官燕琴　龔黎民　俞　曄

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西　南昌　330006)

腦卒中后疲勞研究進(jìn)展

官燕琴龔黎民俞曄

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕腦卒中；疲勞

腦卒中后突然出現(xiàn)或永久存在的基本功能損害后，患者進(jìn)入腦卒中單元開始急性期的治療、二級(jí)預(yù)防，病情穩(wěn)定后及時(shí)康復(fù)管理。目前持續(xù)關(guān)注的還有腦卒中患者的營養(yǎng)、情感障礙等問題。腦卒中后疲勞(PSF)是腦卒中后常見的、令人非常痛苦的癥狀，不僅存在于腦卒中發(fā)生后不久，甚至在患者身體殘疾恢復(fù)后仍將存在很長一段時(shí)間〔1〕。目前關(guān)注尚少的PSF不僅影響腦卒中幸存者的功能預(yù)后及生活質(zhì)量，還增加死亡率。本文就PSF相關(guān)因素、評(píng)估和治療作一綜述。

1定義

在生理學(xué)上，疲勞定義為在運(yùn)動(dòng)中自發(fā)產(chǎn)生力量的能力缺失〔2〕。疲勞患者常感覺能量缺乏、疲倦，且對(duì)繼續(xù)活動(dòng)極度厭倦。疲勞常見于慢性疲勞綜合征(CFS)、惡性腫瘤等，在多發(fā)性硬化(MS)、脊髓灰質(zhì)炎、帕金森病(PD)、腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)病率也較高。PSF為腦卒中后患者存在的持續(xù)性的、異常的、不明原因的身體和心理疲倦。不同研究中PSF發(fā)病率差別較大，23.4%～92%不等〔1，3，4〕，可能源于研究的目標(biāo)人群、人口數(shù)量、時(shí)間和方法、評(píng)估量表及劃分疲勞分界點(diǎn)等的不同。

2相關(guān)因素

2.1與腦卒中相關(guān)的因素

2.1.1腦卒中的病變部位連續(xù)收集344例中國急性缺血性腦卒中患者進(jìn)入急性腦卒中單元，對(duì)急性期腦梗死的部位行顱腦磁共振成像(MRI)檢查，單變量及多變量分析結(jié)果均顯示PSF患者更可能有基底節(jié)梗死，并得出基底節(jié)梗死可能在PSF發(fā)展中發(fā)揮作用的結(jié)論〔4〕。這可能源于疲勞與基底節(jié)非運(yùn)動(dòng)環(huán)路受累相關(guān)的理論。但最近一項(xiàng)腦卒中患者疲勞的隨訪研究中沒有發(fā)現(xiàn)疲勞和基底節(jié)的關(guān)系，而發(fā)現(xiàn)后顱窩梗死患者的疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)分?jǐn)?shù)高于大腦梗死患者〔5〕。Snaphaan等〔6〕對(duì)108例急性腦梗死后2個(gè)月和1.5年的患者進(jìn)行研究也認(rèn)為幕下梗死(腦干)與PSF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于年輕腦卒中患者的疲勞研究中還發(fā)現(xiàn)基底動(dòng)脈梗死與PSF獨(dú)立相關(guān)〔7〕。這可能提示疲勞的模式與腦干的病理生理機(jī)制相關(guān)，即PSF的病理學(xué)基礎(chǔ)與腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷有關(guān)。Kutlubaev等〔8〕進(jìn)行的包括17個(gè)研究的系統(tǒng)回顧顯示，疲勞和腦卒中病變位置關(guān)系不確定。一項(xiàng)關(guān)于確定增加PSF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果提示PSF與腦卒中部位、偏側(cè)性均無關(guān)〔9〕。

2.1.2腦卒中的類型年輕腦卒中患者的疲勞研究沒有發(fā)現(xiàn)類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)(TOAST)分型與疲勞間的相關(guān)性〔7〕。專門的關(guān)于PSF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)危險(xiǎn)因素大型隊(duì)列研究也未發(fā)現(xiàn)疲勞和腦卒中類型的關(guān)聯(lián)〔9〕。Naess等〔5〕評(píng)估PSF特征及死亡率的隨訪研究也得出類似結(jié)論。

