鞠珊 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100044）

腦積水分流器產(chǎn)品技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)

鞠珊 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100044）

腦積水分流器產(chǎn)品是腦積水患者長期甚至終身使用的醫(yī)療器械，且該產(chǎn)品種類較多，設(shè)計各有特點(diǎn)。本文對腦積水分流器產(chǎn)品的注冊申報資料中的要點(diǎn)進(jìn)行了概述，為產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及上市前注冊提供技術(shù)參考。

腦積水分流器 腦積水 注冊申報 審評

腦積水是神經(jīng)外科常見病之一，由于先天畸形、腫瘤、創(chuàng)傷、神經(jīng)系統(tǒng)感染等原因，造成腦脊液的產(chǎn)生與吸收之間失去平衡而導(dǎo)致腦室系統(tǒng)和（或）蛛網(wǎng)膜下腔積聚大量的腦脊液[1]。腦積水臨床通常表現(xiàn)為腦室增大，并伴隨顱內(nèi)壓的增高。臨床治療腦積水以外科手術(shù)為首選，其中分流術(shù)為臨床常用的手術(shù)治療方式[2,3]，分流術(shù)所需要使用的主要醫(yī)療器械為腦積水分流器。

至今，已有各類腦積水分流器產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，但術(shù)后的感染、堵管、分流不足或分流過度等問題仍是治療效果欠佳的主要因素[1,4,5]，這些不良反應(yīng)可能與產(chǎn)品的設(shè)計、材料、性能等有直接或間接的關(guān)系，加之腦積水分流器屬于長期甚至永久植入人體的高風(fēng)險醫(yī)療器械，需要對其上市前安全性及有效性進(jìn)行系統(tǒng)的評價。

1.產(chǎn)品概述

腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預(yù)期通過外科手術(shù)植入腦積水患者體內(nèi)，旨在將腦脊液從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的液腔（腦室或含有腦脊液的其他部位）引向身體另一部分的內(nèi)部輸送部位，以降低顱內(nèi)或脊髓內(nèi)壓力，或減少腦脊液量的醫(yī)療器械[6]。產(chǎn)品主要由三部分組成：近端導(dǎo)管、遠(yuǎn)端導(dǎo)管及閥，近端導(dǎo)管是連入含有腦脊液液腔一端的導(dǎo)管，遠(yuǎn)端導(dǎo)管是指連接將腦脊液輸送入身體其他部位的導(dǎo)管。導(dǎo)管可被植入的部位不同，如近端導(dǎo)管可被植入腦室、腰池部位蛛網(wǎng)膜下腔等，遠(yuǎn)端導(dǎo)管可被植入腹腔、心房等部位。

最初的產(chǎn)品為不可調(diào)壓分流器，是指產(chǎn)品根據(jù)單一的開啟壓力而開啟閥門分流腦脊液。但由于產(chǎn)品閥門壓力選擇不當(dāng)，會引發(fā)分流過度或者分流不足等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致手術(shù)失敗[7]；或者患者的病情發(fā)生變化，單一的開啟壓力常常不能滿足患者的長期需求。上述的情況都可能最終導(dǎo)致患者因?yàn)閷?dǎo)管開啟壓力與病情的不適合而進(jìn)行二次手術(shù)更換分流器，增加了患者的風(fēng)險和痛苦，于是帶有體外可調(diào)壓功能的產(chǎn)品隨之在臨床推廣使用。

可調(diào)壓式分流器的閥中帶有可調(diào)節(jié)閥門開啟壓力的裝置，通常分為低壓、中壓、高壓等不同等級。在產(chǎn)品植入人體后，能夠根據(jù)手術(shù)后影像學(xué)及患者病情變化，通過體外非損傷性磁性裝置調(diào)節(jié)設(shè)定開啟壓力，從而避免因?yàn)榉至鬟^度或分流不足等并發(fā)癥而再次手術(shù)，降低并發(fā)癥的發(fā)生幾率[7,8,9]?？烧{(diào)壓式分流器仍不能解決患者在體位突然發(fā)生改變時造成的瞬間分流過度的問題，因此生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)出帶有防虹吸裝置（ASD）的產(chǎn)品。

臨床上一般是取仰臥位進(jìn)行檢查，在實(shí)驗(yàn)室證明分流中直立位時腦室內(nèi)壓低于大氣壓，這可能導(dǎo)致過度分流，其虹吸力可造成分流管周圍腦室塌陷，引起“裂隙狀腦室綜合征”（SVS）。其后果是分流系統(tǒng)不可逆的阻塞而致顱內(nèi)壓急劇升高。ASD安裝在顱底水平線處，當(dāng)腦室端出現(xiàn)負(fù)壓時可自動關(guān)閉管道，阻斷腦脊液的分流通道。使用高壓抗虹吸裝置以后，過度分流的可能性減少，顱內(nèi)壓的快速變化減少，抑制了SVS病程的進(jìn)展，并減少了周期性的癥狀發(fā)作[10]。

