魏曉晨，朱立勤，王春革，鄧 琦，李 新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

綜述

中藥預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展

魏曉晨，朱立勤*，王春革，鄧 琦，李 新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒歸屬中醫(yī)學(xué)中“痹證”、“痿證”范疇，一旦發(fā)生，缺乏有效治療手段，常使腫瘤患者的化療時間推遲、化療強(qiáng)度降低，甚至停止化療，將影響患者的生活質(zhì)量及增加病死率，因此應(yīng)重在預(yù)防。目前用于預(yù)防該毒性反應(yīng)的西藥眾多，但臨床療效有限。近幾年中藥在預(yù)防神經(jīng)毒方面展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，取得了較好的臨床效果，因此整理歸納相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供借鑒。

中藥方劑，中藥注射劑，奧沙利鉑，周圍神經(jīng)毒性，研究進(jìn)展

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，其與5－氟尿嘧啶和亞葉酸鈣組成的FOLFOX4或FOLFOX6方案已成為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助和姑息治療的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案［1］。由于奧沙利鉑具有高效、低毒且與順鉑無交叉耐藥的特點(diǎn)［2］，因此其抗瘤譜目前已擴(kuò)展到胃癌［3］、胰腺癌［4］、肝癌［5］及非小細(xì)胞肺癌［6］等其他惡性腫瘤。然而，隨著奧沙利鉑在臨床的廣泛應(yīng)用，其周圍神經(jīng)毒性已成為其劑量限制性毒性，常使患者的化療時間推遲、化療強(qiáng)度降低，甚至終止化療，這將直接影響化療效力從而增加病死率［7，8］。此外，奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性(oxaliplatin－induced peripheral neurotoxicity，OIPN)一旦出現(xiàn)，缺乏有效的治療手段，因此預(yù)防OIPN顯得尤為重要。目前用于預(yù)防的西藥主要有甲鈷胺、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑等，但臨床療效有限。近幾年，越來越多的研究表明，中藥在預(yù)防OIPN方面具有一定優(yōu)勢，并取得了較好的臨床效果，因此本文就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的臨床特征

奧沙利鉑能引起兩種不同類型的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，即急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性。急性神經(jīng)毒性通常在奧沙利鉑輸注期間或輸注后很短時間內(nèi)發(fā)生，其發(fā)生率高達(dá)81．5%～98．0%，主要誘因?yàn)槔浯碳?，臨床表現(xiàn)為末梢神經(jīng)感覺異常，如肢端、口咽麻木或疼痛，偶見喉頭痙攣、失語等，在數(shù)日內(nèi)可恢復(fù)。另一種為慢性神經(jīng)毒性，臨床表現(xiàn)為深淺感覺缺失、共濟(jì)失調(diào)，隨后可出現(xiàn)書寫及扣紐扣等精細(xì)動作困難，但其與急性神經(jīng)毒性不同，這些癥狀遇冷后不會加重。慢性神經(jīng)毒性通常為劑量限制性的，在奧沙利鉑累積劑量達(dá)到780～850 mg/m2后，約15%患者逐漸發(fā)展為慢性神經(jīng)毒性，其中幾乎10%的患者出現(xiàn)永久的功能性損傷［1，2，9］。

2 奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的病機(jī)認(rèn)識

根據(jù)OIPN的臨床表現(xiàn)，應(yīng)歸屬中醫(yī)學(xué)中“痹證”、“痿證”范疇。其早期氣虛失運(yùn)，血虛不榮，氣血瘀滯而致麻木疼痛，歸屬“痹證”;后期肢體感覺減退，運(yùn)動障礙，肌肉萎縮，歸屬“痿證”［10］?！端貑枴の迮K生成》記載:“血凝于膚者，為痹”?！端貑枴け哉摗酚涊d:“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“邪之所湊，其氣必虛”。惡性腫瘤患者多為正氣不足，癌毒內(nèi)生，本虛標(biāo)實(shí)貫穿于疾病的全過程。且化療藥物乃大毒之品，損傷人體陽氣，導(dǎo)致元陽虧虛，溫煦不足，推動無力，陽氣不能達(dá)于四末，陰血內(nèi)虛不能充盈血脈，營血遇寒則凝滯，從而出現(xiàn)手足麻木或疼痛等癥狀［11］。

