張　栩　汪維娜.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染疾病科，寧夏銀川　750004；.遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧葫蘆島　5000

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慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的依從性分析

張栩1汪維娜2
1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染疾病科，寧夏銀川750004；2.遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧葫蘆島125000

［摘要］目的探討和分析使用核苷類藥物抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未耐藥的慢性乙型肝炎患者的依從性。方法采用回顧性分析的方法收集自2012年1～12月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染疾病科口服核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療后出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未耐藥的慢性乙型肝炎患者，對入選患者進(jìn)行特定的臨床調(diào)查分析問卷。結(jié)果①47.8%（33/69）的患者對NAs抗病毒作用的認(rèn)識方面有一項(xiàng)以上的認(rèn)識不足，其中包括不了解NAs分類23例；不清楚NAs的作用和副作用11例；不知道慢性乙型肝炎需要長期抗病毒治療2例；不知道自己所服用的NAs副反應(yīng)5例。②100%（69/69）的患者在服用NAs過程中用藥依從性下降，自行停藥3例；漏服藥物69例；減量服藥4例；沒有按要求服用藥物9例；服藥時間不固定3例；與其他藥物經(jīng)?；旌戏矛F(xiàn)象30例。③21.7% （15/69）在藥品質(zhì)量和藥品儲存方面存在問題，其中同一藥品經(jīng)常更換生產(chǎn)廠家者7例；藥品儲存沒有按規(guī)定要求儲存在適宜溫度條件下14例。結(jié)論在慢性乙型肝炎的抗病毒治療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)積極指導(dǎo)和督導(dǎo)患者規(guī)律、規(guī)范化服藥，提高依從性。如果出現(xiàn)應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破，應(yīng)積極分析應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破的原因，盡早對治療方案進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，對早期發(fā)現(xiàn)的耐藥患者及時采取挽救性治療，為患者獲得最大受益提供保證。

［關(guān)鍵詞］抗病毒治療；病毒學(xué)突破；未耐藥；慢性乙型肝炎；依從性

我國是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）大國，抗病毒治療是控制CHB進(jìn)展的關(guān)鍵，因核苷酸類似物（nucleoside and nucleotide analogues，NAs）能迅速抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）復(fù)制而早期逆轉(zhuǎn)肝纖維化，有效降低或遏制肝硬化或原發(fā)性肝癌的發(fā)生，具有療效優(yōu)、不良反應(yīng)少和服用方便等優(yōu)點(diǎn)，臨床醫(yī)師多選用口服核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療。核苷酸類似藥物包括拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定和替諾福韋，目前指南均規(guī)定將恩替卡韋或替諾福韋作為臨床一線用藥［1］。但由于NAs主要作用于乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus desoxyribonucleic acid，HBV DNA）聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)域，通過抑制HBV DNA多聚酶活性，達(dá)到抑制HBV復(fù)制的目的。所以NAs藥物治療周期長，有可能發(fā)生病毒耐藥和變異，且隨著治療時間的延長，發(fā)生病毒耐藥變異的可能性增加；有些患者擅自停藥或減量，導(dǎo)致藥物失效，病毒反彈，甚至出現(xiàn)病情惡化［2］。因此，要保證藥物療效，防止停藥后病毒復(fù)制反彈，必須長期服用。依從性是保證患者堅持長期服藥、減少治療中選擇性抗病毒藥物耐藥突變發(fā)生的基礎(chǔ)［3］。本研究將探討、分析口服NAs抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未耐藥的慢性乙型肝炎患者的依從性，以期改善慢性乙型肝炎患者的長期預(yù)后。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集自2012年1～12月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染疾病科口服NAs抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未耐藥的CHB患者69例，其中CHB診斷以2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》為診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。收集口服NAs抗病毒治療并出現(xiàn)病毒學(xué)突破的慢性乙型肝炎患者共147例，利用PCR擴(kuò)增技術(shù)，提取所有患者血清HBV DNA的P區(qū)基因片段，采用雙脫氧末端終止法進(jìn)行測序，對已知HBV P區(qū)80、169、173、180、181、184、194、202、204、236和250共11個耐藥位點(diǎn)進(jìn)行檢測，共有78例患者出現(xiàn)1項(xiàng)以上位點(diǎn)突變，檢出率為54.73%（78/147），而有69例（45.27%，69/147）的患者耐藥位點(diǎn)檢測為陰性，即出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未出現(xiàn)耐藥［5］，其中男44例，女25例，年齡18～56歲，平均（41.2±12.2）歲，文化程度；初中及以下49例，高中及以上20例，服用拉米夫定25例，阿德福韋酯34例，恩替卡韋10例，服用藥物時間1～3年，病毒學(xué)突破時HBV-DNA水平（5.8±1.3）（log10 copies·mL-1），ALT （80.24±4.28）U/L。