隨著產(chǎn)品的不斷發(fā)展和市場需求的不斷提高，含有藥物浸漬、親水性涂層導(dǎo)管的腦積水分流器也進(jìn)入中國市場。實(shí)驗(yàn)室表明經(jīng)過抗生素藥物浸漬處理的導(dǎo)管可減少細(xì)菌在導(dǎo)管上的定殖。雖有報道稱使用經(jīng)抗生素藥物浸漬的導(dǎo)管有減少患者術(shù)后感染的趨勢[11]，但此類導(dǎo)管是否能夠真正預(yù)防和降低術(shù)后感染還需進(jìn)一步的驗(yàn)證，并且，使用藥物浸漬導(dǎo)管給患者帶來的風(fēng)險-受益比也需要進(jìn)一步的論證。

2.技術(shù)審評的關(guān)注點(diǎn)

腦積水分流器是永久性植入人體的醫(yī)療器械，屬于三類高風(fēng)險產(chǎn)品，臨床適用人群非常廣泛，從新生兒到老年患者均可使用此產(chǎn)品，因此對產(chǎn)品的材料選擇、工藝精度、結(jié)構(gòu)設(shè)計等都有很高的要求，應(yīng)實(shí)行嚴(yán)格的市場準(zhǔn)入制度。產(chǎn)品在進(jìn)入臨床使用前必須對其安全性、有效性進(jìn)行充分驗(yàn)證，主要涉及以下幾個方面：

2.1 原材料

產(chǎn)品原材料的選擇會直接影響到產(chǎn)品的工藝過程和成品的性能，同時也會顯著影響產(chǎn)品的生物相容性。目前腦積水分流器產(chǎn)品的導(dǎo)管材料主要為硅橡膠，閥體的材料主要為不銹鋼和硅膠，也有其他高分子材料應(yīng)用于此產(chǎn)品中。除此之外，產(chǎn)品的涂層、所浸漬的藥物都應(yīng)作為產(chǎn)品的原材料進(jìn)行評價。產(chǎn)品的原材料可采用化學(xué)通用名、型號或牌號、CAS號等方式進(jìn)行描述，原材料應(yīng)符合一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常建議生產(chǎn)企業(yè)選擇臨床上有應(yīng)用史的材料，但對于首次應(yīng)用于腦積水分流器產(chǎn)品的材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料。

對于閥中控制閥門開啟或流量限定組件所采用的關(guān)鍵原材料（如換擋撥片、彈簧等，多為不銹鋼材料）應(yīng)進(jìn)行耐疲勞試驗(yàn)，試驗(yàn)方法應(yīng)模擬臨床實(shí)際使用情況。

2.2 性能研究

產(chǎn)品的性能指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)來制定，生產(chǎn)企業(yè)所宣稱的可客觀判定產(chǎn)品功能性、安全性及與質(zhì)量控制相關(guān)的指標(biāo)，都應(yīng)有對應(yīng)的性能要求。一般包括：

（1）物理性能：如外觀、尺寸、不透射線、抗泄漏性、分流器在體內(nèi)識別、壓力-流量特性、抗過壓性能、動態(tài)斷裂強(qiáng)度、破壞壓力、回流性能、長期穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)閥的調(diào)壓穩(wěn)定性等。若產(chǎn)品帶有可穿刺的儲液囊，還包括穿刺限位、穿刺泄漏等內(nèi)容。

（2）化學(xué)性能：如干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘渣、酸堿度、過氧化物、還原物質(zhì)、紫外吸收、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量等。

（3）生物性能：如無菌、無熱原，細(xì)菌內(nèi)毒素。

（4）生物相容性：一次性使用腦積水分流器應(yīng)根據(jù)與人體的接觸部位、接觸方式及接觸時間，依據(jù)GB/T 16886.1進(jìn)行生物相容性評價。該產(chǎn)品接觸類型為與組織（分流入心血管系統(tǒng)則為組織和血液）持久接觸（＞30天）的植入器械。若有其他接觸方式的產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)描述產(chǎn)品所用的材料及與人體接觸的性質(zhì)。

