孫 瑜，王 健，喬 夕，陳 磊，齊春勝，馬曉勇

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193;2．天津市兒童醫(yī)院，天津 300074;3．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)，天津

300020;4．天津紅日藥業(yè)股份有限公司，天津 301700)

缺血性腦血管病與血腦屏障的關(guān)系及其臨床用藥研究進(jìn)展

孫 瑜1，王 健2*，喬 夕1，陳 磊1，齊春勝3，馬曉勇4

(1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193;2．天津市兒童醫(yī)院，天津 300074;3．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)，天津

300020;4．天津紅日藥業(yè)股份有限公司，天津 301700)

存在于腦組織和血液之間的一個(gè)復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)即血腦屏障，通過對(duì)血腦兩側(cè)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的控制，以達(dá)到維持中樞神經(jīng)的組織內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定為目的。缺血性腦血管病發(fā)病過程即腦缺血再灌注過程，容易破壞血腦屏障，出現(xiàn)腦出血與腦水腫等。腦缺血再灌注后，多種因素均能引起血腦屏障功能和結(jié)構(gòu)的改變。本文對(duì)影響血腦屏障改變的因素及腦缺血再灌注損傷與血腦屏障之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，并對(duì)近年來缺血性腦血管病的臨床用藥進(jìn)行歸納總結(jié)，為探討腦缺血再灌注損傷的有效防治提供理論依據(jù)。

缺血性腦血管病，腦缺血再灌注，血腦屏障，臨床用藥

缺血性腦血管疾病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)是指各種原因致使腦血管堵塞，導(dǎo)致腦血管功能障礙，伴隨相關(guān)癥狀。目前研究顯示ICVD的損傷機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，主要有自由基損傷、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、細(xì)胞凋亡以及一氧化氮(NO)含量增高［1］。血腦屏障(bloodbrain barrier，BBB) 是 指 血 － 腦 脊 液、血 －腦與腦脊液－腦三種屏障的總稱，是從血液進(jìn)入腦組織的某些物質(zhì)被腦毛細(xì)血管阻止的結(jié)構(gòu)，以達(dá)到減少或杜絕循環(huán)血液中有害物質(zhì)對(duì)腦組織損害的目的，而使腦組織內(nèi)環(huán)境維持基本穩(wěn)定。當(dāng)腦缺血再灌注損傷(CIRI，cerebral ischemia－reperfusion injury)后，BBB中的微細(xì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，使BBB的通透性呈現(xiàn)一定的規(guī)律性變化。本文著重從CIRI后BBB損傷的機(jī)制和BBB通透性時(shí)相的變化，評(píng)價(jià)BBB通透性的方法以及目前治療缺血性腦血管病的藥物制劑等方面進(jìn)行闡述，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 血腦屏障的概念、結(jié)構(gòu)與功能

1.1 BBB的結(jié)構(gòu)特性 與其他器官組織的毛細(xì)血管相比，BBB具有結(jié)構(gòu)特性如下:①無孔或者少孔的內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密相連、重疊覆蓋。②腦毛細(xì)血管約85%的表面被基底膜之外的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足包圍起來。③連續(xù)不斷的基底膜把內(nèi)皮細(xì)胞包圍。腦毛細(xì)血管的這種多層膜性結(jié)構(gòu)，成為腦組織的防護(hù)性屏障，防止大分子物質(zhì)擴(kuò)散而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，以使神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境維持相對(duì)的穩(wěn)定。

1.2 BBB的功能 BBB的結(jié)構(gòu)是由具有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足、連續(xù)基底膜和無孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞組成的斷續(xù)膜，選擇性地控制著血漿中各種溶質(zhì)透過。通常條件下，只有相對(duì)分子質(zhì)量小于500的脂溶性小分子與氣體分子能通過BBB;為使腦內(nèi)環(huán)境維持相對(duì)的穩(wěn)定，腦內(nèi)過剩物質(zhì)或者有害物質(zhì)被BBB選擇性地泵出腦外。