2.1.3腦卒中神經(jīng)功能缺損一項(xiàng)99例首次小梗死〔梗死急性期美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺失評(píng)分(NIHSS)≤6，梗死后6個(gè)月NIHSS≤3〕患者疲勞研究中，PSF發(fā)病率較高，在急性腦梗死后6個(gè)月、急性腦梗死后12個(gè)月均大于30%，多變量邏輯回歸分析顯示腦梗死后認(rèn)知損害與PSF強(qiáng)烈相關(guān)〔3〕。Naess等〔5〕的至少腦卒中后6個(gè)月的隨訪郵政問卷調(diào)查也顯示小梗死患者較短暫腦缺血發(fā)作(TIA)患者疲勞平均發(fā)生率高，且疲勞程度更重。這提示PSF與神經(jīng)功能缺損可能呈正相關(guān)，腦卒中后患者需要更多的軀體康復(fù)努力。最近的一項(xiàng)橫斷面研究也得出PSF與身體去適應(yīng)作用(尤指下肢伸肌張力)有關(guān)的結(jié)論〔10〕。但Winward等〔11〕對(duì)比小卒中(76例)和TIA(73例)患者疲勞發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著神經(jīng)功能損害嚴(yán)重程度的增加疲勞發(fā)生率增加。而研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在6個(gè)月隨訪時(shí)NIHSS為0的小卒中患者疲勞分?jǐn)?shù)仍很高，其發(fā)生率仍高于TIA患者(57%vs 29%，P=0.001 5)，這提示疲勞發(fā)生的原因不僅僅是由于急性腦損傷后的應(yīng)激反應(yīng)和腦卒中后患者嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損而需增加更多體力去康復(fù)，還可能存在中樞性起源因素。

2.1.4與腦卒中發(fā)生的時(shí)間間隔(隨訪的時(shí)間)Lerdal等〔12〕一項(xiàng)縱向研究以95例首次腦卒中的挪威患者為研究對(duì)象，以結(jié)構(gòu)性面對(duì)面的采訪問卷方式評(píng)估腦卒中急性期、6、12、18個(gè)月患者疲勞水平的變化，提示隨著腦卒中發(fā)生時(shí)間的推移，疲勞水平是相對(duì)穩(wěn)定的。另外兩個(gè)隨訪研究(隨訪時(shí)間分別為腦卒中后6個(gè)月和1.5年)也得出同樣的結(jié)論〔6，9〕。然而，Duncan等〔1〕的系統(tǒng)回顧研究(腦卒中急性期和腦卒中后3年)認(rèn)為疲勞的發(fā)生率隨著時(shí)間推移有升高的，也有降低的。一項(xiàng)377例腦卒中幸存者返回調(diào)查問卷的隨訪研究得出更具體的結(jié)論：在腦卒中后1年內(nèi)，平均疲勞水平隨著隨訪時(shí)間延長而增加，腦卒中后1年以上平均疲勞水平隨著隨訪時(shí)間的延長而降低，這兩個(gè)部分相關(guān)性分析都調(diào)整年齡、性別、抑郁等相關(guān)因素〔5〕。這可能提示一些PSF患者一個(gè)好的預(yù)后。

2.1.5腦萎縮和腦白質(zhì)病變?cè)谝豁?xiàng)CFS的研究中發(fā)現(xiàn)患者大腦皮層灰質(zhì)體積減少〔13〕。在152例復(fù)發(fā)緩解型MS伴疲勞的患者也發(fā)現(xiàn)紋狀體、丘腦、額葉上回和頂葉下回皮層萎縮的征象〔14〕。腦卒中患者疲勞的兩個(gè)研究〔8，15〕顯示，PSF與腦萎縮、腦白質(zhì)病變無相關(guān)性，且與其嚴(yán)重程度不相關(guān)。而一項(xiàng)關(guān)于PSF的隨訪研究經(jīng)單變量及多變量分析后均顯示PSF與腦白質(zhì)疏松有關(guān)〔5〕。但此研究使用顱腦X線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)對(duì)腦白質(zhì)病變的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，較MRI存在一定的局限性。這些顱腦影像學(xué)的改變可能源于疲勞的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