1.2方法

對口服NAs抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未耐藥的慢性乙型肝炎患者共69例，告知患者及其家屬本研究目的，在患者知情情況下填寫制訂好的問卷調(diào)查表，調(diào)查表包括對NAs抗病毒作用的認(rèn)識調(diào)查、對患者服用藥物依從性的調(diào)查、服藥是否有其他影響因素等的調(diào)查，匯總所有患者答案，進(jìn)行分析。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1對CHB病情的認(rèn)知是否了解CHB是什么疾??？是否知道CHB發(fā)生肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險有多大？是否認(rèn)為CHB應(yīng)該接受治療，并說明應(yīng)該接受何種治療？是否愿意行抗病毒治療？

1.3.2對NAs抗病毒作用的認(rèn)識是否了解NAs分類？是否知道NAs的作用和副作用？是否知道慢性乙型肝炎需要長期抗病毒治療？是否知道自己所服用的NAs副反應(yīng)？

1.3.3用藥依從性在服用NAs過程中，有無自行停藥、漏服、減量服藥？有無沒有按要求服用藥物？服藥時間有無不固定？有無與其他藥物經(jīng)?；旌戏矛F(xiàn)象？

1.3.4其他影響因素在服藥品質(zhì)方面，是否有同一藥品經(jīng)常更換生產(chǎn)廠家情況？藥品儲存是否按規(guī)定要求儲存在適宜的溫度條件下？

1.3.5導(dǎo)致患者依存性下降的原因?qū)膊≌J(rèn)識程度；經(jīng)濟(jì)能力；其他原因。

2　結(jié)果

2.1對CHB的認(rèn)知

14.5%（10/69）患者認(rèn)為慢性乙型肝炎是一種必須長期治療的疾??；46.4%（32/69）認(rèn)為既然治不好，索性不需要治療；11.6%（8/69）認(rèn)為可治可不治；27.5% （19/69）認(rèn)為短期內(nèi)可治愈。對CHB發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險的認(rèn)知：33.3%（23/69）認(rèn)為較大，27.5% （19/69）認(rèn)為非常大，18.8%（13/69）不清楚，13.0%（9/69）認(rèn)為不大，7.2%（5/69）認(rèn)為很小。僅44.9%（31/69）慢性乙型肝炎患者認(rèn)識到抗病毒治療的重要性，55.7% （38/69）患者認(rèn)為是免疫調(diào)節(jié)治療或保肝降酶治療，甚至不清楚應(yīng)接受何種治療。

2.2對NAs抗乙型肝炎病毒作用的認(rèn)識方面

47.8%（33/69）的患者對NAs抗病毒作用的認(rèn)識方面有一項(xiàng)以上的認(rèn)識不足，其中包括不了解NAs分類23例；不清楚NAs的作用和副作用11例；不知道慢性乙型肝炎需要長期抗病毒治療2例；不知道自己所服用的NAs副反應(yīng)5例。

2.3用藥依從性方面

100%（69/69）的患者在服用NAs過程中用藥依從性下降，自行停藥3例次；漏服藥物69例次；減量服藥4例次；沒有按要求服用藥物9例次；服藥時間不固定3例次；與其他藥物經(jīng)?；旌戏矛F(xiàn)象30例次。

2.4其他影響因素

21.7%（15/69）患者在藥品質(zhì)量和藥品儲存方面存在問題，其中同一藥品經(jīng)常更換生產(chǎn)廠家者7例；藥品儲存沒有按規(guī)定要求儲存在適宜溫度條件下14例。