2 腦缺血再灌注對(duì)血腦屏障損傷影響的相關(guān)因素

缺血引起的相關(guān)組織損傷是致死性疾病的主要影響原因，正如冠動(dòng)脈硬化引起的腦卒中、心肌梗死等相關(guān)疾病。在缺血性疾病的類似搶救和治療的相關(guān)過程中，缺血本身對(duì)組織造成損傷并不被看作是主要因素，而是血液供應(yīng)再次恢復(fù)后，重新得到血液供給的組織內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞被過量的自由基攻擊所導(dǎo)致的，這樣的缺血損傷過程，就被稱為“組織缺血性再灌注引起的損傷”。

缺血性再灌注性所引起腦組織損傷的關(guān)鍵生理病理基礎(chǔ)是血腦屏障(BBB)受到一定程度的破壞。疾病過程中伴隨的細(xì)胞分子、黏附因子的有關(guān)表達(dá)同時(shí)又不同程度地促使缺血性損傷直接轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔該p傷等相關(guān)癥狀的出現(xiàn)，稱為“缺血和再灌注的早期病理癥狀”。白細(xì)胞浸潤、聚集、從而產(chǎn)生大量的有關(guān)蛋白水解酶、氧自由基以及其他相關(guān)的效應(yīng)分子，因此導(dǎo)致的腦毛細(xì)血管基底膜和其大量的內(nèi)皮細(xì)胞受到不同程度的損害，因而BBB功能結(jié)構(gòu)受到一定的改變與某種程度的破壞，由此可知，腦缺血后水腫與相關(guān)的炎癥反應(yīng)等引起的一系列病理變化，其關(guān)鍵性變化的環(huán)節(jié)正是BBB結(jié)構(gòu)功能的變化［2］。

2.1 水通道蛋白4(AQP－4)AQP－4是由Agre等［3］在1994年分離發(fā)現(xiàn)的，其廣泛分布在室管膜細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞膜及下丘腦滲透壓感受區(qū)，是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種水通道蛋白，其分布是所有水通道蛋白中最廣泛的一種，具有特殊的運(yùn)輸與調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的作用，同時(shí)又能轉(zhuǎn)運(yùn)腦脊液及血管之間的水［4］。Ke等［5］相關(guān)大量研究表明，局灶性腦組織受到一定程度的損傷過程中，AQP－4的相關(guān)表達(dá)明顯增加，也可以導(dǎo)致BBB受到某種程度的損傷，因此，就導(dǎo)致血管性腦水腫等疾病的發(fā)生。劉新亞等［6］有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí):于大鼠腦缺血性再灌注一段時(shí)間后，腦組織中所有水通道蛋白中，AQP－4的相關(guān)表達(dá)在早期水平降低，自12 h逐漸升高，至24 h明顯升高，3 d達(dá)高峰。由此可見，AQP－4表達(dá)增高與BBB的破壞具有相關(guān)性，可使BBB通透性增加。

2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)MMPs是依賴于鈣離子和鋅離子的肽鏈內(nèi)切酶，可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)［7］，腦缺血再灌注后表達(dá)明顯增加的肽鏈內(nèi)切酶是MMPs，特別以MMP－2和MMP－9最為顯著。腦缺血早期，大量在缺血周邊區(qū)的中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的肽鏈內(nèi)切酶是MMP－9。而再灌注晚期，大量存在于缺血區(qū)的巨噬細(xì)胞表面的肽鏈內(nèi)切酶有MMP－9和MMP－2，由此證實(shí)，與腦缺血再灌注后早相BBB開放相關(guān)的是MMP－2的表達(dá)，而與腦缺血再灌注后BBB第2相開放有關(guān)的是MMP－9［8］。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)VEGF早期也被稱為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，其既可以增加BBB的通透性又能在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。Zhang等［9］實(shí)驗(yàn)研究表明:腦缺血再灌注1h后，靜脈注射VEGF，發(fā)現(xiàn)在缺血半球BBB滲漏顯著增加。張會(huì)玲等［10］研究缺血預(yù)適應(yīng)后局灶性腦缺血再灌注大鼠缺血側(cè)海馬CA1區(qū)低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF－1α)、VEGF表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)VEGF陽性細(xì)胞及蛋白表達(dá)顯著增加，提示VEGF的表達(dá)上調(diào)可能是腦缺血預(yù)適的腦保護(hù)作用中的關(guān)鍵因素。目前，對(duì)VEGF在腦缺血病理進(jìn)程中的作用仍然存有爭(zhēng)議。其一，VEGF在腦損傷中開放BBB，誘發(fā)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。其二，給予外源性VEGF可以減輕缺血再灌注后BBB損傷和腦水腫。

