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STAT3信號轉(zhuǎn)導在胰腺炎發(fā)病機制中的作用*

宗林飛1, 2，向曉輝2，夏時海1, 2△

(1華北理工大學武警后勤學院附屬醫(yī)院培養(yǎng)基地，河北 唐山 063015；2武警后勤學院附屬醫(yī)院消化二科/肝膽胰脾中心，天津 300162)

胰腺炎包括急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)和慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)。AP是指由多種病因引起的胰酶激活、繼以胰腺局部急性炎癥反應(yīng)為主要特征、伴或不伴有其它器官功能改變的疾病[1]。CP是由長期飲酒或膽管阻塞等原因引起胰腺組織不可逆改變的慢性進展性疾病，可出現(xiàn)不同程度的胰腺內(nèi)外分泌功能障礙[2]。部分觀點認為，反復發(fā)作的AP可以進展為CP，這一觀點已在動物實驗中得到證實。反復蛙皮素刺激誘導的AP模型或反復發(fā)作的AP均表現(xiàn)出胰腺纖維化特征，都證明了AP能夠進展為CP[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，AP發(fā)病過程中細胞因子高表達時常伴有信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的上調(diào)和活化，而在CP纖維化過程中起主要作用的胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells，PSC)被發(fā)現(xiàn)可由STAT3介導增殖。本文對STAT3信號分子在胰腺炎發(fā)病機制中的作用進行綜述。

1STAT3及JAK/STAT相關(guān)調(diào)節(jié)通路

STAT3是一種由多種細胞因子或生長因子誘導的可結(jié)合于靶基因DNA調(diào)控區(qū)的胞質(zhì)蛋白，可被具有酪氨酸激酶活性的Janus激酶(Janus kinase，JAK)激活，通過JAK/STAT信號通路來參與細胞增殖、凋亡和分化等多種細胞生理功能。

JAK/STAT信號通路轉(zhuǎn)導過程如下：首先細胞因子結(jié)合胞膜上相應(yīng)的受體，形成同源或異源二聚體，使JAK相互磷酸化而被激活，活化的JAK能夠使結(jié)合的受體酪氨酸殘基磷酸化，促進含有Src同源結(jié)構(gòu)域2(Src homology domain 2，SH2結(jié)構(gòu)域)的STAT募集和磷酸化，最后磷酸化的STAT脫離受體形成同源或異源二聚體入核，調(diào)控基因的表達。

血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukins，IL)和干擾素(interferon，IFN)等多種細胞因子均可參與JAK2/STAT3信號通路調(diào)節(jié)[5-9]。而在胰腺炎癥過程中，目前研究表明可能與STAT3相關(guān)的細胞因子主要有IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN、PDGF和TGF-β等。

2STAT3在AP疾病過程中的作用

STAT3作為一種急性期反應(yīng)因子，參與AP發(fā)生的過程。有臨床研究表明,伴有器官功能障礙的AP患者血液中CD3+CD4+和CD3+CD8+淋巴細胞可持續(xù)性高表達磷酸化STAT3(p-STAT3)[10]。而在L-精氨酸誘導的AP中，清胰湯可能通過抑制p-STAT3生成來減輕胰腺的炎癥[11]。蛙皮素刺激胰腺腺泡細胞， JAK1/STAT1和STAT3的升高水平與炎癥因子IL-6、IL-1β及TNF-α的轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)，使用JAK2特異性抑制劑AG490可減少胰腺腺泡細胞和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)大鼠血液中IL-6、IL-1β及TNF-α的生成[12]。