3 奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的中藥預(yù)防

3.1 中藥方劑

3．1．1 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯出自東漢張仲景之《金匱要略》，方由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗五味組成［12］。其中以黃芪益氣固表為主藥，芍藥調(diào)血養(yǎng)陰為輔藥，佐桂枝以溫經(jīng)通陽，助芪、芍達(dá)表而運(yùn)行氣血;倍用生姜以宣發(fā)其氣，氣行則血不滯而痹除;大棗益脾，亦能調(diào)和營衛(wèi)，合而為劑，可使氣行血暢［13］?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪桂枝五物湯中黃芪、桂枝、白芍均有擴(kuò)張血管、改善末梢血運(yùn)、調(diào)整和促進(jìn)肢體血液循環(huán)的作用［14］。動物實(shí)驗(yàn)表明黃芪桂枝五物湯能減輕OIPN在大鼠中病理形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病變，對髓鞘變性有確實(shí)的保護(hù)作用［15］，同時還能提高大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，縮短病變持續(xù)時間［16］?；艚楦竦龋?7］分析其機(jī)制可能是下調(diào)大鼠L4－6脊髓中脊髓N－甲基－D－天冬氨酸受體2B亞基(NR2B)的表達(dá)以及上調(diào)DRG中pNF－H蛋白水平的介導(dǎo)。為客觀評價黃芪桂枝五物湯預(yù)防OIPN的臨床療效和安全性，田君等［11］利用循證醫(yī)學(xué)的方法對此進(jìn)行全面的系統(tǒng)研究。該項(xiàng)研究共檢索7個數(shù)據(jù)庫，最終納入6個隨機(jī)對照試驗(yàn)，共368例患者。Meta分析結(jié)果顯示，對比防寒保暖等常規(guī)治療，黃芪桂枝五物湯可降低OIPN發(fā)生率(OR:0．10;95%CI:0．06～0．19;P＜0．000 01)、嚴(yán)重OIPN發(fā)生率(OR:0．07;95%CI: 0．04～0．14;P＜0．000 01)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MD:5．49;95%CI:3．70～7．29;P＜0．000 01);與甲鈷胺片相比，黃芪桂枝五物湯可更有效降低OIPN發(fā)生率(OR:0．17;95%CI:0．05～0．61;P=0．007)及嚴(yán)重OIPN發(fā)生率(OR:0．14;95%CI:0．05～0．44;P= 0．000 7);此外，在納入所有文獻(xiàn)中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這表明黃芪桂枝五物湯可以有效預(yù)防OIPN，安全性較好，且療效優(yōu)于甲鈷胺。