2.5導(dǎo)致患者依存性下降的原因

50.7%（35/69）的患者認(rèn)為治療費(fèi)用高是停藥、間斷服藥的原因。20.3%（14/69）的患者不了解CHB是一種慢性肝病，需要長期服藥。10.1%（7/69）的患者表示不知道CHB如不及時、有效、規(guī)范治療，將出現(xiàn)肝硬化、肝癌等危及患者生命的癥狀出現(xiàn)。15.9%（11/69）的患者害怕出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)及副反應(yīng)。

3　討論

我國是CHB高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2006年我國乙肝感染流行病學(xué)調(diào)查顯示全國1～59歲人群中乙肝病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬例［6］。慢性乙型肝炎患者如未得到及時有效的治療，有可能進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌或肝衰竭。因此，CHB的治療非常重要，有效治療可明顯改善患者的預(yù)后，阻斷病情的進(jìn)展，防止或延緩肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭的發(fā)生，并可降低患者的傳染性。慢性乙型肝炎的治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和抗炎保肝治療，但抗病毒治療是控制CHB進(jìn)展的關(guān)鍵，臨床上常用的抗病毒藥物有α干擾素和NAs［7］。因此，干擾素因其療效多取決于個體激發(fā)免疫的反應(yīng)性，難以預(yù)期，加之不良反應(yīng)較多，限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。NAs因其能迅速抑制HBV復(fù)制而可早期逆轉(zhuǎn)肝纖維化，有效降低或遏制肝硬化或原發(fā)性肝癌的發(fā)生，服藥簡易，副作用少，而在臨床廣泛應(yīng)用［8］。但由于NAs主要作用于HBV DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)域，通過抑制HBVDNA多聚酶活性，達(dá)到抑制HBVDNA復(fù)制的目的，要保證藥物療效，防止停藥后病毒復(fù)制反彈，必須長期服用。因此，患者的依從性對抗病毒的療效十分重要。

