許香俊

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

抗血小板藥物的研究進(jìn)展

許香俊

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

抗血小板藥可抑制血小板聚集，進(jìn)而抑制動(dòng)脈中血栓形成，是防治動(dòng)脈血栓性疾病的重要治療藥物。隨著心腦血管疾病發(fā)病率逐年增加，臨床對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用、療效和不良反應(yīng)的研究越來(lái)越多。為獲得更好的抗血小板效果，目前臨床急需一種抗血小板藥物或藥物組合，能達(dá)到提高抗血小板效果，同時(shí)降低藥物副作用、減少藥物抵抗發(fā)生概率、降低術(shù)后出血再栓塞風(fēng)險(xiǎn)的目的，以適合更廣泛的人群。按藥物作用機(jī)制，抗血小板藥分為如下幾類:①環(huán)氧酶抑制劑:代表藥物阿司匹林，具有強(qiáng)烈的抗血小板聚集作用;②二磷酸腺苷受體拮抗藥(ADPR－A):代表藥物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷;③血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑:代表藥物阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班;④磷酸二酯酶抑制劑:代表藥物雙嘧達(dá)莫、西洛他唑，通過(guò)激活血小板腺苷環(huán)化酶(cAMP)或抑制磷酸二酯酶對(duì)cAMP的降解作用，使血小板內(nèi)cAMP濃度增高而產(chǎn)生抗血小板作用;⑤5－羥色胺受體拮抗劑:代表藥物沙格雷酯，可以特異性地與5－HT2受體結(jié)合，抑制血小板的聚集。本文對(duì)近年較有潛力的或已上市的幾類抗血小板藥物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血小板，抗血小板藥物，受體

動(dòng)脈、靜脈栓塞引發(fā)的血栓病發(fā)病率與病死率逐年提高，已經(jīng)成為威脅人類健康和生命的重要疾病。抗血小板藥物可以抑制血栓形成，顯著降低急性心肌梗死的發(fā)病率、病死率，在預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療引起的血栓方面也有較好療效。因此，臨床上抗血小板治療已成為預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的重要策略，同時(shí)也是不能服用抗凝藥華法林預(yù)防靜脈血栓患者的替代策略。本文對(duì)近年較有潛力的或已上市的幾類抗血小板藥物的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 環(huán)氧酶抑制劑

阿司匹林(aspirin)是一種傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥，低劑量阿司匹林可預(yù)防動(dòng)脈血栓的形成。阿司匹林是一種不可逆的血小板環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，通過(guò)抑制COX－1阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素G2，從而起到阻止TXA2的產(chǎn)生和抗血小板活化聚集的作用，最終發(fā)揮減少血栓形成的效果［1］，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物［2］。充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，阿司匹林在心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防及急性期治療中有明確的療效，從而使得阿司匹林成為心腦血管疾病防治的基礎(chǔ)用藥。阿司匹林可以有效降低冠心病患者的冠狀動(dòng)脈缺血狀況，臨床上用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的治療，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的治療(PCI)及冠脈成形術(shù)后血管再狹窄等癥狀的預(yù)防，負(fù)荷劑量為 150～300 mg/d，維持劑量為100 mg/d［3］。

阿司匹林的常見(jiàn)不良反應(yīng)為消化道癥狀，主要有惡心、嘔吐、上腹疼痛、上腹脹、反酸、燒心、嘔血、黑便等癥狀，并容易誘發(fā)消化道潰瘍。有研究認(rèn)為，超過(guò)50%的阿司匹林相關(guān)潰瘍無(wú)先兆癥狀，一般隨著阿司匹林劑量的增加，其所致潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加，即使小劑量的阿司匹林也會(huì)顯著增加消化道潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)，改變阿司匹林的劑型也不能降低消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)［4，5］。

2 二磷酸腺苷受體拮抗藥(ADPRA)

此類藥物與血小板膜表面二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合后，阻止了ADP與血小板P2Y12受體的結(jié)合，抑制了ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的活化，從而使繼發(fā)的纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合受阻，發(fā)揮抗血小板活化聚集的作用［6］。ADP受體主要有兩種亞型:P2Y1和P2Y12。與P2Y1相比，ADP與P2Y12結(jié)合后，能觸發(fā)形成穩(wěn)定、持久的血小板聚集效應(yīng)，所以選擇性 P2Y12拮抗劑是腺苷受體拮抗劑研究的重點(diǎn)［2］。