2.1IL-6與STAT3在疾病過程中的作用IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子，其激活STAT3途徑包括與IL-6R/gp130結(jié)合的經(jīng)典途徑和與可溶性受體sIL-6R結(jié)合的反式信號轉(zhuǎn)導途徑2種。有實驗報道,阻斷胰腺腺泡細胞中IL-6反式信號轉(zhuǎn)導中的STAT3通路可以減輕小鼠SAP的嚴重程度[13]。另有研究表明，IL-6中和性抗體可在抑制胰腺組織中STAT3活化的同時通過誘導胰腺腺泡細胞的凋亡來減輕胰腺炎癥[8]，說明IL-6可能通過STAT3通路對抗胰腺腺泡細胞的凋亡來加重炎癥。Pini等[14]研究肥胖小鼠的AP模型，發(fā)現(xiàn)肥胖誘導的IL-6不會加重重組IL-12和IL-18誘導的胰腺炎癥程度，但可能通過延長胰腺組織中STAT3的持續(xù)激活時間來延緩胰腺組織中中性粒細胞的修復。綜合分析表明，IL-6激活的STAT3通路可通過對抗胰腺腺泡細胞凋亡或者延遲炎癥細胞修復來加重急性胰腺炎。

2.2IL-1β與STAT3在AP疾病過程中的作用IL-1β是一種主要由巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子，使用IL-1受體特異性拮抗劑anakinra可在減輕大鼠AP的同時降低炎癥因子IL-1β和TNF-α的水平[15]。有研究者發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3信號通路的激活可促進大鼠胰腺腺泡細胞和血液中IL-1β生成[16]。另有文獻報道，單獨IL-1β刺激或聯(lián)合TNF-α均能提高STAT3的轉(zhuǎn)錄[17]。綜上所述，IL-1β在AP發(fā)生過程中可通過參與STAT3信號通路調(diào)節(jié)來促進多種細胞因子生成，從而加重胰腺的急性炎癥。

2.3TNF-α與STAT3在AP疾病過程中的作用TNF-α是一種主要由單核/巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，在胰腺中可以促進多種炎癥因子的釋放。抑制性胃腸激素多肽YY(peptide YY，PYY)可在抑制STAT1/3生成并減弱其DNA結(jié)合活性的同時，減少胰腺腺泡細胞中TNF-α刺激誘導的多種細胞因子的生成[6]。有實驗報道，蛙皮素刺激胰腺腺泡細胞AR42J可高表達趨化因子fractalkine(FKN)及其受體CX3C趨化因子受體1(CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1)，產(chǎn)生的FKN能通過激活JAK2/STAT通路介導其自身分泌及TNF-α的生成來誘發(fā)胰腺組織炎癥[18]。由此可見，炎癥因子TNF-α在胰腺中可通過JAK2/STAT3通路介導多種細胞因子生成并促進AP發(fā)生。

2.4IFN與STAT3在AP疾病過程中的作用IFN作為抗病毒細胞因子，分Ⅰ型IFN(IFN-α和IFN-β等)和Ⅱ型IFN(IFN-γ)兩大類。有實驗報道，IFN-γ可通過JAK2通路激活胰腺腺泡細胞中的STAT1分子，但不能活化STAT3分子。而大鼠胰腺腺泡細胞在分離提取過程中可能被膠原酶消化損傷并誘發(fā)細胞中STAT1的可逆性磷酸化，表明該通路可能參與AP的發(fā)展[19]。另有實驗表明，特異性敲除IFN-α/β受體可通過抑制STAT3的磷酸化來減輕胰腺炎癥[9]。雖未有證據(jù)表明STAT3直接參與IFN-γ對胰腺損傷的調(diào)節(jié)，但胰腺中IFN-α/β已被發(fā)現(xiàn)可通過激活STAT3通路來加重AP。

2.5TGF-β1與STAT3在AP疾病過程中的作用TGF-β1是一種具有調(diào)節(jié)細胞分化功能的細胞因子，在急性壞死性胰腺炎早期階段，TGF-β1高表達早于細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，被認為是AP發(fā)生過程中組織修復的重要因子[20]。有研究報道，蛙皮素刺激腺泡細胞AR42J可通過NADPH氧化酶中胞膜亞基p22與胞質(zhì)亞基p47共同激活JAK2/STAT3通路來誘導TGF-β1分泌[21]。另有文獻指出，在蛙皮素和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)配體誘導的大鼠AP模型中，表達上調(diào)的SOCS3可通過抑制JAK2/STAT3通路激活來減輕AP并降低細胞因子TGF-β1和IL-6水平[22]。以上研究表明，在AP發(fā)生的早期階段，STAT3通路可通過促進TGF-β1的生成來修復胰腺損傷。

