董平平，張志敏，秦叔逵

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，江蘇　南京　210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，江蘇　南京　210000)

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·倫理審查·

臨床試驗倫理審查中風(fēng)險與受益評估初探

董平平1，張志敏1，秦叔逵2

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，江蘇南京210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，江蘇南京210000)

風(fēng)險與受益的評估是臨床試驗倫理審查中的重要部分。風(fēng)險與受益評估的重要意義是使風(fēng)險最小化,受益最大化,保障受試者的權(quán)益。從簡單闡述臨床試驗風(fēng)險的性質(zhì)、等級及受益情況入手，分析基于試驗風(fēng)險考量情況的審查方式，探討了風(fēng)險與受益評估需要關(guān)注的最小風(fēng)險問題、弱勢群體的風(fēng)險與受益問題、風(fēng)險告知和試驗受益的問題；受試者招募的公平性問題及加強(qiáng)倫理跟蹤審查的重要性。認(rèn)為倫理審查應(yīng)起到“天平”的作用，既不能為了保護(hù)受試者的權(quán)益而阻礙臨床試驗研究的發(fā)展；也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權(quán)益。

臨床試驗；倫理審查；風(fēng)險與受益；評估

如何使風(fēng)險最小化，受益最大化，保障受試者的權(quán)益，是倫理審查的重要目的。然而，風(fēng)險與受益的評估是一個動態(tài)的過程，從試驗項目的初始審查開始需要評估，一直到后續(xù)的跟蹤審查，在整個的評估過程中，有一些值得關(guān)注的問題。

1　關(guān)于臨床試驗倫理審查風(fēng)險與受益評估的相關(guān)規(guī)定及依據(jù)

2003年中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第二章第五條中規(guī)定：在進(jìn)行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應(yīng)權(quán)衡對受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理要求[1]。2013世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》第三章第8條中明確規(guī)定：受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮；第16條：在醫(yī)學(xué)實踐和醫(yī)學(xué)研究中，絕大多數(shù)干預(yù)措施具有風(fēng)險，并有可能造成負(fù)擔(dān)。只有在研究目的的重要性高于受試者的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)的情況下，涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究才可以開展；第17條：所有涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究項目在開展前，必須認(rèn)真評估該研究對個人和群體造成的可預(yù)見的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)，并比較該研究為他們或其他受影響的個人或群體帶來的可預(yù)見的益處。2007年《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》第二十八條明確規(guī)定：倫理審查的主要內(nèi)容包括試驗的風(fēng)險與受益。

2　關(guān)于臨床臨床試驗風(fēng)險的性質(zhì)、等級及受益

對風(fēng)險與受益的評估，首先需要了解風(fēng)險的性質(zhì)，哪些風(fēng)險是在倫理審查范圍內(nèi)的，哪些風(fēng)險不需要進(jìn)行倫理審查。倫理審查要評估的是試驗風(fēng)險。因此需鑒別試驗風(fēng)險與治療風(fēng)險。試驗風(fēng)險是由試驗研究行為造成的，治療風(fēng)險是即使不參加臨床研究也會承擔(dān)的風(fēng)險[2]。試驗風(fēng)險的種類包括身體傷害風(fēng)險、心理傷害風(fēng)險、社會傷害風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)損害風(fēng)險。確定試驗風(fēng)險的性質(zhì)后需要對風(fēng)險的等級和程度進(jìn)行評估。試驗風(fēng)險的等級從最小風(fēng)險到最大風(fēng)險的區(qū)分不同。研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活或者進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險為最小風(fēng)險。評估臨床試驗風(fēng)險的等級和程度可以在風(fēng)險大于最小風(fēng)險時，積極評估風(fēng)險發(fā)生的概率及影響試驗風(fēng)險的因素。盡量在可能的范圍內(nèi)，實現(xiàn)風(fēng)險最小化，以保護(hù)受試者權(quán)益。

臨床試驗的受益主要包括兩大類：一類是關(guān)于受試者的受益，包括通過直接診斷、治療、預(yù)期的受益；受試者通過參加研究接受對疾病的治療、診斷或檢查，從而使疾病有好的轉(zhuǎn)歸或緩解，或者受試者通過參加試驗對所患疾病取得更深刻的認(rèn)識而受益。另一類是社會的受益。