2.1 噻氯匹定 噻氯匹定是噻吩并吡啶衍生物，為第一代P2Y12受體拮抗劑，該藥為前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面的一種ADP受體(P2YAC)結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制由ADP介導(dǎo)的GPⅡb－Ⅲa受體活化，進(jìn)而抑制血小板聚集［7］。噻氯匹定主要用于慢性血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化、心肌梗死及腦缺血等。但噻氯匹定有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要發(fā)生在血液系統(tǒng)，如骨髓抑制、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、血小板減少和血小板減少性紫癜［8］。噻氯匹定與阿司匹林合用對(duì)血小板的抑制作用增強(qiáng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率比單用阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷也更高。因噻氯匹定引起中性粒細(xì)胞減少，目前已逐漸被第二代藥物氯吡格雷所替代［7］。

2.2 氯吡格雷(clopidogrel) 氯吡格雷為第二代P2Y12受體拮抗劑，是噻氯匹定的衍生物。氯吡格雷也是前體藥物，經(jīng)口服吸收后，在肝藥酶代謝作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，與血小板表面的ADP受體結(jié)合，抑制血小板聚集。該藥臨床主要用于治療心肌梗死、腦梗死等動(dòng)脈或靜脈血栓，以及與血小板聚集相關(guān)的疾病。對(duì)于ACS接受有創(chuàng)介入治療的患者，氯吡格雷可顯著降低心血管死亡、急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［2，8］。

與其他同類藥物相比，氯吡格雷在預(yù)防急性血管事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對(duì)于高?；颊?指曾發(fā)生腦卒中、外周動(dòng)脈疾病、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病或糖尿病的患者)，其預(yù)防效果可能更加明顯［9］。其抗血栓作用比噻氯匹定和阿司匹林強(qiáng)，在安全性方面也有明顯的提高。氯吡格雷已成為繼阿司匹林之后臨床最主要的抗血小板藥物［10，11］。

據(jù)研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板的治療方案，對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛患者，其心肌梗死、心血管性死亡或卒中發(fā)生率均顯著低于單用阿司匹林治療者［12］。對(duì)ST段抬高的心肌梗死(STEMI)者，氯吡格雷和阿司匹林合用，療效優(yōu)于單用阿司匹林，并可降低心血管性死亡、再梗死以及缺血再發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加消化道出血及腦出血的發(fā)生率［13］。氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)治療老年患者的冠心病，較單用氯吡格雷治療更有效，可以顯著抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，具有更好的臨床療效［14］。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用首劑應(yīng)給予雙負(fù)荷量(各300 mg)，治療急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，較單一負(fù)荷量阿司匹林可有效阻止卒中進(jìn)展、改善預(yù)后，且不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)明顯提高。且研究證實(shí)，兩者聯(lián)用可顯著降低血清C反應(yīng)蛋白水平，抑制急性腦梗死過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，減輕腦缺血性損傷［15］。

據(jù)國(guó)內(nèi)外研究資料顯示，氯吡格雷胃腸道反應(yīng)發(fā)生率約20%左右，常見(jiàn)癥狀為腹痛、腹瀉、消化不良、消化道出血及消化道潰瘍等［16］。

2.3 普拉格雷(prasugrel) 普拉格雷是由美國(guó)禮來(lái)大藥廠與日本第一三共制藥公司共同研發(fā)的新一代P2Y12受體拮抗劑，經(jīng)FDA批準(zhǔn)于2009年7月10日在美國(guó)上市，是一種口服四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導(dǎo)化合物，其也是一種前體藥物，需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能發(fā)揮不可逆阻斷ADP的作用。其主要應(yīng)用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征和預(yù)防冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)前后，在ACS患者中使用普拉格雷，可顯著降低發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)。一般用藥劑量為負(fù)荷量60 mg，維持量10 mg/d［8，17］。

與氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快、活性更高，藥效分別為氯吡格雷和噻氯匹定的10倍和300倍。每日給藥10 mg或15 mg比氯吡格雷給藥75 mg更為有效。普拉格雷負(fù)荷劑量60 mg即可達(dá)到比氯吡格雷300 mg更快速、持久的抗血小板作用。大量臨床試驗(yàn)也表明，在治療冠心病的方面，無(wú)論從安全性還是臨床療效上，普拉格雷均優(yōu)于氯吡格雷［18］。普拉格雷在用藥過(guò)程中偶見(jiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，罕見(jiàn)惡心、腹瀉、皮疹、淤斑、齒齦出血、白細(xì)胞減少、膽汁淤積、輕度氨基轉(zhuǎn)氨酶增高、黏膜皮膚出血傾向，一般停藥后可消失［19，20］。

2.4 坎格雷洛(cangrelor) 坎格雷洛是一種可逆性的P2Y12受體拮抗劑，為非噻吩并吡啶類ADP類似物。與噻吩類的氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，可直接阻斷ADP的作用?？哺窭茁逍枰o脈注射給藥，藥效強(qiáng)度與靜脈注射劑量呈正比，半衰期很短，為3～5 min，停止給藥后，血小板功能可在1 h內(nèi)迅速恢復(fù)。該藥對(duì)抑制血小板聚集的作用強(qiáng)于氯吡格雷，且起效快。但最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，行預(yù)防冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)前30 min給予坎格雷洛持續(xù)滴注2 h，療效并不優(yōu)于術(shù)前30 min口服600 mg氯吡格雷，且48 h內(nèi)發(fā)生心肌梗死及因缺血而致病死率，兩組比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)［8，22］。