2.6PAP1與STAT3在AP疾病過程中的作用胰腺炎相關(guān)蛋白1(pancreatitis-associated protein 1，PAP1)是胰腺炎癥過程中產(chǎn)生的一種抗炎因子。在蛙皮素誘導的小鼠AP模型中，雖然PAP/HIP缺陷型小鼠胰腺組織壞死程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平與野生型相比有所減輕或降低，但炎癥程度、促炎因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)轉(zhuǎn)錄水平及細胞凋亡程度卻更高。注射外源性PAP/HIP能夠在減輕胰腺炎癥和細胞凋亡的同時激活STAT3并提高SOCS3水平[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，PAP1可通過激活JAK2/STAT3通路來抑制胰腺腺泡細胞中炎癥信號分子NF-κB的激活[24]，而NF-κB被公認為是AP發(fā)生的重要信號分子，說明外源PAP1可通過激活JAK2/STAT3信號通路來減輕胰腺炎癥。另有實驗指出，重組過表達PAP1能夠逆轉(zhuǎn)由于STAT3分子缺陷導致的AP加重和修復延遲[25]，意味著STAT3分子也可通過PAP1來減輕AP。因此，STAT3通路在胰腺急性炎癥中可與PAP1相互協(xié)調(diào)減輕胰腺炎癥，促進胰腺組織的修復。

2.7MCP-1與STAT3在AP疾病過程中的作用單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)是一種單核細胞趨化和激活因子，特異性地阻斷MCP-1受體能夠減輕大鼠胰腺急性炎癥[26]。有研究表明，胰腺腺泡細胞中高表達的MCP-1可通過募集CCR2+的炎癥細胞并促進胰腺組織中該炎癥細胞浸潤來加重AP程度，而低劑量的蛙皮素聯(lián)合核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)激動劑FK156可結(jié)合其受體NOD通過激活STAT3通路來促進MCP-1的生成[9]。以上證據(jù)表明，胰腺中激活的STAT3通路能夠通過提高MCP-1的水平來加重胰腺急性炎癥。

2.8參與AP疾病過程的其它STAT3相關(guān)因子除了以上細胞因子外，還存在著一些其它參與AP疾病過程的STAT3相關(guān)抗炎因子。芳香烴受體能夠通過促進IL-22表達來減輕胰腺炎癥和相關(guān)肺損傷，并上調(diào)腺泡細胞中p-STAT3表達[1]。有實驗報道,IL-22在胰腺腺泡細胞中能結(jié)合白細胞介素10受體β(IL-10Rβ)并通過激活STAT3來誘導PAP1表達，這與PAP1對急性壞死性胰腺炎的保護作用相符[27]。然而，又有文獻指出L-精氨酸誘導的急性壞死性胰腺炎模型組織中STAT3表達量升高，導入外源性的IL-10可能通過降低STAT3生成來保護胰腺[28]。鞘氨醇1磷酸鹽1型受體特異性激動劑SEW2871可減少血液中CD4+CD45+T淋巴細胞數(shù)量并減輕胰腺組織中CD4+T淋巴細胞的浸潤，同時降低促炎因子和p-STAT3的水平[29]。在AP發(fā)生過程中，STAT3不僅參與腺泡細胞的調(diào)控，也能影響導管上皮細胞的增殖。大鼠胰腺導管結(jié)扎后，受損胰腺組織中高表達的白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)能通過其受體β(LIFRβ)/gp130通路來激活JAK/STAT3信號通路，繼而促進胰腺導管細胞增殖[30]。所以，STAT3分子在胰腺急性炎癥過程中也參與了抗炎因子對胰腺組織的抗炎修復作用。

