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·綜述·

中藥治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變的藥理學(xué)研究進展

栗明1，楊珊娜2，楊可3，楊慧釗3，馬艷春3

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué))

糖尿病性周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的一種合并癥，在糖尿病患者中發(fā)病率較高，如果在周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)上存在足畸形或者有足潰瘍病史,則截肢危險性更高。由于DPN的高發(fā)病率及嚴(yán)重的致殘率，DPN的防治已成為全社會關(guān)注的重要課題。

中醫(yī)發(fā)揮整體觀念和辨證論治，在臨床上與西藥結(jié)合運用，減輕西藥的毒副作用,增強治療效果,并取得了諸多研究成果。

據(jù)多年臨床經(jīng)驗，結(jié)合各類中醫(yī)學(xué)治療DPN的文獻總結(jié)發(fā)現(xiàn)，DPN多符合“久病多虛”、“久病多瘀”的中醫(yī)理論，各類方劑中出現(xiàn)頻率較高有用于糾正DPN氣陰兩虛的黃芪、地黃、玄參等;用于改善瘀血阻滯的川芎、牛膝、益母草等藥?，F(xiàn)在對其中的相關(guān)藥理學(xué)作用進展,擇其精華,簡介如下。

1黃芪

黃芪是以藥用植物的干燥根入藥。該藥具有益氣固表、托瘡生肌、利水消腫等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中含有多種有藥用價值的有效成分，如黃芪皂苷、黃芪黃酮類成分、黃芪多糖等，具有免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、抗病毒、保護心血管及調(diào)控血糖等重要功效。在糖尿病治療方面，黃芪多糖可以減低肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激負(fù)面影響，從而避免內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損，提高胰島素信號蛋白合成量及增強其活性，激發(fā)糖原合成酶活性。翁孝剛等[1]研究顯示，黃芪多糖可以改善肥胖大鼠對胰島素的敏感性并顯著降低肥胖高脂血癥大鼠的總膽固醇及三酰甘油的水平，這表明黃芪多糖在治療2型糖尿病的胰島素抵抗,降血脂方面有積極的影響；劉洪鳳等[2]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能夠下調(diào)2型糖尿病胰島素抵抗大鼠的脂肪組織中Resistin 蛋白(抵抗素)的表達，從而改善2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的狀態(tài)；范穎等[3]發(fā)現(xiàn)黃芪、黃芪黃酮及含黃芪黃酮的有效部位可能是通過改善Na+-K+-ATP酶活性、上調(diào)AMPK水平及蛋白表達繼而達到降低糖尿病大鼠的血糖的作用；李建會等[4]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪聯(lián)合胰島素可顯著降低糖尿病的氧化應(yīng)激水平，使血糖含量降低，從而提高療效，并且對改善胰島素抵抗體現(xiàn)出聯(lián)合作用優(yōu)勢；有研究顯示黃芪皂苷IV具有降壓、調(diào)節(jié)機體免疫功能、神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗炎癥、降低病毒活性等多種藥理作用[5]。黃芪皂苷IV可以通過誘導(dǎo)TNF-α分泌，來改善胰島的耐受能力[6]；一些黃芪皂苷類成分還可以作用于肝糖調(diào)節(jié)酶，從而發(fā)揮降糖作用[7]。

