陳　旻，李紅英

(1 福建醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院，福建　福州　350108，minchen@fjmu.edu.cn；2 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會，江蘇　蘇州　215006)

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·試驗倫理·

實例解析受試者招募中的倫理問題*

陳旻1，李紅英2

(1 福建醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院，福建福州350108，minchen@fjmu.edu.cn；2 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會，江蘇蘇州215006)

臨床試驗或研究招募相應(yīng)受試者是臨床試驗中非常重要的工作，但招募過程的多個環(huán)節(jié)，如在招募對象選擇、招募方式、招募材料描述及報酬與補(bǔ)償方面都可能存在倫理問題。通過案例解析，討論相關(guān)倫理要素，認(rèn)為需要恪守倫理規(guī)范、落實知情同意、發(fā)揮倫理委員會職能，才能充分保障受試者權(quán)益。

臨床試驗；醫(yī)學(xué)研究；受試者招募；倫理審查；案例分析

臨床試驗或研究需要招募相應(yīng)受試者，目的是探索相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理，或驗證醫(yī)療產(chǎn)品的有效性及安全性，故而受試者招募是臨床試驗中至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié)，并且可能是最困難、最富有挑戰(zhàn)性的工作[1]。這種困難性與挑戰(zhàn)性表現(xiàn)在臨床試驗或研究的受試者招募過程時常會暴露諸多的倫理問題，需要申辦方、研究者與倫理委員會及時甄別糾正。

1　招募對象選擇的倫理問題

在臨床試驗招募過程中，首先，要確保受試者參加臨床研究是自愿的，并且應(yīng)公平分配研究義務(wù)和利益，然而有時在選擇招募對象時會隱蔽地違反這些規(guī)范。

案例1：某體外診斷試劑血糖試紙的非劣效性研究，主要研究者(PI)也是該科室主任，要求其所帶的研究生都作為健康受試者參加該項對照研究。在該案例中，受試者參與臨床試驗是否出于完全“自愿”將受到質(zhì)疑。當(dāng)招募對象與主要研究者存在上下級、隸屬或依賴關(guān)系時，如主要研究者(PI)、科室主任要求其所帶的研究生作為健康對照的受試者參加導(dǎo)師兼領(lǐng)導(dǎo)的研究項目，可能存在強(qiáng)迫或其他不正常的影響，即使是公開招募，這些受試者的“自愿”也會受到質(zhì)疑。在臨床試驗中應(yīng)關(guān)注并避免發(fā)生這類情況。無論研究者本人還是試驗的有關(guān)人員均不能強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌咦龀鍪欠駞⒓踊蚶^續(xù)參加試驗的決定，且應(yīng)通過公平分配研究義務(wù)和利益的方式，選擇研究受試者人群[2]。

案例2：在一項應(yīng)用某種抑制多種激素釋放的人工合成肽類藥物SMS治療垂體和胰腺內(nèi)分泌腫瘤的有效性和安全性臨床試驗中，申辦方在美國采用低劑量進(jìn)行臨床試驗，而在中國的受試者卻接受大劑量組(5倍于后來臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量)的臨床試驗，以觀察不良反應(yīng)，結(jié)果許多中國受試者發(fā)生膽囊結(jié)石[3]。該項針對中國受試者的大劑量組臨床試驗，申辦方把發(fā)展中國家的受試者納入風(fēng)險較高的大劑量組，這違背了公平承擔(dān)風(fēng)險的公正原則，這實際上也構(gòu)成發(fā)達(dá)國家對發(fā)展中國家居民的剝削和利用。臨床試驗中應(yīng)避免某些人群因為經(jīng)濟(jì)或行政管理的原因，被過多地用作受試者，如僅因為窮人更容易受到小額報酬的引誘而參加研究，就有選擇地招募窮人作為受試者，這是不公平的。