3STAT3在CP疾病過程中的作用

CP是一種胰腺組織結(jié)構(gòu)破壞及內(nèi)外分泌功能受損的慢性進展性胰腺疾病，主要病理特征是腺泡的消失及間質(zhì)纖維化。PSC作為CP纖維化過程中關(guān)鍵細胞，可通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成和降解來維持胰腺組織間質(zhì)的平衡。研究表明，多種細胞因子參與PSC的促纖維化作用，其中TGF-β1被認為是最強的促纖維化因子。

3.1IFN與STAT3在CP疾病過程中的作用在自發(fā)性CP模型中，IFN-γ轉(zhuǎn)錄水平與胰腺纖維化程度及Ⅲ膠原蛋白水平呈正相關(guān)，被認為參與促胰腺纖維化過程[31]。然而有文獻報道，IFN-β和IFN-γ在明顯促進STAT1和STAT3磷酸化的同時，可通過抑制PSC增殖來減少3羥基-脯氨酸的合成[32]。這說明自發(fā)性CP中可能是通過反饋性或者其它途徑升高IFN-γ來對抗胰腺纖維化。IFN-γ可通過激活STAT1通路來抑制PSC的活化并且可抑制具有促纖維化作用的結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)生成[33-34]。這表明IFN-β和IFN-γ可通過激活STAT1通路來抑制胰腺纖維化，同時升高的STAT3的作用可能與STAT1類似。

3.2PDGF與STAT3在CP疾病過程中的作用PDGF是一種主要來源于單核/巨噬細胞的促有絲分裂因子，CP患者血清中PDGF-BB濃度水平高于健康受試者[35]。在離體PSC中PDGF-BB能通過Src激活的JAK2/STAT3通路促進PSC的增殖，使用Src抑制劑PP1和JAK/STAT信號通路抑制劑AG490均能阻斷PDGF-BB對PSC的影響[5]。表明PDGF-BB可能通過激活的JAK2/STAT3通路介導PSC增殖來促進胰腺纖維化。然而另有文獻報道，PDGF-BB既可抑制PSC的激活并減少I型膠原蛋白的合成，也能夠促進PSC增殖及PSC中促膠原纖維α2(I)和TGF-β1的轉(zhuǎn)錄[36]。綜上所述，PDGF-BB對胰腺纖維化的作用是雙向的，其中可通過JAK2/STAT3通路促進PSC的增殖。

3.3結(jié)締組織生長因子與STAT3在CP疾病過程中的作用結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一種促纖維化生長因子。有臨床研究表明，CP患者胰腺組織中CTGF主要存在退化的胰腺腺泡細胞及其周圍成纖維細胞中，并且其轉(zhuǎn)錄水平與組織的纖維化程度呈正相關(guān)[37]。另有實驗指出，導入外源性CTGF不僅可以促進PSC的增殖及細胞外基質(zhì)的合成，還能提高STAT3磷酸化水平及基質(zhì)調(diào)節(jié)劑TGF-β1、MMP9和TIMP2的轉(zhuǎn)錄水平[34]。上述實驗中TGF-β1、TNF-α和激活素A(activin A)在PSC中均可促進CTGF表達[34]，說明PSC中可存在TGF-β1/CTGF自分泌環(huán)。而與PSC形態(tài)和功能類似的肝星狀細胞在活化過程中，被發(fā)現(xiàn)經(jīng)TGF-β1刺激誘導的CTGF生成需要激活的STAT3通路介導[7, 34]。因此， CP發(fā)病過程中可能存在STAT3介導TGF-β1/CTGF自分泌環(huán)來促進胰腺纖維化。

3.4TGF-β1與STAT3在CP中的關(guān)系TGF-β1作為最重要的促纖維化因子，能夠激活PSC轉(zhuǎn)化成高表達α-SMA的肌成纖維樣細胞來促進胰腺組織纖維化。有實驗表明，反復的蛙皮素刺激或反復AP發(fā)作可以誘導胰腺急性炎癥進展為慢性炎癥[3-4]，這可能與AP發(fā)生過程中激活的JAK2/STAT3通路可促進TGF-β1的分泌有關(guān)[21]。另有實驗報道，CTGF在PSC中還可能通過STAT3信號通路的調(diào)節(jié)放大TGF-β1/CTGF自分泌環(huán)[34]。由此可見，上述細胞調(diào)節(jié)中都可能存在STAT3信號通路，參與了CP疾病過程中TGF-β1的促纖維化作用。