（5）產(chǎn)品若帶有涂層或藥物，還應(yīng)該特別注意以下幾點(diǎn)：①帶有涂層的產(chǎn)品，應(yīng)闡明涂層物質(zhì)的基本信息，如化學(xué)組成、配方、涂布工藝及輔料等。明確涂層的添加目的和研發(fā)背景，包括涂層物質(zhì)的選用理由或依據(jù)，添加涂層的臨床意義等內(nèi)容。對涂層的預(yù)期使用性能、對產(chǎn)品的影響、臨床上可能帶來的風(fēng)險進(jìn)行分析，并對上述問題進(jìn)行研究并逐一驗(yàn)證。根據(jù)涂層種類不同其相關(guān)性能指標(biāo)要求可能包括化學(xué)成分、比例、定性、定量、使用性能、脫落率和其他安全性指標(biāo)。②含有藥物的產(chǎn)品，應(yīng)確認(rèn)其含有的藥物在產(chǎn)品生產(chǎn)國或我國已取得合法有效的上市證明文件，明確藥物的名稱、劑量、劑型，闡明與藥物的說明書相比，藥物的臨床適用范圍、使用劑量、給藥途徑以及貯存條件是否發(fā)生改變，若發(fā)生改變，應(yīng)評價該給藥方式用于人體的安全性和有效性，尤其是對靶器官的影響。同時，還應(yīng)考慮藥物與高分子材料結(jié)合后是否對任何一方產(chǎn)生性質(zhì)改變或其他影響，應(yīng)有相應(yīng)的檢驗(yàn)或論證資料。藥物相關(guān)的性能指標(biāo)要求，應(yīng)包括藥物的通用名稱、性狀、含量、釋放曲線及其他安全性指標(biāo)。③滅菌方法與涂層或藥物的相適應(yīng)性。④產(chǎn)品貯存與運(yùn)輸方法與涂層或藥物的相適應(yīng)性。

（6）對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求，設(shè)計驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，指標(biāo)的制定依據(jù)、試驗(yàn)方法的來源及方法學(xué)驗(yàn)證資料應(yīng)在產(chǎn)品性能研究資料中闡明。

2.3 生產(chǎn)工藝

產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝在很大程度上影響了產(chǎn)品的性能與質(zhì)量，即使使用同樣的原材料、同樣的設(shè)計，但由于工藝的不同就可能制造出質(zhì)量和性能差別甚遠(yuǎn)的產(chǎn)品。

產(chǎn)品應(yīng)具有完整的產(chǎn)品設(shè)計過程以及穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝過程。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)詳細(xì)闡述產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及控制措施，說明特殊工藝過程及關(guān)鍵工藝過程對產(chǎn)品物理、化學(xué)、機(jī)械、生物性能的可能影響。

需要特別注意的是，可調(diào)壓的產(chǎn)品的閥組件，應(yīng)從臨床應(yīng)用角度說明對該組件的精度要求。對含有涂層、藥物的產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)說明涂層和藥物的制備、工藝和原理。

2.4 臨床試驗(yàn)

腦積水分流器產(chǎn)品目前尚未列入免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的目錄中，因此需要通過遞交臨床評價資料來評價產(chǎn)品臨床使用的情況。臨床試驗(yàn)是進(jìn)行產(chǎn)品臨床評價的方法之一，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。

醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行，從腦積水分流器產(chǎn)品的特點(diǎn)分析，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

（1）有效性評價指標(biāo)。目前臨床上沒有統(tǒng)一的分流術(shù)后臨床效果的評價指標(biāo)，國內(nèi)外多采用患者癥狀的改善，如患者運(yùn)動能力改善、腦室縮小、抗生素使用情況、頭痛減輕、頭圍縮小等指標(biāo)來評價術(shù)后效果。分流術(shù)雖是一種簡單手術(shù)，但患者的術(shù)后改善情況與患者自身病情、感知能力、醫(yī)生手術(shù)水平、術(shù)后護(hù)理等各方面緊密相關(guān)，這與評價產(chǎn)品本身的性質(zhì)有一定的區(qū)別，并且其中一些指標(biāo)可能因受醫(yī)務(wù)人員和患者的主觀影響，難以有統(tǒng)一的評價尺度。因此在設(shè)計臨床試驗(yàn)方案時，建議首先選用客觀的、能夠用數(shù)值等衡量的、能夠體現(xiàn)產(chǎn)品本身特性的指標(biāo)作為評價指標(biāo)。

（2）安全性評價指標(biāo)。安全性指標(biāo)主要關(guān)注的是產(chǎn)品使用后的不良反應(yīng)，包括并發(fā)癥。臨床試驗(yàn)中所有的不良反應(yīng)和并發(fā)癥都應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的記錄，包括反應(yīng)情況、嚴(yán)重程度、處理措施、處理后患者情況等。應(yīng)特別關(guān)注術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病高峰時期，并在高峰時期制定觀察時間點(diǎn)。另外腦積水分流器是長期植入人體的產(chǎn)品，因此建議盡量延長患者隨訪期限，能夠盡可能多地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在使用多年后是否對人體造成遠(yuǎn)期影響。所有記錄的數(shù)據(jù)最終都需要進(jìn)行與產(chǎn)品的相關(guān)性的分析，以評價這些不良反應(yīng)和并發(fā)癥是否由產(chǎn)品所導(dǎo)致。