2.5 替格瑞洛(ticagrelor) 替格瑞洛是由美國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的一種新型小分子P2Y12受體抑制劑，為一種環(huán)戊三唑嘧啶類化合物，于2011年7月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。其作用與坎格雷洛類似，是一種新型、可逆、有直接活性的ADP受體抑制劑，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性。該藥口服吸收迅速，對(duì)P2Y12受體的抑制水平具有劑量依賴性，用于ACS(包括接受藥物治療和經(jīng)PCI治療)患者，可降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與其他抗血小板藥物相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用也更加顯著。與氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更早、更強(qiáng)、更持久，同時(shí)個(gè)體間變異低。由于其可逆性抑制P2Y12受體，因而血小板功能在停藥后短時(shí)間內(nèi)可迅速恢復(fù)［23，24］。

大規(guī)模臨床研究也證實(shí)，替格瑞洛在減少患者缺血性疾病的發(fā)生和總病死率上優(yōu)于氯吡格雷［25］，其可顯著減少血管源性、心肌梗死、腦卒中等引起的病死率，適合于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者長(zhǎng)期使用。對(duì)于計(jì)劃早期行侵入性治療的ACS患者，替格瑞洛療效優(yōu)于氯吡格雷，且安全性較好。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛也能更好地抑制血小板聚集。替格瑞洛最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是出血和呼吸困難［26－29］。

有研究比較了替格瑞洛和普拉格雷改善ACS患者PCI術(shù)后血小板高反應(yīng)性功能(PRU≥235)，兩藥均能有效消除PCI術(shù)后24 h氯吡格雷抵抗的血小板高反應(yīng)水平，且兩組都不增加出血事件的發(fā)生。但相比而言，替格瑞洛比普拉格雷擁有更強(qiáng)更好的抑制血小板聚集的作用［30］。

3 血小板糖蛋白(GP)ⅡbⅢa受體拮抗劑

血小板糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受體拮抗劑是近年上市的新一代抗血小板藥物，此類藥物作用于血小板聚集的最終共同通路，即抑制纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受體的結(jié)合，阻礙血小板的活化、黏附和聚集，從而阻止動(dòng)脈血栓形成。比環(huán)氧化酶抑制劑和血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑抗血小板作用更強(qiáng)，是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物。代表藥物有阿昔單抗、替羅非班和埃替非巴肽［31］。

3.1 阿昔單抗(abciximab) 阿昔單抗是本類藥物中最早應(yīng)用于臨床的，其為糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受體的單克隆抗體，作用機(jī)制為通過(guò)占據(jù)受體的位置而阻斷血小板聚集反應(yīng)［32］，適用于經(jīng)皮穿刺冠狀血管成形術(shù)或動(dòng)脈粥樣化切除術(shù)患者，主要用于防止病人突然發(fā)生冠狀血管堵塞引起心肌急性缺血的輔助治療，以及易于突然發(fā)生堵塞的高?；颊叩龋?1］。

據(jù)研究，ST段抬高心肌梗死(STEMI)行PCI治療患者，靜脈使用GPⅡb－Ⅲa受體拮抗劑能顯著改善術(shù)后TIMI 3級(jí)血流、心肌灌注、左室射血分?jǐn)?shù)和主要不良心臟事件發(fā)生率，且不增加主要出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。阿昔單抗在此基礎(chǔ)上尚能進(jìn)一步降低術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的病死率［33］。

3.2 依替非巴肽(eptifibatide) 依替非巴肽是一個(gè)合成的環(huán)肽，為一類含有糖蛋白Ⅱb－Ⅲa受體識(shí)別序列的低分子多肽，能夠可逆性地阻滯GPⅡb－Ⅲa受體，選擇性高，起效快，與阿昔單抗相比，依替非巴肽本身幾乎無(wú)抗原性，主要用于預(yù)防心肌缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、冠狀動(dòng)脈介入治療的猝死等［31］。

