姚文龍，劉亭宇

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，江蘇靖江　214500)

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葉酸與食管癌關(guān)系的研究進(jìn)展

姚文龍，劉亭宇

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，江蘇靖江214500)

葉酸在DNA合成、修復(fù)和甲基化過程中有重要作用，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)葉酸與食管癌關(guān)系的研究越來越多，研究的角度和方法有所不同，但有關(guān)葉酸與食管癌發(fā)生的內(nèi)在機(jī)理研究較少，大部分研究集中在葉酸代謝關(guān)鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性與食管癌的關(guān)聯(lián)性，目前研究結(jié)果存在不確定性，需要進(jìn)一步的探討。本文綜述近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)食管癌與葉酸關(guān)系的研究進(jìn)展。

葉酸；食管癌；葉酸代謝關(guān)鍵酶

食管癌(esophageal cancer， EC)是發(fā)生在食管上皮組織人類常見的消化道惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率位居所有腫瘤的第8位，每年約有46萬例食管癌新發(fā)病例，而且食管癌發(fā)病率在許多發(fā)達(dá)國(guó)家都呈日益增加的趨勢(shì)[1，2]。食管癌預(yù)后較差，5年生存率只有約10%，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命，全世界每年約有40萬人死于食管癌，位居所有腫瘤的第六位[1，3]。食管癌的影響因素主要包括環(huán)境因素和遺傳因素，大量研究表明，吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、糧食霉菌污染、腌制食物、膳食營(yíng)養(yǎng)、遺傳易感性等是食管癌主要的影響因素[4]。葉酸主要存在于肝臟、蔬菜水果中，對(duì)DNA合成、修復(fù)和甲基化有重要作用[5]。葉酸在體內(nèi)的活性形式是四氫葉酸，攝入后必須在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)多個(gè)酶促步驟的代謝轉(zhuǎn)化才有生理活性，因此，代謝通路的正常運(yùn)轉(zhuǎn)對(duì)保證細(xì)胞有充足的活性葉酸至關(guān)重要。近年來，葉酸抗腫瘤研究成為熱點(diǎn)，眾多的流行病學(xué)研究資料表明，葉酸缺乏可增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，人群干預(yù)試驗(yàn)證實(shí)葉酸有預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用[6，7]。本文綜述近年來葉酸與食管癌的相關(guān)研究進(jìn)展。