3．1．2 補(bǔ)陽還五湯 補(bǔ)陽還五湯出自清代名醫(yī)世家王清任的《醫(yī)林改錯》，有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的作用，對神經(jīng)組織的作用顯著［18］。補(bǔ)陽還五湯的組成包括七味中藥，分別是黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、地龍、桃仁和紅花，其中黃芪甘溫補(bǔ)氣升陽，行滯生血，大補(bǔ)脾肺元?dú)?，使氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，為君?當(dāng)歸辛甘苦，補(bǔ)血活血止痛，有祛瘀而不傷血之妙，為臣藥;赤芍助當(dāng)歸活血祛瘀，為佐藥;川芎、桃仁、地龍、紅花通經(jīng)活絡(luò)，為使藥。諸藥合用，使氣旺血行，瘀祛絡(luò)通，活血化瘀而不傷正氣，從而使氣行血行，改善血液的瘀滯狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪、當(dāng)歸等活血化瘀藥具有增加局部循環(huán)血液灌流，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，還具有抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，提高外周組織的耐缺氧能力的作用［19，20］。為探討補(bǔ)陽還五湯對過氧化氫(H2O2)損傷雪旺氏細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，Yang等［21］在雪旺氏細(xì)胞中加入H2O2的同時或1 h后，將補(bǔ)陽還五湯添加到培養(yǎng)液中，結(jié)果顯示在12 h后，H2O2誘導(dǎo)雪旺氏細(xì)胞膨脹及神經(jīng)炎消失。此外，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯還能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，因此表明補(bǔ)陽還五湯可保護(hù)雪旺氏細(xì)胞免受氧化損傷，其促進(jìn)神經(jīng)再生的機(jī)制可能與其抗氧化活性有關(guān)。文漢英等［22］將60例胃腸道腫瘤患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組各30例，兩組均采用FOLFOX6方案化療，對照組單純采用化療，試驗(yàn)組在化療結(jié)束后服用補(bǔ)陽還五湯加味?；?個療程后評價預(yù)防OIPN的療效。結(jié)果奧沙利鉑化療后試驗(yàn)組 OIPN發(fā)生率為40．0%，明顯低于對照組的73．3%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，且治療過程中無明顯不良反應(yīng)。由此認(rèn)為，補(bǔ)陽還五湯對OIPN有明顯的防治作用，能降低OIPN發(fā)生率。

3．1．3 當(dāng)歸四逆湯 當(dāng)歸四逆湯出自漢代名醫(yī)張仲景《傷寒論》，由當(dāng)歸、桂枝、芍藥、細(xì)辛、通草、甘草、大棗組成［23］，方中當(dāng)歸溫補(bǔ)營血，和血通脈;桂枝溫經(jīng)通陽，散寒止痛;芍藥養(yǎng)血益營，合甘草緩急止痛;細(xì)辛散寒止痛;通草通利經(jīng)脈;甘草、大棗補(bǔ)脾益氣，資助生化之源。全方配伍不僅能促進(jìn)氣血生成，還有行氣和血之功，與神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)理甚為相合［24］。胡瑩等［23］通過觀察OIPN大鼠疼痛行為學(xué)變化、NR2B的表達(dá)，探討當(dāng)歸四逆湯對OIPN的防治作用，結(jié)果在OIPN大鼠脊髓背角和L4背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中NR2B mRNA表達(dá)均增加，且與行為學(xué)表現(xiàn)有明顯的相關(guān)性，在給予當(dāng)歸四逆湯干預(yù)后，NR2B在脊髓的水平減少，疼痛中樞敏化激活降低，痛覺敏感度較前降低，表明當(dāng)歸四逆湯對神經(jīng)有一定的保護(hù)作用。丁蓉等［24］將48例消化道腫瘤患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各24例。兩組均給予含奧沙利鉑的化療方案，試驗(yàn)組同時加用當(dāng)歸四逆湯，各組均以21 d為1個療程，共治療4個療程，觀察臨床中醫(yī)證候療效及治療后OIPN發(fā)生情況。結(jié)果表明治療后治療組和對照組臨床中醫(yī)證候總有效率分別為70．8%和37．5%(P＜0．05);治療后兩組OIPN發(fā)生率分別為33．3%和62．5%(P＜0．05)，顯示當(dāng)歸四逆湯對OIPN有明顯的防治作用。

3．1．4 溫經(jīng)湯 溫經(jīng)湯出自張仲景《金匱要略》，由吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、白芍、人參、桂枝、阿膠、生姜、丹皮、甘草、半夏、麥冬組成［25］。方中吳茱萸、桂枝、丹皮入血散寒而行其瘀;川芎、當(dāng)歸、白芍、麥冬、阿膠以生新血;人參、甘草、姜半夏以正脾氣。蓋瘀久者榮必衰，下多者脾必傷也。此方具有溫經(jīng)散寒，祛瘀養(yǎng)血之功效。周儉等［26］將60例胃腸道惡性腫瘤患者隨機(jī)分兩組，對照組30例接受FOLFOX4方案化療，治療組30例在化療基礎(chǔ)上加用溫經(jīng)湯治療，4個療程后采用奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)對兩組OIPN發(fā)生情況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示治療組0級19例，Ⅰ級8例，Ⅱ級3例，Ⅲ級0例，Ⅳ級0例;對照組0級6例，Ⅰ級13例，Ⅱ級8例，Ⅲ級3例，Ⅳ級0例，兩組OIPN發(fā)生率有顯著性差異(P＜0．01)。表明在化療前以及化療過程中使用溫經(jīng)湯治療，OIPN發(fā)生率明顯降低，明顯低于國內(nèi)外相關(guān)報道，且都以0級或Ⅰ級為主，未發(fā)現(xiàn)患者因OIPN反應(yīng)停藥。因此，可以認(rèn)為OIPN證候可被溫經(jīng)湯得到有效的干預(yù)和拮抗，值得在臨床推廣應(yīng)用。