3.3 替羅非班(tirofiban) 鹽酸替羅非班為新型可逆性非肽類GPⅡb－Ⅲa受體拮抗劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb－Ⅲa受體的結(jié)合，通過(guò)靜脈注射給藥。替羅非班抑制血小板聚集的終末環(huán)節(jié)，可劑量依賴性地抑制體外血小板的聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間、抑制血栓形成，具有高效、高選擇性的特點(diǎn)，能有效改善ACS患者的臨床癥狀及長(zhǎng)期預(yù)后，是國(guó)內(nèi)目前最常用的GPⅡb－Ⅲa受體抑制劑。替羅非班與肝素聯(lián)用，可用于預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者發(fā)生心臟缺血事件，同時(shí)也適用于冠脈缺血綜合征病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。該藥可有效軟化和清除因血小板聚集或突發(fā)性局部斑塊破裂引起的血管阻塞，改善預(yù)后［34，35］。

靜脈使用替羅非班能降低急性期主要心臟不良事件的發(fā)生率，并且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在行急診經(jīng)皮冠脈介入治療時(shí)早期給予替羅非班有助于提高梗死相關(guān)動(dòng)脈復(fù)流，療效顯著且用藥安全。該藥治療急性心肌梗死，急診冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)可大幅度地提高梗死相關(guān)血管的血流，對(duì)改善心肌的微循環(huán)灌注、降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)介入術(shù)后心血管事件的發(fā)生率、改善患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后都有非常重大的意義。該藥也可快速減少住院期間主要心血管不良事件，具有較好的耐受性和安全性。目前已確定了替羅非班在既往存在動(dòng)脈粥樣硬化及接受PCI治療、不穩(wěn)定型心絞痛和不伴有急性ST段抬高性心肌梗死患者治療中的重要地位，但其不良反應(yīng)——潛在的出血并發(fā)癥仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，尤其與其他抗血小板或抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)［36－38］。

據(jù)研究報(bào)道，對(duì)阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者，在常規(guī)應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上加用替羅非班可以降低PCI圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率［23］。

4 磷酸二酯酶抑制劑——西洛他唑(cilostazol)

西洛他唑同樣是一種新型抗血小板藥物，其作用機(jī)制為通過(guò)選擇性抑制磷酸二酯酶的活性，減少腺苷酸環(huán)化酶的降解轉(zhuǎn)化，增加血小板和血液內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，防止血栓形成及血管閉塞。西洛他唑可逆地抑制多種化學(xué)和物理刺激(ADP、腎上腺素、膠原、花生四烯酸、凝血酶等)誘導(dǎo)的血小板初期和二期的聚集和釋放，效果呈劑量相關(guān)性。所以，西洛他唑在體內(nèi)抗栓過(guò)程中可以通過(guò)較多的途徑起作用。其不僅具有抗血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管增生等作用，還可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成以及血管閉塞，能有效降低冠狀動(dòng)脈植入支架術(shù)后心血管事件和再狹窄的發(fā)生。該藥目前尚未發(fā)現(xiàn)死亡、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)，是有效和安全的抗血小板藥物。在腦卒中方面較阿司匹林更有效和安全，可明顯降低出血發(fā)生率［39］。

臨床上部分有胃潰瘍病史或是難以耐受阿司匹林引起的胃腸道反應(yīng)的患者，多選擇該藥替代阿司匹林。據(jù)研究顯示，老年ACS患者術(shù)中植入多枚冠脈支架，在術(shù)后常規(guī)抗血小板治療方案的基礎(chǔ)上加用西洛他唑，可對(duì)抗血栓形成和減少心腦血管事件的發(fā)生，且降低PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生率［26］。

據(jù)研究顯示，對(duì)于氯吡格雷抵抗患者，與增加氯吡格雷維持劑量至150 mg/d相比，加用西洛他唑療效更好。PCI術(shù)后三聯(lián)療法(西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷)和二聯(lián)療法(阿司匹林+氯吡格雷)的療效相比，加用西洛他唑的三聯(lián)療法可增強(qiáng)抗血小板作用，減少主要心臟不良事件的發(fā)生率，但不增加出血事件的發(fā)生［39，40］。

5 5－羥色胺(5－HT)受體拮抗劑——沙格雷酯(sarpogrelate)

5－HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，人體內(nèi)超過(guò)90%的5－HT儲(chǔ)存在血小板內(nèi)。血小板的5－HT受體有兩類:5－HT1受體和5－HT2受體。血液中的5－HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5－HT2受體，促進(jìn)血栓的形成。因此研究血管5－HT2受體來(lái)開(kāi)發(fā)抗血小板藥物，對(duì)于治療心血管疾病有重大意義［2］。

沙格雷酯可以特異性地與5－HT2受體結(jié)合，從而抑制血小板的聚集，臨床上可用于慢性缺血性血管閉塞癥等多種血栓性疾病。據(jù)研究顯示，在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上給予沙格雷酯可降低穩(wěn)定型心絞痛患者的血小板聚集水平，可用于穩(wěn)定型心絞痛患者的輔助治療［41］。在預(yù)防腦梗死的發(fā)病率上，沙格雷酯的作用與阿司匹林差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但沙格雷酯出血事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林［9］。

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