3.5IL-6與STAT3在CP疾病過程中的作用IL-6分子作為急性炎癥指標，被發(fā)現(xiàn)能夠參與調(diào)控PSC中多種細胞因子生成。有研究者發(fā)現(xiàn)，活化的PSC中存在著IL-6/TGF-β1自分泌環(huán)[38]，雖然沒有直接實驗證據(jù)說明STAT3參與自分泌環(huán)過程，但有文獻報道腺泡細胞中IL-6分子生成可受到STAT3通路的影響[22]。有文獻報道，CP患者血清中的IL-6濃度水平高于健康對照組，而使用蛋白酶抑制劑卡莫司他可在抑制大鼠胰腺纖維化的同時降低血液中IL-6濃度[39-40]。然而另有文獻指出，IL-6雖可激活PSC，卻可能通過抑制PSC增殖來減少3羥基-脯氨酸的合成[41]。綜上所述，STAT3通路調(diào)節(jié)的IL-6可能通過不同的機理作用參與了CP胰腺纖維化的過程。

3.6IL-1β與STAT3在CP疾病過程中的作用在蛙皮素誘導的AP過程中，IL-1β分子受STAT3信號分子調(diào)控生成升高[16]。有研究報道，重組IL-1β高表達可以誘導小鼠CP發(fā)生[42]，這可能是解釋AP能夠進展為CP的又一證據(jù)。另有實驗指出，特異性IL-1β受體拮抗劑可以減輕三硝基苯磺酸誘導的大鼠胰腺纖維化和腺泡細胞的萎縮[43]。然而又有文獻報道，外源性IL-1刺激既不能促進PSC增殖，也不會影響細胞中3羥基-脯氨酸的合成[34, 41]。由此可見，STAT3通路介導的IL-1β可能不是直接作用于PSC而促進胰腺纖維化。

3.7TNF-α與STAT3在CP疾病過程中的作用TNF-α作為促炎因子，不僅誘導PSC中促纖維化因子CTGF的表達，也可通過JAK2/STAT3通路促進腺泡細胞中TNF-α等多種炎癥因子的產(chǎn)生[6, 18, 34]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，CP發(fā)生與人體TNF-α啟動子上308位點等位基因(G/A)單核苷酸多態(tài)性有關(guān)。與正常健康者相比，CP患者中TNF-α(A/A)基因型頻率更高，并且血液中TNF-α濃度水平也更高[44]。有研究報道，TNF-α可以促進PSC中膠原蛋白的合成，因而TNF-α被認為是PSC活化的重要因子[41]。綜上所述，STAT3信號通路介導的TNF-α可促進慢性胰腺炎癥。

本文討論了STAT3通路在AP和CP中與細胞因子的關(guān)系。STAT3不僅可以促進胰腺炎癥，也能減輕胰腺炎癥。STAT3分子作為急性期反應(yīng)因子，其通路可以介導多種炎癥因子的表達和釋放。產(chǎn)生的炎癥因子在急性階段既可以調(diào)節(jié)AP，也可能經(jīng)過反復的累積刺激PSC誘導ECM調(diào)節(jié)的失衡而促進胰腺纖維化的形成。STAT3在胰腺炎中的調(diào)節(jié)作用具有雙向性，從而發(fā)揮不同細胞因子的調(diào)節(jié)作用。因此，AP與CP中產(chǎn)生的大量細胞因子與STAT3信號分子對于胰腺炎癥發(fā)生的具體機制研究有非常大的潛力，為以后胰腺炎癥的診斷和治療提供參考。

[參考文獻]

[1]Xue J, Nguyen DT, Habtezion A. Aryl hydrocarbon receptor regulates pancreatic IL-22 production and protects mice from acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2012, 143(6):1670-1680.