2　招募方式產(chǎn)生的倫理問題

臨床試驗的招募方式通常有：①在臨床醫(yī)療過程中，當(dāng)患者的主治醫(yī)生同時又是研究者認(rèn)為患者符合研究條件時，邀請患者參與研究；②通過招募廣告、傳單或臨床藥物研究專項網(wǎng)站，公開邀請受試者參加臨床試驗或研究；③ 通過數(shù)據(jù)庫招募；④通過郵件招募；⑤通過第三方介紹或招募。后三種招募方式，在以疾病患者為受試人群的研究中，如果研究人員不是數(shù)據(jù)庫擁有者或臨床主治醫(yī)生，研究人員獲知患者的醫(yī)療信息的方法和過程，可能會涉及患者隱私泄露的保密問題，如案例3。

案例3： 在一項旨在評估已完成確定性局部治療和輔助化療后的生殖系BRCA1/2突變且高位HERB2陰性原發(fā)性乳腺癌患者試驗中，與安慰劑相比，X試驗藥物作為輔助治療的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，研究者通過其他醫(yī)師介紹獲取相關(guān)患者的聯(lián)系方式，通過電子郵件發(fā)送招募信息。成功招募一名受試者給予介紹者100元人民幣介紹費用。通過郵件向目標(biāo)人群發(fā)送招募信息，可以使招募更有針對性。但是，在以相關(guān)疾病患者為受試人群的研究中，如果研究人員不是患者的主治醫(yī)生，郵件發(fā)送者也不是就診的醫(yī)院，收件人有理由認(rèn)為主治醫(yī)生或該醫(yī)院侵犯了自己的權(quán)益及隱私，在未經(jīng)患者許可的情況下將姓名、地址和疾病狀況等私人信息泄露給第三方。

本案例中的研究者貿(mào)然聯(lián)系患者，已侵犯了患者的隱私權(quán)。在臨床試驗中必須采取一切措施保護(hù)研究受試者的隱私和他們的個人信息[4]，醫(yī)務(wù)研究者不能因研究需要而侵權(quán)。故而應(yīng)首先通過數(shù)據(jù)庫擁有者、醫(yī)院或患者主治醫(yī)師發(fā)送介紹研究的邀請函，征求對研究感興趣患者的同意，詢問是否允許相關(guān)研究人員直接與其聯(lián)系，或建議其直接與研究人員聯(lián)系。此外，該案例中支付給第三方醫(yī)師的介紹費或招募費欠妥當(dāng)，研究者在方案設(shè)計中應(yīng)對可行性進(jìn)行評估，必要時應(yīng)與相關(guān)的學(xué)科研究者共同合作開展研究，并付給合作研究者相應(yīng)研究勞務(wù)費，而不應(yīng)是商業(yè)行為的受試者介紹費，更不能從給予受試者的報酬或補(bǔ)償中按比例提成。

有時開展臨床試驗，為了高效和盡快招募受試者，會采用一種所謂“集體招募”的方式來招募受試者，這種形式在知情告知上存在缺陷，如案例4。

案例4：一項針對女性宮頸癌項目的篩查研究，為了高效完成研究及招募受試者的任務(wù)，研究者及其團(tuán)隊與相關(guān)企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)及醫(yī)務(wù)室醫(yī)務(wù)人員，村委會和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院院長及醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系，每到一個檢測點便將企業(yè)或鄉(xiāng)村已婚婦女集中召集，進(jìn)行集體告知并開展相應(yīng)項目的檢測和宮頸刮片。對高?；蚺R界者、陽性患者進(jìn)行跟蹤或?qū)嵤┽t(yī)學(xué)干預(yù)。

全企業(yè)或鄉(xiāng)村婦女的集體招募形式，看似高效和快捷，但因集體招募和統(tǒng)一告知，在知情告知上會存在如下問題：不一定所有的人對告知的內(nèi)容都能明白；也不一定都是完全自愿同意，因為招募對象的上級在場，怕上級有看法或受到不公平對待；也不排除有人是跟風(fēng)參與研究，對相關(guān)內(nèi)容并不明白等。故而，在每位招募個體參加研究前，還應(yīng)對受試者進(jìn)行核實評估對該項研究的重點內(nèi)容是否充分理解，不明白的需要補(bǔ)充告知，同時明確告知受試者也可以選擇不參與，不會受到領(lǐng)導(dǎo)或上級的不公平對待和歧視。在臨床試驗中不能為招募受試者的高效性而削弱對受試者知情同意權(quán)的實施與充分落實。