3.2 中藥注射劑

3．2．1 參麥注射液 參麥注射液源于《千金要方》中的參冬飲，以紅參、麥冬為主要原料，經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成。參麥組方中紅參微苦，性溫，入脾、肺經(jīng)，能大補(bǔ)元?dú)猓鏆馍?麥冬味甘微苦，性微寒，歸心、肺、腎經(jīng)，能潤肺清心生津，兩藥合用，具有大補(bǔ)元?dú)?，益氣固脫，養(yǎng)陰升津之功效［27］。參麥注射液主要含有人參皂苷、麥冬皂苷、微量人參多糖及麥冬多糖等，能明顯改善患者全身功能，減輕化療藥物的不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能［28］。其中人參皂苷能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)，而麥冬則是天然的抗氧化中藥，可直接減少氧自由基的產(chǎn)生，能夠減輕細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能［29，30］。方鳳奇等［28］將96例應(yīng)用含奧沙利鉑方案化療的胃癌或大腸癌患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組46例在化療前1 d應(yīng)用參麥注射液，連用14 d為1個周期，對照組50例單純化療。4個化療周期后觀察OIPN的變化，并測定周圍神經(jīng)功能。結(jié)果表明試驗(yàn)組OIPN為發(fā)生率32．6%，對照組為72．0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05);試驗(yàn)組和對照組腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度分別為(40．5±3．2)m/s和(34．33±3．1)m/s，感覺神經(jīng)動作電位波幅分別為(9．0±3．8)μV和(7．2±3．3)μV，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。表明參麥注射液可以有效減少OIPN發(fā)生率，有效改善周圍神經(jīng)功能，包括感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)動作電位波幅等方面，提高化療耐受性。

3．2．2 參附注射液 參附注射液源于中藥經(jīng)典名方參附湯，是由紅參、黑附片提取物加工而成，含人參皂苷和烏頭類生物堿。參附注射液方中紅參大補(bǔ)元?dú)?、益脾補(bǔ)肺，黑附片回陽救逆、振奮脾腎之陽，兩藥先天與后天并補(bǔ)，故適用于惡性腫瘤化療后出現(xiàn)的腫瘤標(biāo)實(shí)受挫而正氣愈虛之狀況。參附注射液能活血通絡(luò)，改善血液的瘀滯狀態(tài)，使周圍末梢神經(jīng)的缺血缺氧狀態(tài)得以緩解，可以修復(fù)神經(jīng)損傷，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而減輕周圍神經(jīng)毒性［31］。王靜等［32］選擇胃腸腫瘤患者80例，隨機(jī)分為兩組:A組采用參附注射液加含奧沙利鉑方案化療，B組采用單純化療。兩組均化療4個周期后，就其OIPN進(jìn)行對照比較。結(jié)果A組和B組OIPN發(fā)生率分別為45%和78%(P＜0．05)。表明參附注射液能減輕OIPN，改善患者的生活質(zhì)量。