1　國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)有關(guān)血清葉酸水平與食管癌的關(guān)系研究較普遍，其中葉酸代謝關(guān)鍵酶相關(guān)研究中關(guān)于亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶(MTR)與食管癌的相關(guān)性研究較多，大部分結(jié)論認(rèn)為這2種酶的多態(tài)性與食管癌負(fù)相關(guān)[8,9]。TS(胸苷酸合酶)也是葉酸代謝過程的關(guān)鍵因素，其多態(tài)性研究表明，葉酸水平與食管癌發(fā)生相關(guān)(P=0.001)[10]，TS表達(dá)與葉酸代謝相關(guān)，TS表達(dá)受損導(dǎo)致葉酸代謝障礙，從而誘導(dǎo)食管癌發(fā)生。而在Jan Brabender等[11]研究得出，TS表達(dá)與食管癌不相關(guān)。研究表明，TS與食管癌的不同時(shí)期密切程度不同，但與血清葉酸水平的關(guān)系沒有確切的定論。在郝婷等[12]葉酸與哈薩克族食管癌的關(guān)系病例對(duì)照研究中采用了全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清葉酸水平<6.8nmol/L為分界點(diǎn)(P=0.01，OR=1.21)食管癌危險(xiǎn)性明顯上升，文獻(xiàn)中給出了膳食調(diào)查也是食管癌組人群葉酸攝入量遠(yuǎn)低于正常組。同樣，劉繼斌等[13]病例對(duì)照研究得到2組人群血清葉酸水平顯著差異(P<0.01)，同時(shí)進(jìn)行的81例患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)者葉酸水平明顯低于注重葉酸攝入的患者(P<0.01)，研究也發(fā)現(xiàn)，食管癌CIMP甲基化程度與葉酸水平負(fù)相關(guān)，CIMP甲基化水平越高葉酸水平越低，血清葉酸含量相差3倍。在鮑劉莉等[14]血清葉酸和VB2水平與食管癌關(guān)系的研究中，采用了食管癌、癌前病變及正常組1∶1∶1病例對(duì)照研究，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清葉酸、統(tǒng)計(jì)分析法均得出三組人群統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=41.27，P<0.01；P<0.01)。黃桂玲等[15]MTHFR C667T多態(tài)性和血清葉酸濃度與食管癌風(fēng)險(xiǎn)、癌前病變和食管鱗癌的關(guān)系病例對(duì)照研究中指出，MTNFR的基因型可能進(jìn)一步的改變血清葉酸濃度與ESCC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，然而與EPL的風(fēng)險(xiǎn)性不相關(guān)。耿欣燕等[16]血清葉酸和同型半胱氨酸及維生素 B12與男性食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究采用了直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)進(jìn)行的競(jìng)爭(zhēng)性測(cè)定血清葉酸，結(jié)果顯示，最高三分位人群患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)是最低三分位人群的0.28倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。在葉酸與食管癌的研究中也有從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)干預(yù)的角度進(jìn)行，例如周政華等[17]鹽亭食管癌高發(fā)區(qū)飲食喂飼大鼠血清葉酸水平及添加葉酸等維生素的影響的研究，用微生物法測(cè)定其血清葉酸水平，顯示提高葉酸攝入有利于降低大鼠食管癌放風(fēng)險(xiǎn)。Yang Yong-Bin等[18]對(duì)中國(guó)人群亞甲基四氫還原酶多態(tài)性與食管癌易感性的Meta分析表明，中國(guó)人群中MTHFR C677T的多態(tài)性能夠促進(jìn)食管癌的發(fā)展。

2　國(guó)外研究現(xiàn)狀

從國(guó)外近5年的研究來看，大部分研究主要也是從膳食葉酸水平、基因多態(tài)性以及人群干預(yù)角度進(jìn)行，研究中不乏出現(xiàn)陰性結(jié)果。在一項(xiàng)關(guān)于膳食葉酸、VB6與食管腺癌的P53分子突變的關(guān)系研究中就得出了膳食葉酸與P53突變及P53蛋白的過度表達(dá)都沒有相關(guān)性[19](P>0.3)。同樣，在一項(xiàng)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) C677T和A1298C的多態(tài)性與食管癌的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，盡管食管癌組患者血清葉酸水平都低于對(duì)照組，然而食管癌與這兩個(gè)基因的多態(tài)性不相關(guān)，同時(shí)在各組中基因多態(tài)性也沒有差別[20]。對(duì)于葉酸代謝途徑的基因多態(tài)性需要更多更大的樣本及研究來論證，也有研究通過調(diào)查膳食模式與食管癌的關(guān)系，在研究中沒有把葉酸的攝入單因素分離開來，采用因子分析法得出含有葉酸攝入的因素與食管癌發(fā)生不相關(guān)[21]，但對(duì)于葉酸與食管癌的獨(dú)立效應(yīng)關(guān)系并不具有可靠地證據(jù)，需要進(jìn)一步的逐個(gè)研究討論。Li Jiao[22]等從膳食葉酸的攝入水平與食管癌的關(guān)系角度進(jìn)行了分析，得出對(duì)于含有大量葉酸的深色蔬菜類的攝入能夠降低食管癌的發(fā)病率(P<0.05)，同樣Mahsa Jessri[23]等病例對(duì)照研究也得到相類似的結(jié)果(OR： 0.08，95% CI： 0.02～0.90； <0.001)。Q Xiao等人[24]通過隊(duì)列研究分析了人群葉酸、蛋氨酸、維生素B6、維生素B12等相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素的攝入量與食管癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示，低葉酸水平的攝入量升高了食管鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，而葉酸高攝入量與之不相關(guān)。這些研究基本都是從單獨(dú)的基因或者膳食角度進(jìn)行相關(guān)性研究，也有研究結(jié)合了兩者在同一項(xiàng)研究進(jìn)行的，如Lu C等[25]研究中，采用cox分布危害回歸模型得出葉酸對(duì)于食管癌患者的預(yù)后有作用，提高葉酸攝入水平能夠延長(zhǎng)生命，而P16、MGMT、hMLH1的DNA突變以及MTHFR C677T的基因多態(tài)性與食管癌無關(guān)。