3　招募材料描述存在的倫理問題

招募材料的信息通常包括臨床試驗或研究項目的基本情況，招募對象的條件，項目的聯(lián)系人和聯(lián)系方式等基本信息。在招募材料中對項目說明與描述時，應(yīng)避免混淆研究性質(zhì)、夸大受益、低估風(fēng)險等問題的出現(xiàn)。

案例5：CAR-T細(xì)胞的中文名字是嵌合抗原受體T細(xì)胞，能選擇性地殺死B淋巴細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞。該新治療技術(shù)最先由美國賓夕法尼亞大學(xué)腫瘤中心報道，很快就引起了學(xué)術(shù)界的轟動。據(jù)報道這種治療方法已治療72例其他治療方法失敗的白血病及淋巴瘤患者，有近50%的患者達(dá)到疾病的完全緩解，副作用較小。由于該療法的驚人效果，美國CNN和我國CCTV都進(jìn)行了連續(xù)報道，美國《科學(xué)》雜志更是將該項技術(shù)評為2013年十大科學(xué)突破之一……治療過程為受試者提供免費醫(yī)療，現(xiàn)在正在招募受試者。

這是一個存在誤導(dǎo)信息的受試者招募廣告，其未能明確說明項目的研究性質(zhì)，使用“新治療”用語，誤導(dǎo)受試者將接受已被證明有效的新療法。該廣告措辭偏激，“近50%的患者達(dá)到疾病的完全緩解，副作用較小”等語句過分夸大受益，低估風(fēng)險。同時，作為研究開展而必要的醫(yī)療干預(yù)與檢測項目，理應(yīng)由申辦方承擔(dān)費用，不應(yīng)對受試者表述為“免費醫(yī)療”。

招募廣告應(yīng)首先明確說明項目的研究性質(zhì)。招募材料中對于申請注冊的藥物、醫(yī)療器械、新技術(shù)的臨床研究，應(yīng)采用“試驗藥物”“試驗治療”或“試驗性診斷方法”而不是“新藥”“新治療”或“新診斷方法”的用語，避免誤導(dǎo)受試者將接受已被證明有效的新產(chǎn)品或新技術(shù)，從而不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌邊⒓釉囼灥臎Q定。招募廣告中對于研究干預(yù)的安全性或有效性不應(yīng)作任何聲明，任何明確聲稱或含蓄暗示試驗藥物(試驗治療)是安全的或有效的，優(yōu)于其他治療或療效相當(dāng)，都是一種誤導(dǎo)[5]。所以，應(yīng)將招募受試者材料納入倫理審查范圍，從而有效避免夸大受益，低估風(fēng)險，避免不適當(dāng)?shù)某兄Z。

4　招募承諾對報酬與補(bǔ)償方面存在的倫理問題

受試者在參加一項研究中發(fā)生的收入損失、路費及其他開支可得到補(bǔ)償；他們還能得到免費醫(yī)療。受試者，尤其是那些不能從研究中直接受益的，也可因研究帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或得到其他補(bǔ)償[2]。然而，給受試者現(xiàn)金或?qū)嵨锏膱蟪昊蜓a(bǔ)償過大時會誘使他們放棄自己的更佳判斷而甘冒過度的風(fēng)險，這并非真正“自愿”參加研究。對于沒有直接受益前景的研究，應(yīng)特別注意避免過度的物質(zhì)利誘。

案例6： 某臨床試驗關(guān)于參與研究的報酬承諾如下：“作為對您參與本次研究以及將要使用的您的個人健康數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)的報酬，ABC醫(yī)療公司將補(bǔ)償與透析治療有關(guān)的全部研究相關(guān)實驗室檢查費用。此外，ABC醫(yī)療公司還將補(bǔ)償您在研究期間的部分就診費和/或藥費，共計2000元人民幣。同時，根據(jù)試驗方案，在您的前3次研究訪視期間，ABC醫(yī)療公司將對每次研究訪視支付/補(bǔ)償500元人民幣，并對此后的每次研究訪視支付/補(bǔ)償300元人民幣。您到醫(yī)院進(jìn)行研究訪視的10次交通費也將由ABC醫(yī)療公司補(bǔ)償，共計3000元人民幣，實驗結(jié)束一次性發(fā)放，并需要您提供收據(jù)”。