2.2腦卒中伴隨疾病腦卒中后疲勞患者的隨訪研究經(jīng)多變量分析顯示糖尿病與PSF有關(guān)〔5〕。Ormstad等〔16〕發(fā)現(xiàn)高水平的急性血清葡萄糖水平可能預(yù)測急性缺血性腦梗死后疲勞。這可能緣于高血糖嚴(yán)重惡化缺血半暗帶大腦皮層細(xì)胞內(nèi)酸中毒和線粒體功能，故導(dǎo)致受損的臨床結(jié)局。但另一個(gè)隊(duì)列研究卻未發(fā)現(xiàn)糖尿病與PSF的關(guān)聯(lián)〔17〕。關(guān)于高血壓與疲勞的報(bào)道較少，在CFS無腦卒中患者與高血壓和低血壓有一定關(guān)聯(lián)。Harbison等〔18〕給腦卒中和TIA疲勞患者行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測也提示疲勞與高血壓及白天低血壓有關(guān)。關(guān)于心肌梗死和PSF的相關(guān)性，兩個(gè)研究得出相反結(jié)論〔5，17〕。關(guān)于PSF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)危險(xiǎn)因素大型隊(duì)列研究認(rèn)為疲勞與伴隨疾病無關(guān)〔9〕。

2.3臨床相關(guān)的因素

2.3.1腦卒中前疲勞或基礎(chǔ)疲勞在關(guān)于PSF相關(guān)因素的隨訪研究中，腦卒中前疲勞均被證實(shí)為PSF風(fēng)險(xiǎn)增加的重要預(yù)測因素〔6，12〕。研究中定義腦卒中前疲勞均以“患者曾經(jīng)有疲勞的經(jīng)歷且至少持續(xù)超過3個(gè)月”為標(biāo)準(zhǔn)。van Eijsden等〔9〕將患者出院時(shí)最初的疲勞分?jǐn)?shù)稱為基礎(chǔ)疲勞，以此為衡量標(biāo)準(zhǔn)，得出基礎(chǔ)疲勞是腦卒中患者出院后疲勞增加的唯一獨(dú)立預(yù)測因素。

2.3.2抑郁和焦慮抑郁、焦慮是腦卒中后極常見的情感障礙。一項(xiàng)小卒中后疲勞的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)抑郁焦慮是PSF的相關(guān)因素〔3〕。Naess等〔5〕的PSF患者隨訪研究經(jīng)單變量及多變量分析后均證實(shí)抑郁(腦卒中前、后)與PSF的相關(guān)性。疲勞是抑郁癥的常見癥狀，最近的一個(gè)縱向研究系統(tǒng)回顧認(rèn)為PSF和抑郁的關(guān)聯(lián)證據(jù)不足〔1〕。甚至在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究以醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評(píng)估情感功能后得出疲勞和抑郁焦慮無相關(guān)性的結(jié)論〔9〕；這提示PSF可能獨(dú)立于抑郁存在。在最近的關(guān)于PSF和抑郁對(duì)患者功能獨(dú)立性影響研究中也發(fā)現(xiàn)，PSF可以獨(dú)立于抑郁存在，而單獨(dú)抑郁組及既有疲勞和抑郁組均對(duì)腦卒中后功能獨(dú)立性產(chǎn)生影響，單獨(dú)疲勞組對(duì)患者日常生活功能影響不大〔19〕。但很多研究〔5，10，17〕證實(shí)PSF對(duì)患者以后的身體、精神心理康復(fù)有重要影響。挪威的2家醫(yī)院的一項(xiàng)縱向隨訪觀察研究認(rèn)為腦卒中急性期疲勞是腦卒中后長期差的身體健康的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔20〕。這似乎表明在PSF患者延遲的或差的功能恢復(fù)可能有腦卒中后抑郁的存在。同時(shí)也提醒在研究PSF對(duì)患者身體功能是否受影響時(shí)應(yīng)該控制抑郁這個(gè)混雜因素。由于PSF和抑郁的發(fā)病機(jī)制目前都不明確，多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)它們極強(qiáng)的相關(guān)性，是否有一個(gè)共同的生物機(jī)制基礎(chǔ)有待進(jìn)一步研究。

2.3.3疼痛約有1/4腦卒中幸存者會(huì)出現(xiàn)慢性疼痛癥狀。調(diào)查發(fā)現(xiàn)單變量及雙變量分析后有疼痛癥狀的腦卒中患者疲勞發(fā)生率較高〔5〕。關(guān)于PSF的物理因素的探索性研究也認(rèn)為身體疲勞和疼痛有關(guān)，并認(rèn)為以下肢為主〔21〕。但有不少研究并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性〔6，9，15〕。

2.3.4睡眠障礙一項(xiàng)研究以腦卒中康復(fù)病房的住院疲勞患者為采訪對(duì)象，探索患者對(duì)疲勞看法，結(jié)果大部分患者認(rèn)為他們的疲勞始于腦卒中本身，但睡眠不好促成疲勞的發(fā)生〔22〕。Naess等〔5〕調(diào)查也發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與腦卒中患者疲勞發(fā)生有關(guān)。但也有一項(xiàng)613例缺血性腦卒中后6個(gè)月的多變量回歸分析未顯示睡眠障礙是PSF的預(yù)測因素〔23〕。