3．2．3 黃芪注射液 黃芪素以“補(bǔ)氣諸藥之最”著稱，是最常用的一種補(bǔ)氣中藥。黃芪以補(bǔ)虛為主，具有補(bǔ)而不膩的特點(diǎn)。黃芪注射液是從黃芪中提取的有效成分精制而成，具有補(bǔ)脾益肺，益氣升陽作用，其以暢血行氣之功，符合“氣為血之帥”、“氣行則血行”的中醫(yī)理論，達(dá)到大補(bǔ)元?dú)?，推行血液運(yùn)行的治療目的。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪注射液的主要成分為氨基酸、黃酮類、多糖及微量元素等，有清除自由基、保護(hù)SOD酶活性、增強(qiáng)周圍神經(jīng)纖維的功能與耐受性［33，34］。此外，神經(jīng)生長因子(NGF)是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的生物活性分子之一，能與相應(yīng)受體結(jié)合，具有抑制神經(jīng)元凋亡等重要生物學(xué)作用。崔慧娟等［33］研究顯示，黃芪注射液能保護(hù)NGF，從而減輕患者應(yīng)用含奧沙利鉑化療方案時的神經(jīng)毒性反應(yīng)。陳勇等［35］選擇晚期結(jié)直腸癌患者93例，隨機(jī)分為對照組46例和觀察組47例。對照組給予雷替曲塞和奧沙利鉑方案化療，觀察組除采用對照組治療方案外，輔用黃芪注射液。兩組均為3周1個療程，于3個療程后評價其療效。結(jié)果顯示觀察組與對照組 OIPN發(fā)生率分別為23%和52%(P＜0．05)，表明黃芪注射液對防治OIPN有一定療效，且耐受性好。

3．2．4 銀杏注射液 銀杏注射液是從銀杏科植物銀杏葉中提取有效成分加工而成。EGb761為標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉的提取物，主要成分為黃酮類，能抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，對損傷的感覺及運(yùn)動神經(jīng)元損害均具有保護(hù)作用，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能恢復(fù)［36］。黃丹等［37］取大鼠40只，按隨機(jī)數(shù)字表分為銀杏注射液組和生理鹽水組。大鼠均制成坐骨神經(jīng)部分切除后結(jié)扎斷端的模型。術(shù)后兩組每日經(jīng)腹腔分別注射銀杏注射液100 mg/kg·d－1和同體積的生理鹽水。術(shù)后8周對兩組大鼠進(jìn)行電生理、組織學(xué)檢查。結(jié)果銀杏注射液與生理鹽水組相比，運(yùn)動神經(jīng)潛伏期延遲比、運(yùn)動神經(jīng)波幅恢復(fù)比、有髓纖維截面積恢復(fù)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)?？梢娿y杏注射液對周圍神經(jīng)損傷有治療效果。邢龍等［36］將62例胃腸腫瘤患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各31例。兩組患者均采用FOLFOX4方案進(jìn)行化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上配合銀杏注射液，1次/d，共5 d。4個化療周期后評價患者OIPN發(fā)生率及程度。結(jié)果表明觀察組和對照組OIPN發(fā)生率分別為51．6%和87．1%(P＜0．05)。此外，觀察組Ⅲ級以上OIPN的發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0．05)。表明銀杏注射液對預(yù)防OIPN有較好的應(yīng)用前景，值得臨床推廣。

4 結(jié)語

隨著奧沙利鉑在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其劑量限制性的周圍神經(jīng)毒性越來越受到重視。化療致周圍神經(jīng)損傷可由多種機(jī)制導(dǎo)致，中藥湯劑或中藥注射劑具有多水平、多靶點(diǎn)的協(xié)同干預(yù)作用，因此中藥在預(yù)防OIPN方面展示出良好的應(yīng)用前景。但是目前研究仍然停留在臨床觀察階段，缺少多中心、大樣本、隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)或高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)研究，因此臨床應(yīng)用證據(jù)級別不高。此外，中藥與化療藥物在體內(nèi)的相互作用、中藥長期應(yīng)用的潛在毒性及中藥對周圍神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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1006-5687(2016)03-0042-04

2016-04-11

天津市衛(wèi)生局科研課題(No．2014KY09)

*通訊作者:朱立勤，E－mail:zlq0713@aliyun．com。