[2]張曉芹, 許小凡, 姜婷婷, 等. 柴胡疏肝散通過抗氧化反應(yīng)對二氯二丁基酯聯(lián)合乙醇誘發(fā)小鼠胰腺纖維化的防治作用[J]. 中國病理生理雜志, 2014, 30(10):1827-1832.

[3]Neuschwander-Tetri BA, Burton FR, Presti ME, et al. Repetitive self-limited acute pancreatitis induces pancrea-tic fibrogenesis in the mouse[J]. Dig Dis Sci, 2000, 45(4):665-674.

[4]Satake K, Yamamoto T, Umeyama K. A serial histologic study of the healing process after relapsing edematous acute pancreatitis in the rat[J]. Surg Gynecol Obstet, 1987, 165(2):148-152.

[5]Masamune A, Satoh M, Kikuta K, et al. Activation of JAK-STAT pathway is required for platelet-derived growth factor-induced proliferation of pancreatic stellate cells[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(22):3385-3391.

[6]Robinson K, Vona-Davis L, Riggs D, et al. Peptide YY attenuates STAT1 and STAT3 activation induced by TNF-alpha in acinar cell line AR42J[J]. J Am Coll Surg, 2006, 202(5):788-796.

[7]Liu Y, Liu H, Meyer C, et al. Transforming growth factor-beta (TGF-beta)-mediated connective tissue growth factor (CTGF) expression in hepatic stellate cells requires Stat3 signaling activation[J]. J Biol Chem, 2013, 288(42):30708-30719.

[8]Chao KC, Chao KF, Chuang CC, et al. Blockade of interleukin 6 accelerates acinar cell apoptosis and attenuates experimental acute pancreatitisinvivo[J]. Br J Surg, 2006, 93(3):332-338.

[9]Tsuji Y, Watanabe T, Kudo M, et al. Sensing of commensal organisms by the intracellular sensor NOD1 me-diates experimental pancreatitis[J]. Immunity, 2012, 37(2):326-338.

[10]Oiva J, Mustonen H, Kyl?np?? ML, et al. Acute pancreatitis with organ dysfunction associates with abnormal blood lymphocyte signaling: controlled laboratory study[J]. Crit Care, 2010, 14(6):R207.

[11]張曉芹, 賈曉云, 李濤, 等. 清胰湯對L-精氨酸誘發(fā)的重癥急性胰腺炎小鼠胰腺p-STAT3表達的影響[J]. 中國病理生理雜志, 2011, 27(11):2175-2179.

[12]Chen P, Huang L, Zhang Y, et al. The antagonist of the JAK-1/STAT-1 signaling pathway improves the severity of cerulein-stimulated pancreatic injury via inhibition of NF-κB activity[J]. Int J Mol Med, 2011, 27(5):731-738.

[13]Zhang H, Neuh?fer P, Song L, et al. IL-6 trans-signaling promotes pancreatitis-associated lung injury and lethality[J]. J Clin Invest, 2013, 123(3):1019-1031.

[14]Pini M, Rhodes DH, Castellanos KJ, et al. Role of IL-6 in the resolution of pancreatitis in obese mice[J]. J Leukoc Biol, 2012, 91(6):957-966.

[15]Kaplan M, Yazgan Y, Tanoglu A, et al. Effectiveness of interleukin-1 receptor antagonist (Anakinra) on cerulein-induced experimental acute pancreatitis in rats[J]. Scand J Gastroenterol, 2014, 49(9):1124-1130.

[16]Yu JH, Kim KH, Kim H. Suppression of IL-1β expression by the Jak 2 inhibitor AG490 in cerulein-stimulated pancreatic acinar cells[J]. Biochem Pharmacol, 2006, 72(11):1555-1562.