3　基于試驗風(fēng)險考量情況的審查方式

在初始審查時，對研究目的的考量，對于評估試驗風(fēng)險十分重要。有些試驗的研究目的本身就意味著高風(fēng)險，比如創(chuàng)新類藥物的研究，因為沒有更多的經(jīng)驗可以借鑒，創(chuàng)新的程度越高，風(fēng)險就越高，此類高風(fēng)險研究的初始審查，倫理委員會應(yīng)該進(jìn)行會議審查，并高度關(guān)注受試者的風(fēng)險和安全性。針對試驗過程中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，需要制定應(yīng)急預(yù)案。對于涉及最小風(fēng)險的研究，可以采取快速審查的方式。安慰劑對照的試驗有使受試者面臨不治療或延遲治療的風(fēng)險，因此有涉及安慰劑對照的研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行會議審查。同時，建立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測安全委員會，定期對臨床試驗的安全性等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估分析，密切關(guān)注試驗的風(fēng)險。

4　風(fēng)險與受益評估需要關(guān)注并探討的幾點問題

4.1關(guān)于最小風(fēng)險的定義問題

關(guān)于最小風(fēng)險的定義問題是略有爭議的一個問題。歐盟關(guān)于最小風(fēng)險的定義是：研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活或者進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險。我國關(guān)于最小風(fēng)險的定義是：不大于常規(guī)醫(yī)療的風(fēng)險。筆者認(rèn)為歐盟的定義可能更加合理。其定義的最小風(fēng)險比我國的要小，更有利于對受試者的保護(hù)。

4.2弱勢群體的風(fēng)險與受益問題

弱勢群體包括：①沒有能力作出知情同意的人。包括兒童及因精神障礙而不能作出知情同意的人。②容易受到脅迫或不正當(dāng)影響的人。包括在群體中處于下級或從屬地位的成員：如醫(yī)學(xué)生、護(hù)理專業(yè)學(xué)生、附屬醫(yī)院和實驗室的工作人員、制藥公司的雇員、軍隊或警察成員；接受社會生活福利或社會援助的人；患有不治之癥的病人；不熟悉現(xiàn)代醫(yī)療概念的社會成員；服刑人員或無政治權(quán)利的人。關(guān)于涉及弱勢群體的臨床試驗，不能免除知情同意。在臨床試驗風(fēng)險與受益方面，需要給予弱勢群體特殊的保護(hù)，倫理審查需注意：①對于沒有直接受益的試驗，試驗風(fēng)險應(yīng)該不大于最小風(fēng)險；②當(dāng)受試者不能給予充分知情同意時，需要獲得其合法代表的知情同意，如有可能的話應(yīng)同時獲得受試者本人的同意[3]。

4.3探索構(gòu)建風(fēng)險與受益量化評分表

關(guān)于風(fēng)險與受益的評估，或許可以構(gòu)建量化評分表，將涉及風(fēng)險與受益的細(xì)化要點進(jìn)行具體量化評分，制作量化評分表，每一個考量的要點都能打分，并依據(jù)最終評分表分?jǐn)?shù)確立評估等級，從而能夠使風(fēng)險與受益的評估得到具體量化，使風(fēng)險與受益的評估更加可靠和準(zhǔn)確。構(gòu)建風(fēng)險與受益量化評分表，或許可以最大程度的減少倫理審查評估中的人為主觀因素，使倫理審查更加客觀、標(biāo)準(zhǔn)、公正。

4.4風(fēng)險告知和試驗受益方面的問題

首先，關(guān)于臨床試驗風(fēng)險的告知方面，應(yīng)該客觀并盡可能詳細(xì)地告知受試者可能的風(fēng)險和危害情況。同時，知情同意應(yīng)做到充分的告知。在臨床試驗過程中，如果出現(xiàn)新的信息，應(yīng)考慮是否需要重新獲取知情同意。關(guān)于臨床試驗受益方面需要注意的是如果是作為激勵或報答向參加臨床試驗的受試者支付的報酬或其他形式的補(bǔ)償，此類情況則不應(yīng)被考慮為臨床試驗的受益。對于社會受益方面的情況需要注意，盡管某項臨床試驗對受試者沒有直接受益的前景，但通過該試驗可以增加人類對自身生理和行為的認(rèn)識而使整個社會受益的情況也應(yīng)在試驗受益的范圍內(nèi)[4]。

4.5受試者招募的公平性，避免過度勸誘

受試者的招募應(yīng)是公平的，不應(yīng)存在任何歧視，即目標(biāo)人群的選擇是正當(dāng)?shù)模R床試驗的受益和風(fēng)險是否在目標(biāo)疾病人群中得到公平分配：從整個地區(qū)的合格人群中招募受試者時，不應(yīng)考慮種族、經(jīng)濟(jì)地位或性別等，除非有合理的科學(xué)理由作為前提。要充分考慮承擔(dān)研究風(fēng)險的特定受試者群體是否從臨床試驗中受益？限制某些可能受益的人群參加臨床試驗的理由必須是合理的。弱勢群體的成員也有同樣的權(quán)利從對非弱勢群體顯示有治療效應(yīng)的臨床試驗干預(yù)措施中受益，特別是當(dāng)沒有更好的或等效的治療方法時。關(guān)于受試者的激勵補(bǔ)償方面注意要合理的激勵和補(bǔ)償，避免過度勸誘，保證受試者自愿參加。