如何保證患者堅持長期服藥，減少治療中選擇性抗病毒藥物耐藥突變的發(fā)生？依從性成為了重要的基礎(chǔ)保證。所謂依從性，屬于行為科學(xué)的范疇，是人為規(guī)定的對行為量化的一種概念。遵醫(yī)行為是在治療和預(yù)防疾病方面，患者的行為與醫(yī)師的處方相符合的程度，患者能夠遵守醫(yī)師確定的治療方案時，就認(rèn)為患者具有依從性，反之，則為不依從［9］。依從性差可以影響藥物的有效劑量及有效作用時間，不能有效抑制病毒，可以導(dǎo)致治療中病毒學(xué)突破，久而久之將導(dǎo)致耐藥發(fā)生。本文通過對69例出現(xiàn)病毒學(xué)突破但未出現(xiàn)耐藥CHB患者服藥情況的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)本組患者全部100%存在依從性下降問題。導(dǎo)致患者依從性下降的原因分析如下：①對CHB的認(rèn)知：研究顯示只有14.5%（10/ 69）的患者認(rèn)為CHB是一種必須長期治療的疾病，且39.1%（27/69）的患者對CHB發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的警惕性不夠高。僅44.9%（31/69）的患者認(rèn)識到抗病毒治療的重要性。因?yàn)榛颊邔HB疾病本身缺乏認(rèn)識，導(dǎo)致患者患病后未予以重視，導(dǎo)致依從性下降。②對NAs的認(rèn)識：本研究結(jié)果顯示，有47.8%（33/69）的患者對CHB抗病毒的長期性和重要性不清楚，甚至不知道NAs需要長期服藥，不明白NAs的分類，不了解藥物副反應(yīng)，甚至不知道自己所服用的是什么藥?？梢?，大部分患者對疾病本身和抗病毒治療缺乏正確認(rèn)識，治療預(yù)期值過高；相當(dāng)部分患者不明確治療療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)［10］。究其原因，一方面與本組患者中文化程度初中及以下比例較大［71.0%（49/69）］有關(guān)，另一方面也與醫(yī)生在開始治療前與患者溝通不夠，沒有使患者在治療前就理解和認(rèn)識到NAs抗病毒治療的長期性和重要性有關(guān)。③在服藥依從性方面：因患者遺忘漏服或因?yàn)樽飨r間與服藥時間不同步而出現(xiàn)漏服藥物現(xiàn)象在本組患者中表現(xiàn)極為突出，達(dá)到100% （69/69）。艾滋病抗病毒治療成功經(jīng)驗(yàn)提示［11］，只有服藥依從性達(dá)到95%以上時，才能保證80%以上的病毒抑制。依從性差的患者不僅達(dá)不到有效的治療效果，還易產(chǎn)生耐藥毒株［12］。CHB抗病毒治療與艾滋病早期抗病毒治療極為相似，因此，減少患者漏服藥物次數(shù)，是提高患者服藥依從性重要因素之一。本組中，有9例次患者不按藥物的特殊要求服藥，如恩替卡韋與食物同時服用等，影響藥物的充分吸收，在服用NAs過程中有3例次自行停藥；4例次減量服藥，其中有1例患者在服用拉米夫定抗病毒治療完全應(yīng)答后，自行將100 mg每天一次改為25 mg每天一次，服用半年之久，導(dǎo)致病毒學(xué)突破。核苷酸類似藥物最常見的不良反應(yīng)就是耐藥、變異和停藥后反跳等現(xiàn)象，部分患者因擔(dān)心出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而擅自停藥，影響治療依從性。調(diào)查結(jié)果顯示［13］，目前我國慢性乙型肝炎患者對抗病毒治療的最大擔(dān)心是病毒變異（41.3%），其次是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（28.7%），再次是不良反應(yīng)（21.0%）和長期治療（9.0%）。分析其發(fā)生原因主要是患者對服用抗病毒藥物的長期性以及不規(guī)律服藥會導(dǎo)致耐藥發(fā)生的風(fēng)險性沒有足夠認(rèn)知。更重要一點(diǎn)，與主管醫(yī)生在使用NAs長期抗病毒治療過程中沒有加強(qiáng)隨訪、督導(dǎo)和干預(yù)有關(guān)。④在其他方面，有21.74%（12/69）的患者有同一藥品經(jīng)常更換生產(chǎn)廠家，未按藥品要求儲存放等現(xiàn)象，也是導(dǎo)致藥物療效下降的原因之一。Hongthanakorn C［14］、Lok AS［15］等的研究結(jié)果也提示，超過30%的病毒學(xué)突破及耐藥是由患者依從性差導(dǎo)致，與本文調(diào)查結(jié)果相符。如何提高患者的依從性，防止和減少患者在服用NAs抗病毒治療中發(fā)生病毒學(xué)突破導(dǎo)致耐藥，要求醫(yī)務(wù)人員在抗病毒治療前要認(rèn)真全面地與患者進(jìn)行溝通，要使患者認(rèn)識到NAs長期抗病毒治療的重要性，知道NAs的分類作用和副作用，知道自己所服用的是哪一類NAs，作用是什么，副反應(yīng)有哪些？盡最大努力為患者選擇高效低耐藥NAs抗病毒治療方案。在治療中，積極參與指導(dǎo)和督導(dǎo)患者，促使患者規(guī)律、規(guī)范化服藥，定期隨訪復(fù)查，努力提高依從性，治療中一旦發(fā)現(xiàn)患者所服用的NAs抗病毒治療出現(xiàn)應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破，應(yīng)積極干預(yù)，分析應(yīng)答不佳或病毒學(xué)突破的原因，盡早對治療方案進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，對早期發(fā)現(xiàn)的耐藥患者，及時采取挽救性治療，為患者獲得最大受益提供保證。