2.4 自由基與NO 腦缺血的整個(gè)過程中必然能導(dǎo)致線粒體受到一定程度的損傷，因而再灌注以后，線粒體便不能供給充足的電子而起到還原的作用，故大量的自由基和游離脂肪酸會(huì)隨即產(chǎn)生。由此，基底膜和細(xì)胞膜上的大量不飽和脂肪酸被活性自由基所氧化，在一定程度上損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜，故BBB的完整性受到一定程度的破壞。增加BBB的通透性，可以通過向腦表面灌注或者向腦內(nèi)注射自由基生成劑;為了能減輕缺血再灌注后BBB的損害，可以注射一系列的自由基清除劑，如自由基捕獲劑(NXY－509)、依達(dá)拉奉(MCI－186)、超氧化物歧化酶等［11，12］。有研究發(fā)現(xiàn):NO的作用與自由基可互相轉(zhuǎn)化，兩者關(guān)系相當(dāng)緊密，同時(shí)，已被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的一項(xiàng)研究結(jié)果是NO對(duì)腦缺血再灌注引起B(yǎng)BB損傷的有關(guān)作用，因此可以大量采用一氧化氮合酶抑制劑(L－NAME)，為的是降低腦缺血再灌注后BBB的通透性，此作用已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)證實(shí)［13］。

2.5 其他因素 近年來，數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道［14－16］，炎癥因子、細(xì)胞間黏附分子等也能破壞BBB的通透性，致使腦水腫的發(fā)生。

3 腦缺血再灌注后血腦屏障通透性的時(shí)相變化規(guī)律

多項(xiàng)研究表明［17－19］，腦缺血再灌注后BBB呈雙相開放，缺血再灌注3 h，血腦屏障的通透性顯著增加;再灌注24 h，血腦屏障的通透性再次開始升高，至48 h達(dá)高峰;再灌注72 h以后血腦屏障的通透性逐漸減小。Belayev等［20］利用伊文思藍(lán)(EB)法觀察大鼠腦缺血再灌注模型(MCAO)的血腦屏障通透性開放時(shí)相的一系列變化，研究發(fā)現(xiàn):BBB開始逐漸開放是于再灌注后4h后發(fā)生的現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)測(cè)定的結(jié)果是:BBB受損程度的最為嚴(yán)重部位是，損傷程度較缺血側(cè)紋狀體次之的是大腦皮質(zhì)，除此之外，也有一定的開放部位是側(cè)皮質(zhì);BBB開放程度呈現(xiàn)顯著降低趨勢(shì)的時(shí)間段位于24 h后;實(shí)驗(yàn)說明于48 h后，BBB再次大量開放的仍然是缺血側(cè)的，特點(diǎn)是其開放程度比4 h時(shí)更為嚴(yán)重，還顯現(xiàn)皮質(zhì)的BBB開放程度亦明顯增高。由此可知，兩種方案的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表明其兩相的開放機(jī)制存在差異。

4 血腦屏障通透性的實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)相關(guān)方法

目前，BBB通透性的評(píng)價(jià)方法主要有:體內(nèi)評(píng)價(jià)、體外評(píng)價(jià)和數(shù)學(xué)模型法，下面依次闡述。