關(guān)于激勵及補(bǔ)償需要評估三個方面：①與臨床試驗有關(guān)的收入損失、路費及其他開支，或因參加臨床試驗帶來的不便和花費的時間而被付給的報酬。②與臨床試驗無關(guān)的醫(yī)療服務(wù)和免費的治療和檢查。③根據(jù)臨床試驗的復(fù)雜程度，占用受試者的時間，預(yù)期可能的風(fēng)險、不適及不便，參加臨床試驗的額外開支等。通過評估以上三個方面是否合理。避免激勵或補(bǔ)償過大，誘使受試者冒過度的風(fēng)險，或不是根據(jù)受試者的最佳判斷而參加。另外，無直接受益前景的臨床試驗，應(yīng)謹(jǐn)慎避免過度的物質(zhì)方面的利誘[5]。

4.6加強(qiáng)試驗跟蹤審查的重要性

風(fēng)險與受益的評估不能只重視初始審查，忽視跟蹤審查。跟蹤審查是試驗開始后，對試驗全過程的持續(xù)審查直到研究結(jié)束。跟蹤審查對風(fēng)險與受益的評估具有重要意義?！端幬锱R床試驗倫理審查指導(dǎo)原則》規(guī)定，跟蹤審查的頻率為每年至少一次。倫理委員會要求研究者提交研究進(jìn)展報告至少一年一次。對于風(fēng)險高的研究，要求提交研究進(jìn)展報告的頻率也會相應(yīng)提高。跟蹤審查的內(nèi)容主要包括試驗的進(jìn)展情況，獲取知情同意的過程中是否做到充分告知，并做到受試者完全知情。受試者的保護(hù)措施是否得當(dāng)，受試者的受益是否大于風(fēng)險。方案及知情同意修訂情況，方案違背情況，嚴(yán)重不良事件發(fā)生及解決措施，暫停及提前終止試驗情況、受試者權(quán)益的侵害與保護(hù)情況以及試驗取得的階段性效果等問題。通過跟蹤審查對試驗風(fēng)險與受益情況進(jìn)行追蹤，關(guān)注風(fēng)險與受益情況的改變并及時獲取信息。

綜上所述，風(fēng)險與受益的評估是倫理審查工作的重要內(nèi)容。倫理審查應(yīng)起到“天平”的作用，既不能為了保護(hù)受試者的權(quán)益而阻礙臨床試驗研究的發(fā)展；也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權(quán)益。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗管理規(guī)范(局令第3號)[Z].2003.

[2]全婷,曾代文，楊友松，等.臨床試驗倫理委員會初始審查中的主要問題[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2015,28(1):47-49.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則的通知[EB/OL].(2010-11-02)[2016-01-12].http://www.sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar.

[4]張金鐘. 藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風(fēng)險的防控——以維護(hù)脆弱人群受試者安全為目標(biāo)的倫理審查[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2015，28(2)：156-161.

[5]仲星光.藥物臨床試驗倫理審查中受試者權(quán)益保護(hù)的思考.[J].江蘇衛(wèi)生事業(yè)管理，2015，26(3)：102-103.

〔編輯吉鵬程〕

APreliminaryStudyonRiskandBenefitAssessmentinEthicalReviewofClinicalTrials

DONG Pingping1, ZHANG Zhimin1, QIN Shukui2

(1 Medical Ethics Committee, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China, E-mail: dongpingpingabc@163.com; 2 Drug Clinical Trial Institutions, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China)

Theriskandbenefitassessmentisanimportantpartofethicalreviewinclinicaltrials,ofwhichthesignificanceistominimizetheriskandmaximizethebenefit,thustoprotecttherightsofthesubject.Beginwithintroducingthenatureoftheriskandbenefitofclinicaltrial,thispaperanalyzedthewayofethicalreviewbasedonriskconsiderationanddiscussedsomekeypointsofriskandbenefitassessmentincludingtheminimumrisk,theriskandbenefitofvulnerablegroups,riskinforming,benefitofclinicaltrials,thefairnessofrecruitmentandtheimportanceofstrengtheningfollow-upreview.Ethicalreviewshouldplayaroleasthebalance,whichneitherhinderthedevelopmentofclinicaltrialtoprotecttherightsofthesubjectsnordamagetherightsandinterestsofsubjecttodevelopclinicaltrials.

ClinicalTrial;EthicalReview;RiskandBenefit;Assessment

R-052

A

1001-8565(2016)04-0639-03

2016-05-27〕

2016-07-03〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.29