2.3.5細(xì)胞因子和C反應(yīng)蛋白水平在一項(xiàng)包括17個(gè)研究4 746例的系統(tǒng)回顧研究顯示C反應(yīng)蛋白水平與疲勞有關(guān)〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)急性血清白細(xì)胞介素(IL)-1β水平與腦卒中后6個(gè)月疲勞分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，急性血清IL-ra和IL-9水平和腦卒中后12個(gè)月疲勞分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，而都與腦卒中后18個(gè)月疲勞水平無關(guān)〔16〕。表明促炎反應(yīng)在缺血性腦卒中可能負(fù)責(zé)PSF的發(fā)展?；虼傺准?xì)胞因子誘導(dǎo)精神疲勞的可能機(jī)制干擾谷氨酸信號(hào)，而谷氨酸對(duì)腦內(nèi)信息的收集和處理很重要。這也將成為進(jìn)一步了解PSF的機(jī)制和治療的一個(gè)新的方向。

2.4人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素有不少研究相繼報(bào)道腦卒中患者的年齡、性別、肥胖、種族、婚姻、教育水平及其個(gè)人的習(xí)慣如嗜酒、不愛活動(dòng)等與疲勞有關(guān)〔1，5，6〕。一項(xiàng)多變量回歸分析還得出PSF與腦卒中前尿失禁的發(fā)生有關(guān)聯(lián)〔23〕。

3PSF的評(píng)估

由于PSF的多因性，目前尚缺乏專門的評(píng)估量表。因疲勞的主觀特性和事實(shí)上并沒有客觀條件的跡象去識(shí)別，自我報(bào)告被認(rèn)為是最有效評(píng)估疲勞的方法。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究自我報(bào)道的疲勞量表顯示：疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)是應(yīng)用最多、最常用的調(diào)查評(píng)估手段，是唯一在MS、PD、腦卒中患者中確認(rèn)有效的問卷。并認(rèn)為情感狀態(tài)疲勞分量表簡況(POMS-F)適合PSF的評(píng)估量表〔24〕。每個(gè)量表的側(cè)重點(diǎn)不同，測量疲勞的不同方面，而疲勞的綜合評(píng)估需包括和臨床相關(guān)因素的評(píng)估如情感障礙、睡眠等，所以推薦在研究中同時(shí)使用不同的問卷，即聯(lián)合評(píng)估的方法評(píng)估疲勞的不同方面或疲勞的程度。

4治療

研究顯示腦卒中急性期疲勞是腦卒中后長期身體健康糟糕的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔20〕。證明急性期疲勞限制病人的早期康復(fù)，因此干擾長期康復(fù)，因?yàn)槟X卒中急性期可能代表一個(gè)最大程度恢復(fù)的關(guān)鍵時(shí)期。因此疲勞的有效管理應(yīng)包括及時(shí)診斷和早期治療。另外，考慮PSF是多因素綜合作用的結(jié)果，患者的個(gè)體化診治如分型治療等就顯得尤為重要。PSF的發(fā)病機(jī)制不明，藥物治療效果難以確定。非藥物治療策略包括疲勞的健康教育、認(rèn)知行為療法〔13〕、運(yùn)動(dòng)療法等，或者采用多種策略，如Zedlitz等〔25〕通過對(duì)PSF患者為期12 w的認(rèn)知和分階梯運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(COGRAT)治療及評(píng)估，得出結(jié)論:無論是從短期療效還是從遠(yuǎn)期療效來看，COGRAT是目前治療PSF的有效方法。

綜上，疲勞是腦卒中患者恢復(fù)期的一個(gè)常見癥狀，PSF涉及社會(huì)心理及生物學(xué)等多種因素，其對(duì)患者康復(fù)和生活質(zhì)量造成重大影響的發(fā)病機(jī)制仍然尚未確定。故臨床醫(yī)務(wù)工作者需加深對(duì)PSF的了解，及早給予合理干預(yù)，從而提高腦卒中患者生存質(zhì)量。

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〔2015-02-17修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：龔黎民(1966-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病及顱腦微創(chuàng)、老年病研究。

〔中圖分類號(hào)〕R74

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)11-2825-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.119

第一作者：官燕琴(1985-)，女，碩士，主要從事腦血管病及睡眠研究。