（3）建議試驗(yàn)中設(shè)置對照組，采用已在我國上市的同類產(chǎn)品或近似產(chǎn)品進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，應(yīng)收集人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征信息，采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間，以減少受試者因個體差異所產(chǎn)生對試驗(yàn)結(jié)果影響的因素。

（4）對于不同的腔室連接形式的分流器，如適用于腦室-腹腔分流術(shù)和腰-腹腔分流術(shù)的產(chǎn)品，其評價指標(biāo)或評價方法可能由于產(chǎn)品植入部位的不同而改變，因此建議不同連接形式的分流器分別進(jìn)行臨床評價。

（5）由于臨床需求的不斷增加，生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)出的帶有涂層或抗生素類藥物的產(chǎn)品雖已在境內(nèi)外使用，對于含有藥物的腦積水分流器導(dǎo)管，目前對其臨床風(fēng)險尚未明確，特別是對抗生素浸漬的導(dǎo)管，還缺乏顱內(nèi)給藥途徑、在中國人群中對易感菌群的作用效果、對耐藥菌產(chǎn)生的促進(jìn)作用等方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對此類產(chǎn)品應(yīng)謹(jǐn)慎開展臨床試驗(yàn)。

2.5 說明書

醫(yī)療器械的說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》。說明書中所描述的臨床適用范圍應(yīng)經(jīng)過臨床驗(yàn)證，禁忌證、適用人群、不良反應(yīng)、操作過程、注意事項(xiàng)等應(yīng)與臨床評價的過程及最終結(jié)論保持一致。產(chǎn)品的描述、性能指標(biāo)、滅菌方式、貨架有效期應(yīng)與產(chǎn)品的研究資料中所描述及驗(yàn)證的內(nèi)容一致。此外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特征標(biāo)明以下適用的內(nèi)容：

（1）應(yīng)列明所有相關(guān)的禁忌證。

（2）所有相關(guān)的警示信息，至少包括：①適宜的植入部位及放置位置/角度，閥應(yīng)放置于易于感知的部位；②已知的潛在并發(fā)癥列表；③與環(huán)境的兼容性（如暴露于磁場、微波、高電壓等環(huán)境的影響）；④與患者攜帶的其他器械的兼容性（如攜帶起搏器的患者，產(chǎn)品是否與起搏器有相互影響）；⑤頻繁的抽吸操作可能導(dǎo)致過度分流；⑥患者體位的變化可能導(dǎo)致的影響；⑦儲液囊的穿刺次數(shù)限定及所使用穿刺針的規(guī)格；⑧當(dāng)產(chǎn)品組成或組分為已知或疑似致敏原時，應(yīng)警告過敏者；⑨所有列入警示信息內(nèi)容，須得到相應(yīng)研究資料支持。

（3）操作信息，可能包括：①推薦的產(chǎn)品及患者的術(shù)前準(zhǔn)備，包括產(chǎn)品植入前的性能測試和植入前調(diào)壓操作內(nèi)容；②植入說明，包括推薦的手術(shù)方法和與產(chǎn)品特點(diǎn)相關(guān)的操作內(nèi)容；③推薦的植入后的調(diào)壓操作及調(diào)壓讀數(shù)方法；④推薦的通過X光檢查植入后產(chǎn)品情況的方法；⑤推薦的故障處理及措施。

3.總結(jié)及思考

腦積水分流器產(chǎn)品是患者長期甚至終身使用的植入性醫(yī)療器械，并且在新生兒、嬰幼兒及兒童中廣泛應(yīng)用。產(chǎn)品可能引發(fā)的不良事件輕則加重患者的痛苦和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，重則危及患者生命。因此，對此類產(chǎn)品的安全及有效性必須嚴(yán)格把控，根據(jù)產(chǎn)品的特征有區(qū)別、有側(cè)重地增加技術(shù)審評的重點(diǎn)，全面地評價產(chǎn)品臨床使用的風(fēng)險和受益，將安全、有效的產(chǎn)品送入市場。

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[15～21] 略。

Key Points of Technical Review of Hydrocephalus Shunt

JU Shan Center for Medical Devices Evaluation, CFDA (Beijing 100044)

hydrocephalus shunt is a long-term use or life-long use medical device for patients with hydrocephalus. This kind of device has quite a few types which are designed with different characteristics. This paper summarizes the key points of technical documents and provides the reference for the development, manufacture and premarket registration of hydrocephalus shunt.

hydrocephalus shunt, hydrocephalus, registration, technical review

1006-6586(2016)11-0023-04

TH789

A

2016-10-11