該案例并非涉及重大風(fēng)險的研究，受試者參加研究的報酬與補(bǔ)償卻不夠合理，存在過度的金錢利誘傾向?！斑^度勸誘”容易對受試者產(chǎn)生不恰當(dāng)影響，可能會使受試者失去對風(fēng)險的適當(dāng)判斷能力，還可能會使受試者刻意隱瞞那些可能使他們喪失參加研究資格的信息。同時，該案例“實驗結(jié)束一次性發(fā)放”交通費的支付方式會對受試者施加不恰當(dāng)?shù)挠绊?，如中途退出試驗可能會損失一筆收入而影響自主選擇能力。給受試者的報酬應(yīng)按實際完成研究的比例支付，而不以受試者完成研究為條件。按比例支付報酬或補(bǔ)償?shù)姆绞綉?yīng)同樣適用于提前退出的受試者。建議在知情同意書中或其他提供給受試者的書面資料中闡明有關(guān)對受試者支付合理報酬的信息，包括支付的方式、金額和付款時間表，應(yīng)詳細(xì)注明按比例付款的方式。臨床試驗中應(yīng)強(qiáng)調(diào)合理的報酬與補(bǔ)償，避免過度誘導(dǎo)。

案例7：一項治療某腫瘤的國際多中心Ⅲ期藥物臨床試驗。試驗方案設(shè)計及知情同意書中有關(guān)于向參與該臨床研究的受試者提供適當(dāng)交通補(bǔ)償?shù)臈l款，并在知情同意書告知此項內(nèi)容。但是該項研究還規(guī)定在受試者參與研究半年后才發(fā)放相關(guān)交通補(bǔ)償費，沒有非預(yù)期訪視的交通費補(bǔ)償計劃，造成受試者因參加該項臨床試驗而可能產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)損失。

該案例涉及一項可能落空的補(bǔ)償計劃。在抗腫瘤藥物的臨床試驗中，此類特殊受試者(患者)病情常常進(jìn)展迅速，藥物副反應(yīng)大，有隨時隨訪的需求，但因非方案計劃內(nèi)的訪視，未給予交通補(bǔ)償，導(dǎo)致受試者可能為緩解因研究藥物帶來的不良反應(yīng)而自己承擔(dān)一定交通費用；或因受試者病亡后，家屬注銷了受試者的電話，導(dǎo)致半年后的相關(guān)交通補(bǔ)償計劃落空。故而這項滯后的交通補(bǔ)償條款未能切實地維護(hù)受試者利益，應(yīng)該予以糾正，按試驗可能需要的訪視次數(shù)及時發(fā)放，以最大限度地維護(hù)受試者的利益。同時應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是受試者在參加臨床研究中發(fā)生的收入損失及路費等開支應(yīng)得到及時的補(bǔ)償。

5　招募過程避免倫理問題的建議

5.1理解相關(guān)倫理規(guī)范要求，嚴(yán)格恪守

《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》(2002)、《赫爾辛基宣言》(2013)、ICHGCP等國際倫理規(guī)范及國內(nèi)GCP及其他相關(guān)的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理規(guī)范中，均有關(guān)于招募受試者的具體規(guī)約與倫理條款。這些倫理規(guī)范強(qiáng)調(diào)：招募受試者時，招募對象的選擇應(yīng)遵循公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的原則。不分群體和等級的所有受試者，其負(fù)擔(dān)均不應(yīng)超過其參加研究公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。同時也應(yīng)兼顧在醫(yī)學(xué)研究中缺乏代表性的人群，使他們有機(jī)會參加研究[4]。對受試者的隱私和個人信息的機(jī)密必須采取措施給予充分保護(hù)。在尋求參與研究項目的知情同意時，要確保能夠自主知情同意的個體作為受試者參加醫(yī)學(xué)研究是自愿的，不強(qiáng)迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌邊⒓釉囼灮蜓芯俊Ｈ绻麧撛谑茉囌吲c醫(yī)生(研究者)有依賴關(guān)系，或可能會被迫表示同意，必須由一個適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來尋求知情同意[4]。在臨床試驗或研究中合理補(bǔ)償受試者的損失，避免受試者不是根據(jù)自己的更佳判斷而同意參加研究。申辦方、研究者及倫理委員會都應(yīng)該充分理解相關(guān)倫理規(guī)范，在實踐中做到觸類旁通，舉一反三，在形式多樣的各類臨床試驗或研究中能夠恪守倫理準(zhǔn)則，履行義務(wù)。