[17]Vona-Davis LC, Frankenberry KA, Waheed U, et al. Expression of STAT3 and SOCS3 in pancreatic acinar cells[J]. J Surg Res, 2005, 127(1):14-20.

[18]Huang LY, Chen P, Xu LX, et al. Fractalkine upregulates inflammation through CX3CR1 and the Jak-Stat pathway in severe acute pancreatitis rat model[J]. Inflammation, 2012, 35(3):1023-1030.

[19]Gallmeier E, Sch?fer C, Moubarak P, et al. JAK and STAT proteins are expressed and activated by IFN-gamma in rat pancreatic acinar cells[J]. J Cell Physiol, 2005, 203(1):209-216.

[20]Kihara Y, Tashiro M, Nakamura H, et al. Role of TGF-β1, extracellular matrix, and matrix metalloproteinase in the healing process of the pancreas after induction of acute necrotizing pancreatitis using arginine in rats[J]. Pancreas, 2001, 23(3):288-295.

[21]Ju KD, Lim JW, Kim KH, et al. Potential role of NADPH oxidase-mediated activation of Jak2/Stat3 and mitogen-activated protein kinases and expression of TGF-β1 in the pathophysiology of acute pancreatitis[J]. Inflamm Res, 2011, 60(8):791-800.

[22]Yu JH, Kim KH, Kim H. SOCS 3 and PPAR-γ ligands inhibit the expression of IL-6 and TGF-β1 by regulating JAK2/STAT3 signaling in pancreas[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2008, 40(4):677-688.

[23]Gironella M, Folch-Puy E, LeGoffic A, et al. Experimental acute pancreatitis in PAP/HIP knock-out mice[J]. Gut, 2007, 56(8):1091-1097.

[24]Folch-Puy E, Granell S, Dagorn JC, et al. Pancreatitis-associated protein I suppresses NF-κB activation through a JAK/STAT-mediated mechanism in epithelial cells[J]. J Immunol, 2006, 176(6):3774-3779.

[25]Shigekawa M, Hikita H, Kodama T, et al. Pancreatic STAT3 protects mice against caerulein-induced pancreatitis via PAP1 induction[J]. Am J Pathol, 2012, 181(6):2105-2113.

[26]Ishibashi T, Zhao H, Kawabe K, et al. Blocking of mo-nocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) activity atte-nuates the severity of acute pancreatitis in rats[J]. J Gastroenterol, 2008, 43(1):79-85.

[27]Aggarwal S, Xie MH, Maruoka M, et al. Acinar cells of the pancreas are a target of interleukin-22[J]. J Interfe-ron Cytokine Res, 2001, 21(12):1047-1053.

[28]梁志海, 王珺平, 唐國都. 外源性IL-10對急性壞死性胰腺炎大鼠胰腺及肝組織STAT3表達的影響[J]. 世界華人消化雜志, 2011, (14):1457-1462.

[29]Zou L, Ke L, Wu C, et al. SEW2871 alleviates the severity of caerulein-induced acute pancreatitis in mice[J]. Biol Pharm Bull, 2015, 38(7):1012-1019.

[30]De Breuck S, Baeyens L, Bouwens L. Expression and function of leukaemia inhibitory factor and its receptor in normal and regenerating rat pancreas[J]. Diabetologia, 2006, 49(1):108-116.

[31]Xie MJ, Motoo Y, Su SB, et al. Expression of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interferon-gamma in spontaneous chronic pancreatitis in the WBN/Kob rat[J]. Pancreas, 2001, 22(4):400-408.

[32]Baumert JT, Sparmann G, Emmrich J, et al. Inhibitory effects of interferons on pancreatic stellate cell activation[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(6):896-901.

[33]Fitzner B, Brock P, Nechutova H, et al. Inhibitory effects of interferon-gamma on activation of rat pancreatic stellate cells are mediated by STAT1 and involve down-regulation of CTGF expression[J]. Cell Signal, 2007, 19(4):782-790.

[34]Karger A, Fitzner B, Brock P, et al. Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cells[J]. Cell Signal, 2008, 20(10):1865-1872.