3　結(jié)論

目前對(duì)于葉酸及其代謝關(guān)鍵酶MTHFR及MTRR等基因多態(tài)性與食管癌關(guān)系的機(jī)制性研究較多，但由于基因多態(tài)性的復(fù)雜性和影響因素較多，往往只能探討某個(gè)基因作用機(jī)制、并且研究結(jié)果各異，無法從根本上確定葉酸對(duì)食管癌作用的機(jī)制。同時(shí)從國(guó)內(nèi)外的研究中我們可以發(fā)現(xiàn)，無論從葉酸關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性角度還是血清葉酸水平角度都有研究證明，血清葉酸水平與食管癌的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。而某些腫瘤因子發(fā)病機(jī)制的研究中葉酸與他們的關(guān)系并不是很確定，比如有的文章中研究食管腺癌P53分子與葉酸水平的關(guān)系時(shí)，只有有限的證據(jù)說明兩者的相關(guān)性，也有一些研究得出相反的結(jié)論。由于葉酸代謝關(guān)鍵酶的作用機(jī)制與不同的基因型相關(guān)，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果的不確定性甚至出現(xiàn)相反的結(jié)論。國(guó)內(nèi)外目前對(duì)于葉酸與食管癌的研究主要集中在基因多態(tài)性、突變、甲基化以及血清葉酸水平、膳食葉酸攝入等方面。通過綜述，本文認(rèn)為很多研究的樣本量差異較大可能是導(dǎo)致研究結(jié)果差異性大的原因，結(jié)合膳食和機(jī)制的研究將提高研究的可信度，但想要完全搞清楚葉酸的作用機(jī)制還有很長(zhǎng)路要走?！?/p>

[1]World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research.Food Nutrition， Physical Activity， and the prevention of Cancer： a Global Perspective.Washington DC：AICR[M]. 2007：253.

[2]Lucia MA Crane， et al.Oesophageal cancer in The Netherlands： Increasing incidence and mortality but improving survival[J].European Journal of Cancer， 2007，43：1445-1451.

[3]Helena Kollarova， et al.Epidemiology of Esophageal Cancer-an Overview Article[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub， 2007，151(1)：17-28.

[4]王茜，景學(xué)安，李棟.食管癌危險(xiǎn)因素流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2007，28(12)：999-1002.

[5]宋亮.一碳單位代謝酶基因多態(tài)性、環(huán)境暴露與結(jié)直腸癌關(guān)系的分子流行病學(xué)研究[D].浙江大學(xué)碩士論文， 2006.

[6]Tan W， Miao X， Wang L， et al.Significant increase in risk of gastroesophageal cancer is associated with interaction between promoter polymorphisms in thymidylate synthase and serum folate status[J].Carcinogenesis， 2005，26 (8)：1430-1435.

[7]Ibiebele TI， et al.High Intake of Folate from Food Sources Is Associated with Reduced Risk of Esophageal Cancer in an Australian Population[J].J Nutr， 2010：274-283.

[8]Yang S， et al.Association of Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms and folate intake with susceptibility of esophageal squamous cell carcinoma： A meta-analysis[J].Pakistan Journal of Medical Sciences， 2013，29(2)：693-698.

[9]Wen& Y Y， et al.Methylenetetrahydrofolate Reductase Genetic Polymorphisms and Esophageal Squamous Cell Carcinoma Susceptibility： A Meta-analysis of Case-control Studies[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention， 2013，14(1)： 21-25.

[10]Tan W， et al.Significant increase in risk of gastroesophageal cancer is associated with interaction between promoter polymorphisms in thymidylate synthase and serum folate status[J].Carcinogenesis， 2005，26(8)： 1430-1435.