4.1 體內(nèi)評(píng)價(jià) 通過測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織與腦脊液中化學(xué)成分的含量是BBB通透性的體內(nèi)評(píng)價(jià)方法。采用透過腦血比(即腦中化合物的穩(wěn)定態(tài)相關(guān)濃度與血中的相同化合物的濃度穩(wěn)定態(tài)的實(shí)驗(yàn)測(cè)定比值)的BBB化學(xué)成分的量來表示，一般為lg(Cbr/Cbl)，其方法主要有腦微透析法和腦組織勻漿法。兩種方案對(duì)比，腦微透析技術(shù)較腦組織勻漿法能更長時(shí)間地連續(xù)對(duì)保持清醒動(dòng)物的腦內(nèi)不同部位進(jìn)行取樣，腦組織損傷程度相對(duì)較小，人為的不確定因素也相對(duì)減少，明顯提高了實(shí)驗(yàn)效率和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確度［21］。例如Tung－Hu Tsai等［22］考查了川芎嗪的藥代動(dòng)力學(xué)，采用的微透析法得出的腦血比，證實(shí)川芎嗪可以透過BBB。Bagger等［23］評(píng)價(jià)了具有親水性而又極少能透過血腦屏障的熒光素鈉，經(jīng)嗅區(qū)吸收后，以大腦為靶向部位的可能性。而與此同時(shí)，腦微透析技術(shù)也存在手術(shù)難度大，回收率低等缺點(diǎn)，故有待于進(jìn)一步改進(jìn)探索。

4.2 體外評(píng)價(jià) 找到與BBB結(jié)構(gòu)有共同特征的細(xì)胞模型，利用其與BBB的相似性來考查藥物性質(zhì)的方法，被稱為體外評(píng)價(jià)，主要分為兩種:永久細(xì)胞系培養(yǎng)和原代細(xì)胞培養(yǎng)，為其機(jī)制性探究提供了有力的便利條件。鑒于培養(yǎng)原代細(xì)胞相對(duì)麻煩且不便于研究，因此，采用永久細(xì)胞系來進(jìn)行BBB通透性實(shí)驗(yàn)的相關(guān)離體研究是目前很多實(shí)驗(yàn)室首選方案。

4.3 數(shù)學(xué)模型法 測(cè)定腦血比采用實(shí)驗(yàn)手段非常困難，故原梅［24］、熊山［25］、蔡立婧［26］等采用精確的計(jì)算來預(yù)測(cè)BBB的通透性，論證了數(shù)學(xué)模型法作為BBB通透性評(píng)價(jià)方法具有可行性。

5 缺血性腦血管病的臨床用藥

缺血性腦血管病的臨床治療目標(biāo)是抑制缺血部位的炎癥反應(yīng)、供氧、恢復(fù)供血及維持神經(jīng)結(jié)構(gòu)的功能完整性。

5．1 西藥制劑 目前，臨床上用于治療缺血性腦血管病的西藥制劑大致包括:抗血栓藥物、擴(kuò)血管改善微循環(huán)藥物、自由基消除劑以及神經(jīng)元保護(hù)劑等。楊紅玉等［27］連續(xù)7 d應(yīng)用馬來酸桂哌齊特注射液觀察后循環(huán)缺血患者的臨床癥狀改善情況，結(jié)果總有效率達(dá)95%，可明顯改善后循環(huán)缺血癥狀。顧建新［28］應(yīng)用尼莫地平治療114例缺血性腦血管病患者，可顯著改善患者臨床癥狀，有效改善患者預(yù)后。為觀察拜阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀治療缺血性腦血管病的安全性和有效性，何蘇等［29］連續(xù)12個(gè)月為患者服用拜阿司匹林和阿伐他汀后發(fā)現(xiàn):拜阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀可明顯降低缺血性腦血管病患者的血清氧化低密度脂蛋白(OxLDL)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)水平，同時(shí)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)具有積極意義。

5．2 中藥制劑 改善微循環(huán)的藥物居多，主要以活血化瘀類藥物為主，其作用機(jī)制可分為:抑制血小板聚集、降低血黏度、增加血液活動(dòng)性、增加腦灌注量、輕度擴(kuò)張血管增加血流量及提高組織對(duì)缺氧的耐受力。盧霞等［30］觀察丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果總有效率為98．7% ，表明丹紅注射液可降血脂，改善血液循環(huán)，治療急性腦梗死療效確切。馬新建等［31］連續(xù)2周給予急性缺血性腦血管病患者燈盞花素注射液，使患者血清和肽素(copeptin)、N端前腦鈉肽(NT－proBNP)、NT－proBNP、HIF－1α以及缺血修飾性白蛋白(IMA)含量顯著降低，療效確切。