我國現(xiàn)行的醫(yī)療體系主要以醫(yī)院門診和住院治療為主，缺少人力對患者進(jìn)行院外跟蹤指導(dǎo)。然而慢性乙肝患者出院后定期復(fù)查相關(guān)項(xiàng)目是提高治療依從性的重要方面，所以醫(yī)護(hù)人員定期隨訪顯得尤為重要。因此，全面系統(tǒng)的院外管理顯得十分重要和緊迫［16］。在抗病毒治療過程中對患者實(shí)施全面護(hù)理干預(yù)措施，醫(yī)護(hù)合作通過個別咨詢、指導(dǎo)手冊、集體講座等加強(qiáng)宣教。增加多媒體性及網(wǎng)絡(luò)傳輸性宣教，對于中青年患者，可以通過微博、微信形式為患者提供實(shí)時咨詢；指導(dǎo)老年患者將服藥的行為與日常生活相聯(lián)系，如與飲食聯(lián)系，設(shè)置鬧鐘提醒服藥時間；對認(rèn)知功能下降、視力及記憶力差的患者，除反復(fù)向患者本人交代外，需向家屬交代清楚。利用短信平臺預(yù)約復(fù)診的信息，提高治療依從性，形成一體化治療系統(tǒng)，從而提高慢性乙肝患者服用抗病毒藥物治療的依從性［17，18］。

值得注意的是，衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)短缺是我國面臨的巨大問題，怎樣才能有效地利用有限的衛(wèi)生資源，收到最大的醫(yī)療保健效果，已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)界需要解決的重要課題。2012亞太肝病研究學(xué)會年會［1］上發(fā)布了關(guān)于慢性乙肝口服抗病毒治療藥物長期成本評估研究報告：慢性乙肝患者早期使用強(qiáng)效低耐藥藥物，并長期堅持，可節(jié)省患者的日均治療費(fèi)用。在選擇藥物和看待醫(yī)藥費(fèi)用上，更需考慮長期“回報”。同時希望醫(yī)療改革的不斷深化合理，讓廣大患者尤其是貧困患者得到實(shí)惠，提高患者治療的依從性，提高慢性乙肝患者抗病毒治療的效果。

綜上所述，CHB患者抗病毒治療依從性不佳，分析影響治療依從性的因素主要包括社會人口學(xué)因素、缺乏對疾病的正確認(rèn)識、擔(dān)心藥物不良反應(yīng)及醫(yī)藥費(fèi)用高等。通過實(shí)施規(guī)范化健康教育，提高患者對疾病和治療知識的掌握程度，有利于治療依從性的提高。

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Compliance analysis of chronic hepatitis B patients receiving antiviral therapy

ZHANG Xu1WANG Weina2
1.Department of Infectious Diseases，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China；2.Intensive Care Unit，Huludao Central Hospital in Liaoning Province，Huludao 125000，China

［Abstract］Objective To discuss and analyze the compliance of the chronic hepatitis B patients who use nucleoside drugs as anti-viral treatment and have virological breakthrough but no drug resistance. Methods The chronic hepatitis B patients who had virological breakthrough but no drug resistance after orally taking nucleoside and nucleotide drugs as anti-viral treatment in the Infectious Diseases Department of General Hospital of Ningxia University from January 2012 to December 2012 were analyzed retrospectively and the included patients were given specific clinical survey questionnaire. Results（1）47.83%（33/69）of patients had insufficient understanding of NAs antiviral effects in at least one aspect，including 23 patients not familiar with NAs classification，11 patients not knowing NAs effects and side effects，2 patients unaware of the need of long-term antiviral treatment for chronic hepatitis B and 5 patients ignorant of NAs side reactions.（2）100%（69/69）of patients had reduced medication compliance during the administration of NAs，including 3 patients withdrawing drugs voluntarily，69 patients having missed doses，4 patients taking reduced dosage，9 patients neglecting medication requirement，3 patients having flexible medication time and 30 patients mixing this drug with other drugs.（3）21.74%（15/69）of patients had problems in medication quality and drug storage，including 7 patients changing manufacturers of the same type of medicine and 14 patients not storing medicine under appropriate temperature conditions as required. Conclusion During the antiviral treatment process of chronic hepatitis B，clinical physicians should positive guide and supervise the patients in the aspect of regular and standard medication in order to improve compliance. In case of unfavorable response or viral breakthrough，the reasons of unfavorable response or viral breakthrough should be analyzed positively in order to optimize and adjust the treatment regimens. For the patients with drug resistance，rescuing treatment should be adopted timely to ensure the patients' optimal benefits.

［Key words］Antiviral therapy；Virological breakthrough；Without drug resistance；Chronic hepatitis B；Compliance

［中圖分類號］R512.62

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］B

［文章編號］1673-9701（2016）10-0092-04

收稿日期：（2015-12-20）