[11]Brabender J， et al.Roles of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase expression in blood as predictors of response to multimodal therapy in esophageal cancer[J].Surgery， 2012，151(2)： 306-312.

[12]郝婷，吐爾遜江·買買提明，王艷萍，等.新疆新源縣234名哈薩克族居民營(yíng)養(yǎng)狀況及葉酸水平與食管癌關(guān)系的研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011，34(4)：429-431.

[13]劉繼斌.葉酸水平與肝癌、食管癌相關(guān)基因甲基化臨床價(jià)值[D].江蘇大學(xué)， 2012：107.

[14]鮑劉莉， 彭景， 黃桂玲， 等.血清葉酸和 VB2水平與食管癌關(guān)系的研究[J].衛(wèi)生研究， 2013，42(3)： 451-454.

[15]Huang GL，et al.Serum folate， MTHFR C677T polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma risk[J].Biomed Environ Sci， 2013，26(12)：1008-1012.

[16]耿欣燕.血清葉酸和同型半胱氨酸及維生素 B12與男性食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究[J].中華腫瘤防治雜志， 2008，15(11)：804-806.

[17]周政華， 江巖， 朱文藝， 等.鹽亭食管癌高發(fā)區(qū)飲食喂飼大鼠血清葉酸水平及添加葉酸等維生素的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2011，26(4)： 295-298.

[18]Yang，Y.B, Shang， Y.H, Tan，Y.L, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer in China populations： a meta-analysis[J].Asian Pac J Cancer Prev， 2014，15(3)：1345-1349.

[19]Balbuena L， et al.Dietary folate and vitamin B6are not associated with p53 mutations in esophageal adenocarcinoma[J]. Molecular Carcinogenesis， 2010，49(3)： 211-214.

[20]Ekiz F， Ormeci N， Coban S， et al.Association of methylenetetrahydrofolate reductase C677T‐A1298C polymorphisms with risk for esophageal adenocarcinoma， Barrett's esophagus， and reflux esophagitis[J].Diseases of the Esophagus， 2012，25(5)： 437-441.

[21]Hajizadeh B， et al.Nutrient patterns and risk of esophageal squamous cell carcinoma： a case-control study[J].Diseases of the Esophagus， 2012，25(5)： 442-448.

[22]Jiao L， Kramer J R， Rugge M， et al.Dietary intake of vegetables， folate， and antioxidants and the risk of Barrett’s esophagus[J].Cancer Causes & Control， 2013： 1-10.

[23]Jessri M， et al.Macronutrients， vitamins and minerals intake and risk of esophageal squamous cell carcinoma： a case-control study in Iran[J].Nutr J， 2011，10： 137.

[24]Q Xiao， et al.Intakes of folate， methionine， vitamin B6，and vitamin B12with risk of esophageal and gastric cancer in a large cohort study[J].British Journal of Cancer， 2014，110(5)：1328-1333.

[25]Lu C， Xie H， Wang F， et al.Diet folate， DNA methylation and genetic polymorphisms of MTHFR C677T in association with the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer， 2011，11(1)： 85-91.

(責(zé)任編輯李婷婷)

Research Advancement of Relationship Between Folate and Esophageal

YAO Wen-long， LIU Ting-yu

(Clinical Nutrition Department of People’s Hospital of Jingjiang City in Jiangsu Province,Jingjiang 214500,China)

Folate plays important role in DNA synthesis， repair， and in the methylation process， and may be associate with the occurrence of tumor development.Studies on relationship between folate and esophageal cancer were from different research perspectives and using methodologies, while the studies on folate and the inner mechanism of the esophageal cancer occurs was less， for the mostly， researches were concentrate on key enzyme of folate methylene reductase (MTHFR) gene polymorphisms and esophageal cancer， but definite conclusions could not be drawn， further research needed to explore the relationships.This article reviewed research advancements on relationship between esophageal cancer and folate.

folate； esophageal cancer； key enzyme of folate metabolism

姚文龍(1989—)，男，學(xué)士，臨床營(yíng)養(yǎng)初級(jí)(師)，研究方向：臨床營(yíng)養(yǎng)。