5．3 中西藥聯(lián)合治療 臨床上，治療缺血性腦血管病的主要方法是西醫(yī)藥物療法，但治療有效率較低。近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法在治療此類疾病方面顯示出良好的效果。李衛(wèi)國［32］采用隨機(jī)平行對(duì)照法觀察復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林防治缺血性腦血管病療效，總有效率為93．33%，且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組、復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，可有效防治缺血性腦血管疾病的發(fā)生。陳磊等［33］探討氯吡格雷聯(lián)合燈盞細(xì)辛注射液治療急性腦梗死的臨床療效，可有效改善患者血流變和神經(jīng)功能，值得臨床推薦。許靜等［34］觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果較單純依達(dá)拉奉療效好，且能顯著降低患者的神經(jīng)功能缺損程度，改善患者日常生活能力。王英才［35］采用中藥注射用燈盞花素與川芎嗪注射液聯(lián)合應(yīng)用治療腦梗死患者52例，治療組總有效率達(dá)94．2%，優(yōu)于對(duì)照組，療效顯著。

6 結(jié)語與展望

CIRI后BBB的通透性作為目前國內(nèi)外重要關(guān)注的課題之一，CIRI后，腦組織損傷的機(jī)制是極其復(fù)雜的，是多因素與多種損傷機(jī)制互為因果共同參與后的結(jié)果，最終導(dǎo)致BBB的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生相應(yīng)的變化，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦水腫;同時(shí)CIRI病理生理的過程又受到BBB通透性變化的影響，兩者相互作用、關(guān)系密切。具有特殊功能與結(jié)構(gòu)的BBB，成為進(jìn)一步研究CIRI生理病理機(jī)制的重要因素，為深入探究與CIRI相關(guān)的病理過程以及CIRI后的BBB通透性時(shí)相變化的相關(guān)規(guī)律提供了更大的研發(fā)思路，從而為優(yōu)化臨床治療方案提供相應(yīng)的理論基礎(chǔ)與依據(jù)。

近年來，缺血性腦血管病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的日常生活甚至危及生命。根據(jù)病情發(fā)展一般分為急性期和恢復(fù)期:急性期多考慮采用西藥進(jìn)行溶栓、抗凝、降纖、抗血小板治療;恢復(fù)期多以改善腦循環(huán)及營養(yǎng)代謝為主，可酌情加用中藥制劑、針灸等治療。

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Advances in Research on Influence of Ischemic Cerebrovascular Disease on Blood Brain Barrier and Related Medication

Sun Yu1，Wang Jian2，Qiao Xi1，Chen Lei1，Qi Chunsheng3，Ma Xiaoyong4
(1．Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，2．Tianjin Children＇s Hospital，Tianjin 300074，3．Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Tianjin 300020，4．Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co LTD，Tianjin 301700)

The blood－brain barrier(BBB)is the complicated interface between the peripheral circulation and blood，which can control the material transport on both sides of the blood－brain and keep the stability of internal environment of the central nervous system．The pathogenic process of ischemic cerebrovascular disease will results in the breakdown of BBB，leading to hemorrhage and brain edema．Many factors cause the structural and functional changes of BBB after cerebral ischemia－reperfusion．To explore effective protective measures against cerebral ischemia－reperfusion injury，we reviewed the infective factors of BBB and the relation bewteen reperfusion injury and BBB，and sum up the clinical medication of ischemic cerebrovascular disease in recent years．

ischemic cerebrovascular disease，cerebral ischemia－reperfusion，blood－brain barrier，clinical medication

R971

A

1006-5687(2016)03-0062-05

2016-04-19

*通訊作者:王健，E－mail:kingdom_80@sina．com。