[35]Stojek M, Adrych K, Rojek L, et al. Decreased serum platelet derived growth factor BB levels in acute and increased in chronic pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(36):13127-13132.

[36]Kordes C, Brookmann S, Haussinger D, et al. Differential and synergistic effects of platelet-derived growth factor-BB and transforming growth factor-beta1 on activated pancreatic stellate cells[J]. Pancreas, 2005, 31(2):156-167.

[37]di Mola FF, Friess H, Martignoni ME, et al. Connective tissue growth factor is a regulator for fibrosis in human chronic pancreatitis[J]. Ann Surg, 1999, 230(1):63-71.

[38]Aoki H, Ohnishi H, Hama K, et al. Existence of autocrine loop between interleukin-6 and transforming growth factor-β1in activated rat pancreatic stellate cells[J]. J Cell Biochem, 2006, 99(1):221-228.

[39]Jia D, Taguchi M, Otsuki M. Preventive and therapeutic effects of the protease inhibitor camostat on pancreatic fibrosis and atrophy in CCK-1 receptor-deficient rats[J]. Pancreas, 2005, 30(1):54-61.

[40]Talar-Wojnarowska R, Gasiorowska A, Smolarz B, et al. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) gene polymorphism and IL-6 serum level in pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis[J]. Dig Dis Sci, 2009, 54(3):683-689.

[41]Mews P, Phillips P, Fahmy R, et al. Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines: potential role in chronic pancreatitis[J]. Gut, 2002, 50(4):535-541.

[42]Marrache F, Tu SP, Bhagat G, et al. Overexpression of interleukin-1β in the murine pancreas results in chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4):1277-1287.

[43]Xu C, Shen J, Zhang J, et al. Recombinant interleukin-1 receptor antagonist attenuates the severity of chronic pancreatitis induced by TNBS in rats[J]. Biochem Pharmacol, 2015, 93(4):449-460.

[44]Sri Manjari K, Jyothy A, Shravan Kumar P, et al. A single-nucleotide polymorphism in tumor necrosis factor-alpha (-308 G/A) as a biomarker in chronic pancreatitis[J]. Gene, 2014, 539(2):186-189.

(責任編輯： 林白霜， 羅森)

STAT3 signaling in pathogenesis of pancreatitis

ZONG Lin-fei1, 2, XIANG Xiao-hui2, XIA Shi-hai1, 2

(1PostgraduateTrainingBaseinAffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofTheChinesePeople’sArmedPoliceForce,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063015,China;2DepartmentofHepatopancreatobiliaryandSplenicMedicine,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityoftheChinesePeople′sArmedPoliceForces,Tianjin300162,China.E-mail:xshhcx@sina.com)

[ABSTRACT]Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), an acute-phase response protein, is activated to over-express by cytokines. STAT3 also acts as a transcriptional factor to regulate the expression of cytokines. Over-expression of cytokines is accompanied by STAT3 activation and over-expression in acute pancreatitis. Meanwhile, the proliferation of pancreatic stellate cells in chronic pancreatitis is mediated by STAT3. In this review, the research progress in STAT3 function is summarized to elaborate its potential role in the pathogenesis of pancreatitis.

[關(guān)鍵詞]信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3； 急性胰腺炎； 慢性胰腺炎； 細胞因子

[KEY WORDS]Signal transducer and activator of transcription 3; Acute pancreatitis; Chronic pancreatitis; Cytokines

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.03.029

[中圖分類號]R576; R363

[文獻標志碼]A

通訊作者△Tel： 022-60578765; E-mail： xshhcx@sina.com

*[基金項目]國家自然科學基金資助項目(No.81173393)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)計劃重點項目(No.12JCZDJC25500)；武警后勤學院創(chuàng)新團隊基金資助項目(No.WHTD201310)

[收稿日期]2015- 09- 21[修回日期] 2015- 12- 24

[文章編號]1000- 4718(2016)03- 0558- 06

雜志網(wǎng)址： http://www.cjpp.net

·綜述·