2地黃

地黃為玄參科多年生草本植物，由于炮制的不同因而性味功效各異.地黃含有多種成分，以環(huán)烯醚萜及其苷類為主，如梓醇、二氫梓醇、單密力特苷、桃葉珊瑚苷、地黃苷 A、B、C、D 等。地黃具有抗胃潰瘍及保護胃黏膜、抗腫瘤、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等藥理作用，尤其值得注意的是其具有改善糖代謝的藥理作用。研究表明地黃水提取液有效成分可以提高2型糖尿病模型大鼠胰島素原基因與蛋白的表達、降低脂肪組織resistin基因表達，進而改善胰島β細胞的功能，控制脂代謝紊亂，降低糖尿病模型大鼠的血糖[8-9]；地黃寡糖對能明顯改善高胰島素誘發(fā)的 HepG2細胞胰島素抵抗作用；能緩解模型小鼠的體質(zhì)量下降，降低其血糖血脂水平，對糖尿病及其并發(fā)癥有一定作用。劉影等[10]發(fā)現(xiàn)地黃寡糖可降低糖尿病大鼠血糖、血脂，增強肝組織抗氧化作用，減緩糖尿病對肝組織的損傷，減輕肝細胞脂肪變性，從而達到保護肝臟的作用；張汝學(xué)等[11]發(fā)現(xiàn)地黃寡糖可能通過改善糖尿病大鼠肝糖代謝關(guān)鍵酶活性及基因表達發(fā)揮治療糖尿病作用。地黃寡糖能顯著降低正常和四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖，作用機制與腎上腺素和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)[12]。

3蒼術(shù)

蒼術(shù)具有祛風(fēng)散寒、燥濕健脾、明目等功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，蒼術(shù)具有保肝、抗菌、抗病毒、降血糖、調(diào)整消化系統(tǒng)等多種藥理作用。牛月華[13]實驗發(fā)現(xiàn)茅蒼術(shù)多糖可以改善糖尿病大鼠體質(zhì)量下降情況、降低空腹血糖含量、提升胰島素水平、降低 MDA含量，增加 CAT 和 SOD 活性.其抗糖尿病作用機制可能與其抗氧化作用有關(guān)。Kimura等[14]發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)中的β-桉葉醇可以治療人工誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠神經(jīng)肌肉阻斷，并發(fā)現(xiàn)其作用在患糖尿病的小鼠中比普通小鼠中更為明顯。

4玄參

中藥玄參具有涼血滋陰，瀉火解毒之功效，臨床主要應(yīng)用于熱病傷陰、咽喉炎、扁桃體炎、齒齦炎等各種炎癥。玄參主要成分為植物甾醇、三萜皂苷、苯丙素苷類、環(huán)烯醚萜類，此外還有黃酮類、糖類、揮發(fā)油等多種相關(guān)成分。玄參在臨床上也可應(yīng)用于糖尿病的治療，實驗表明家兔皮下注射玄參浸液，可以使血糖輕度降低[15]；研究表明玄參中有效成分可能具有通過控制丙酮酸羧化酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝以調(diào)控由高濃度葡萄糖引起的β細胞胰島素分泌紊亂的作用[16]；玄參中含有的5-O-β-羥基-8-O-β-反式-肉桂?；?8α-甲基-1,6,7,9-四氫-2-oxaind-3-烯-1-O-β-D-吡喃葡糖苷、土可玄參苷D均具有十分顯著的降糖作用[17]。此外，玄參在保護神經(jīng)元方面也具有一定的作用，Sohn等[18]利用微點陣分析和實時 RT-PCR 評估了北玄參提取物、咖啡酸等和8-對甲氧基肉桂酸哈帕苷對毒胡蘿卜內(nèi)酯誘導(dǎo)的U-87MG細胞的基因表達輪廓，各類實驗發(fā)現(xiàn)這些成分能夠促進U-87MG 細胞的增殖、折疊蛋白質(zhì)、抗細胞凋亡，預(yù)示了它們在治療神經(jīng)性病變領(lǐng)域具有一定的前景。

