與阿司匹林差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但沙格雷酯出血事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林[9]。

        1 Berger J S.Aspirin,Clopidogrel,and Ticagrelor in acute coronary syndromes[J].The American Journal of Cardiology,2013,112(5): 737-745

        2 喬文豪,王秀,王佳麗,等.抗血小板藥物藥理作用和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(9):1621-1624

        3 孫寧玲.阿司匹林與心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防:2011新進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2012,32(1):79-80

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