5.2充分知情同意，保障受試者權(quán)益

知情同意是保障受試者權(quán)益的一項主要措施。但在臨床試驗招募受試者時，常常存在知情告知不到位、知情同意過程不合理的現(xiàn)象，從而影響受試者真實自愿地參與臨床試驗。在招募時為了保障受試者的權(quán)益，應(yīng)注重知情同意的充分落實。為達(dá)到這個目的，應(yīng)保持好研究者與受試者的雙向交流溝通，充分告知后征詢受試者的意見，并明確表達(dá)是否參與的意愿。同時研究者與受試者雙方之間必須建立起相互尊重和信任的關(guān)系。讓受試者充分知情既是對他們的一種尊重，也是一種信任；受試者同意參與試驗，更是對研究團(tuán)隊的一種最大信任。在知情同意全過程中，重視交流、相互尊重，最大限度地倡導(dǎo)人性化，從而能產(chǎn)生更多的建議、忠告和引導(dǎo)，最大可能的保障好受試者的權(quán)益。

5.3發(fā)揮倫理委員會職能，強(qiáng)化倫理教育及審查

開展臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會通常具備兩方面的職能：一是通過倫理培訓(xùn)，教育臨床研究者，將保護(hù)受試者的倫理責(zé)任潛移默化地轉(zhuǎn)化為研究者內(nèi)在的一種自律行為。并幫助他們解決開展臨床試驗或研究時會遇到的實際倫理問題，給予可行的建議。二是要完善自身的建設(shè)，提高倫理審查的能力和對不良項目的甄別能力，根據(jù)倫理審查的要素，對臨床試驗或研究展開有效的監(jiān)管，對研究者遵守倫理規(guī)范起到良性的他律作用。針對各類在臨床試驗或研究中可能產(chǎn)生的倫理問題，在招募受試者的環(huán)節(jié)上就嚴(yán)格把關(guān)，充分保障受試者的權(quán)益。

[1]汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等.臨床試驗的倫理審查：招募受試者[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2004, 9(11):1313-1316.

[2]國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會，世界衛(wèi)生組織．人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南[A].2002.

[3]邱仁宗.如何使醫(yī)學(xué)科研符合倫理？——合乎倫理的研究基準(zhǔn)[C].蘇州：臨床抉擇中的倫理問題高級研討班，2014-4-16.

[4]世界醫(yī)學(xué)會.赫爾辛基宣言[A].2013.

[5]熊寧寧，劉海濤，李昱，等.涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南[M].北京：科學(xué)出版社，2015：23.

〔編輯吉鵬程〕

CaseAnalysisofEthicalIssuesInvolvinginSubjectRecruitment

CHEN Min1,LI Hongying2

(1 School of Humanities,Fujian Medical University,Fuzhou 350108,China,E-mail: minchen@fjmu.edu.cn;2 Ethics Review Committee, the First Affiliated Hospital of Suzhou University, Suzhou 215006, China)

Amajortaskinclinicaltrialsandresearchesissubjectrecruitment,howeverthereprobablyexistethicalissuesintheprocessofrecruitment,suchastheselectionofsubjects,recruitmentmethods,documentdescription,rewardandcompensation.Thispaperistodiscusstherelevantethicalelementsthroughcasesanalysis.Itputforwardthatonlyobeyingethicalcodes,implementinginformedconsent,andplayingthefunctionofethicscommittee,therightsandinterestsofsubjectscanbeprotected.

ClinicalTrial;MedicalResearch;SubjectRecruitment;EthicalReview;CaseAnalysis

R-052

A

1001-8565(2016)04-0645-04

2016-05-20〕

2016-07-23〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.31

* 福建省教育廳A類社科重點項目“構(gòu)建醫(yī)學(xué)倫理再教育機(jī)制以促進(jìn)醫(yī)師職業(yè)精神提升”部分研究成果，項目編號：JAS150258