5葛根

葛根有生津止渴、解肌升陽等功效。葛根含有異黃酮類、三萜皂苷類、生物堿、葛根苷類等多種化合成分，具有抑制血小板聚集、抗腫瘤及降血脂、降血糖、降血壓等多種藥理作用。

在糖尿病的治療方面，有很多相關(guān)藥理研究開展，李文平等[19]研究發(fā)現(xiàn)葛根素能降低血糖水平，改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，抗氧化應(yīng)激、清除自由基及抑制 Maillard 反應(yīng)、減少非酶糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 形成，從而達到治療糖尿病作用。張再超等[20]的研究顯示葛根黃酮可以明顯改善糖尿病模型小鼠的病理癥狀，如降低血糖水平及血液中醛糖還原酶、果糖胺、山梨醇等的含量，同時使血液中山梨醇脫氫酶的含量增加。張杰等[21]通過糖基化終末產(chǎn)物和高脂共同誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡來建立模型，用葛根素治療，發(fā)現(xiàn)葛根素可以抑制由高糖高脂誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞調(diào)亡現(xiàn)象，并認(rèn)為此機制在防治糖尿病及其并發(fā)癥過程中起作用。

6丹參

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為丹參有活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰、祛瘀止痛、養(yǎng)血安神、清心除煩的功效。丹參的有效成分主要分脂溶性和水溶性兩類。脂溶性成分包括多種菲醌類物質(zhì)，如丹參酮，水溶性成分多為多聚酚酸類成分，主要有原兒茶醛、丹參素、咖啡酸、丹酚酸等。已有研究表明，丹參具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎、抗黏附、抗血栓以及免疫調(diào)節(jié)[22]。丹參還具有舒張血管、保護心肌、保護內(nèi)皮細胞的多種功效[23]。同時丹參有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可使動物自發(fā)活動減少，大腦皮層自發(fā)電活動減少，并能延長環(huán)己烯巴比妥的睡眠時間。除此之外，丹參還具有保護肝臟、抗菌消炎、調(diào)節(jié)組織修復(fù)與再生等作用，對糖尿病性眼底病變有一定的治療作用[24]。

7川芎

川芎性溫，味辛、微苦，善歸于肝經(jīng)，具有活血祛風(fēng)、行氣止痛的作用。本藥性善走竄，周而復(fù)始，故劉河間稱其“上行頭目，下行血?！?，為血中之氣藥，且“溫竄相并，其力上升，下降，內(nèi)透，外達，范圍無所不至[25]。常用于血瘀氣滯所致的月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、跌仆腫痛、胸脅疼痛、風(fēng)濕痹痛、頭痛等癥狀。川芎有如川芎嗪、阿魏酸、苯酞類、酚酸類等有效成分。其中的川芎嗪具有減少氧自由基、抑制鈣超載、抗凝、擴張血管等作用[26]。對心血管系統(tǒng)有強大活性，對血管平滑肌有解痙作用，對由腎上腺素或氯化鉀引起的主動脈收縮有十分顯著的對抗作用；阿魏酸可以改善血液循環(huán)，并能抑制血小板聚集，有明顯的抗血栓作用，而且能抑制巨噬細胞活化、降低血管通透性、抑制花生四烯酸代謝、拮抗組胺、抗氧化和清除自由基等廣泛藥理作用。鄧亞玲[27]研究顯示川芎嗪治療Ⅲ期糖尿病視網(wǎng)膜病患者療效顯著,且能控制病情進一步發(fā)展。苯酞類成分與川芎祛風(fēng)止痛、活血行氣的傳統(tǒng)功效密切相關(guān)。酚酸類成分具有阻止靜脈旁路血栓形成、抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、增強免疫功能、清除自由基等幾方面的藥理用途。

8當(dāng)歸

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為當(dāng)歸身具有補血和血，當(dāng)歸尾具有活血的功效，在此基礎(chǔ)上又發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等藥效，為血家之圣藥。當(dāng)歸藥用成分豐富，無論是其水溶液還是其揮發(fā)油,均富含多種藥用組分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究進一步證明當(dāng)歸具有活血補血的作用：“補血”作用通過刺激與造血相關(guān)的細胞、分子等來發(fā)揮對造血系統(tǒng)的作用，主要作用于造血系統(tǒng)，從而達到“補血”的效果;“活血”作用通過抑制血小板凝聚等作用來達到“活血”的效果，主要作用于循環(huán)系統(tǒng)[28]。同時還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸可以抗炎、清除氧自由基、增強免疫功能。

9穿山龍

穿山龍其有效成分主要為甾體皂苷類。山龍皂苷可通過對β半乳糖苷酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖酶活性即溶酶體酶的調(diào)節(jié)作用達到治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效[29]。穿山龍具有保護缺氧心肌的作用，主要是通過如改善心肌損傷等途徑來完成的[30]。薯蕷皂苷對體液免疫和細胞免疫均有著明顯的調(diào)節(jié)作用，同時還具有降血脂、抗血小板聚集、具有抗?jié)儭⒖寡椎人幚碜饔谩?/p>

10牛膝

牛膝作為一味強筋骨、補肝腎的滋補類中藥，同時還有利水通淋、活血通經(jīng)作用，可用于閉經(jīng)、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病，也可針對水腫、小便不利及腰膝酸痛、跌打損傷疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)牛膝中的活性成分主要為三萜皂苷、多糖、甾酮以及多肽類物質(zhì)，此外牛膝中還含有生物堿、有機酸、黃酮、氨基酸、甾醇和揮發(fā)油等化學(xué)成分。研究表明牛膝具有保護心血管系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗菌和鎮(zhèn)痛等藥理作用，并具有治療糖尿病的作用。牛膝中蛻皮甾酮能夠增加HepG2細胞對葡萄糖的消耗量；牛膝多糖及其衍生物具有降糖作用,并且以硫酸酯衍生物降糖效果最佳;牛膝多糖通過降低腎臟轉(zhuǎn)化生長因子-B1(TGF-B1)對糖尿病腎病有一定的防治[31]。牛膝多糖可以上調(diào)survivin表達,降低bax表達,對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變具有治療作用[32]。

11草烏

草烏中有效成分為烏頭堿，為較強的毒性生物堿。該成分可以直接影響心肌，刺激心肌應(yīng)激性，引發(fā)早搏、心動過速。嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸麻痹等情況出現(xiàn)，但其療效同樣顯著[33-34]，據(jù)現(xiàn)代藥理研究，烏頭類及其復(fù)方制劑能夠抑制免疫、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解熱、 抗炎、抗腫瘤等作用，特別在循環(huán)系統(tǒng)中可以用來強心、擴張血管、降血壓。草烏在糖尿病的治療方面其也有一定的應(yīng)用，其中生烏頭粗多糖的維持血糖穩(wěn)定的作用較為顯著[35]。

12益母草

益母草的主要化學(xué)成分包括苯丙醇苷、生物堿類、二萜類、環(huán)形多肽、揮發(fā)油等，同時還含有Fe、Zn等多種金屬微量元素。中醫(yī)認(rèn)為該藥具有活血利水、清熱解毒之功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，益母草具有促進子宮收縮、利水消炎、防止血栓形成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等諸多藥理作用[36]。

13小結(jié)

DPN病機被認(rèn)為是氣陰兩虛，血脈瘀阻，復(fù)感風(fēng)寒濕；針對上述病機，在辨證論治基礎(chǔ)上應(yīng)采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等治法。上述諸藥：黃芪、草烏、益母草、牛膝、當(dāng)歸、川芎、穿山龍、葛根、玄參、蒼術(shù)等的巧妙的配伍，或寒溫交用，或甘寒同化，或攻補兼施，是取得療效的重要保證。此外，從以上現(xiàn)代藥理學(xué)的研究結(jié)論看，中藥也體現(xiàn)了對DPN良好的治療作用，因此諸藥配伍治療DPN具有良好的前景。

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(收稿日期：2015-11-19)

中圖分類號:R587.2

文獻標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.036

作者簡介：栗明，博士，副教授，Email：2233717669@qq.com通信作者：馬艷春，博士，副教授，Email：yanchunma@163.com

基金項目：黑龍江省青年科學(xué)基金資助項目(QC2009C31)；黑龍江省博士后資助經(jīng)費項目(LBH-Z10024)