王永春　蒲榮喜　楊　忠

(第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅8營(yíng)，重慶　400038)

增齡性骨骼肌減少癥的細(xì)胞及分子機(jī)制研究

王永春蒲榮喜1楊忠1

(第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅8營(yíng)，重慶400038)

〔關(guān)鍵詞〕增齡性骨骼肌減少癥；細(xì)胞和分子機(jī)制；防治策略

增齡性骨骼肌減少癥的特征為隨著老化進(jìn)程，骨骼肌質(zhì)量減少(包括肌纖維體積和數(shù)量) 、力量降低，肌肉代謝水平下降以及脂肪等結(jié)締組織增多〔1，2〕。由于骨骼肌在機(jī)體運(yùn)動(dòng)和能量代謝過(guò)程中的關(guān)鍵作用，增齡性骨骼肌減少癥不僅是老年群體摔跤、骨折和失能的重要原因，同時(shí)還顯著增加罹患糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道60歲以上老人的發(fā)病率為13%～24%，80歲以上>50%〔3〕。深入研究增齡性骨骼肌減少癥的細(xì)胞及分子機(jī)制，對(duì)延緩此類(lèi)疾患的發(fā)生與發(fā)展、提高老年人的生活質(zhì)量具有重要意義。

1增齡性骨骼肌減少癥的細(xì)胞與分子機(jī)制

1.1細(xì)胞水平的研究骨骼肌在正常成年個(gè)體占體重的45%～50%，男性略高，這一比例在75～80歲老年個(gè)體減少為約25%。從組織病理學(xué)的觀點(diǎn)，增齡性骨骼肌減少癥的重要特征是Ⅱ型骨骼肌纖維的萎縮和死亡，線粒體等細(xì)胞器成分減少，同時(shí)伴有肌纖維間脂肪組織沉積增多；而作為骨骼肌主要干細(xì)胞成分的肌衛(wèi)星細(xì)胞(SC)數(shù)量與功能減退近年也受到廣泛關(guān)注。

1.1.1細(xì)胞凋亡凋亡在保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及器官的生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用研究發(fā)現(xiàn)增齡性骨骼肌減少癥患者肌組織內(nèi)與凋亡有關(guān)的蛋白酶明顯升高，表明凋亡可能是導(dǎo)致肌肉減少的原因之一〔4，5〕。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)是細(xì)胞凋亡的主要效應(yīng)因子，其活化標(biāo)志著凋亡進(jìn)入不可逆階段。但是研究發(fā)現(xiàn)在肌肉萎縮模型中2個(gè)月之后才觀察到明顯細(xì)胞凋亡，提示細(xì)胞凋亡在肌肉萎縮初期的作用可能是有限的〔6〕。

1.1.2SC數(shù)量功能下降和骨骼肌再生能力減退SC位于基底膜與肌膜之間，是骨骼肌組織內(nèi)最主要的干細(xì)胞成分；一般情況下處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)肌組織受到損傷或刺激時(shí)，即被迅速激活，增殖分化為成肌細(xì)胞，可與受損的骨骼肌纖維融合或相互融合，形成新的肌纖維〔7〕。Ⅱ型肌纖維的減少在增齡性骨骼肌減少癥中尤為突出，Verdijk等〔8〕發(fā)現(xiàn)Ⅱ型肌纖維中衛(wèi)星細(xì)胞減少尤為嚴(yán)重，說(shuō)明衛(wèi)星細(xì)胞的減少可能是Ⅱ型肌纖維丟失的重要原因。此外近幾年研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體衰老過(guò)程中骨骼肌SC也存在明顯的功能減退，其數(shù)量和功能的下降使得老年骨骼肌再生和修復(fù)能力顯著降低，這與骨骼肌萎縮密切相關(guān)。

1.1.3脂肪沉積隨著年齡增長(zhǎng)，在骨骼肌肌量和力量下降的同時(shí)，肌組織內(nèi)脂肪相對(duì)增加。Tardif等〔9〕證明肥胖老年大鼠肌肉中存在脂質(zhì)的再分配和異位脂質(zhì)堆積。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于高脂喂養(yǎng)的小鼠，肌肉蛋白分解代謝加快可能與血漿游離脂肪酸增加而脂聯(lián)素降低有關(guān)。游離脂肪酸可降解骨骼肌蛋白質(zhì)，而脂聯(lián)素可通過(guò)減少E3連接酶的激活阻斷這一過(guò)程，這兩類(lèi)分子的失衡將導(dǎo)致肌肉體積及力量的下降〔10〕。

1.2分子水平的研究增齡性骨骼肌減少癥的發(fā)生是蛋白質(zhì)合成和分解失衡的結(jié)果，表現(xiàn)為蛋白分解增加或/(和)合成相對(duì)減退，最終導(dǎo)致肌肉的逐漸丟失。蛋白水解系統(tǒng)包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、鈣激活蛋白酶以及自噬等直接參與這一過(guò)程，而老年機(jī)體激素改變、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激、慢性炎癥等對(duì)此過(guò)程具有重要調(diào)控作用。

1.2.1骨骼肌蛋白水解系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng):泛素-蛋白酶體途徑是肌肉萎縮時(shí)蛋白質(zhì)降解的主要途徑。通過(guò)泛素活化酶E1和連接酶E3使泛素與蛋白結(jié)合，然后經(jīng)蛋白酶催化后降解進(jìn)入再循環(huán)。E3 是該途徑關(guān)鍵酶，參與底物識(shí)別并能結(jié)合特定的靶蛋白序列或者特異性地調(diào)節(jié)靶蛋白的降解速率。其中最常見(jiàn)的兩種E3為Atrogin-1/MAFbx和MuRF-1〔11〕。在多種骨骼肌萎縮模型中Atrogin-l和MuRF-1 mRNA水平表達(dá)明顯上調(diào)且先于代謝變化，被視為骨骼肌萎縮早期的分子標(biāo)記物；而抑制蛋白酶體的活性可以減少蛋白質(zhì)降解。在禁食的大鼠及C2C12骨骼肌細(xì)胞中，用腺病毒轉(zhuǎn)染shRNA抑制Atrogin-1的生成，顯示Atrogin-1的下調(diào)可使肌纖維萎縮有所緩解〔12〕。蛋白酶體系統(tǒng)的激活受多種信號(hào)途徑調(diào)控，其中最主要的是 核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)途徑，通過(guò)該途徑可以誘導(dǎo)肌萎縮相關(guān)基因的表達(dá)和促炎因子的釋放〔13〕。

鈣激活蛋白酶:鈣激活蛋白酶包括鈣蛋白酶系統(tǒng)和Caspases 。鈣蛋白酶系統(tǒng)由參與真核細(xì)胞蛋白質(zhì)降解途徑的鈣蛋白酶和鈣蛋白酶抑素組成，此類(lèi)蛋白酶是鈣依賴(lài)性的非溶酶體半胱氨酸蛋白酶，受內(nèi)源抑制劑和鈣蛋白酶抑素的調(diào)控；鈣蛋白酶可使肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白復(fù)合體分離，釋放肌節(jié)的蛋白成分，然后被細(xì)胞其他的蛋白水解系統(tǒng)水解〔14〕。目前，在幾種病理性肌肉萎縮模型中，都已證實(shí)存在鈣蛋白酶系統(tǒng)的激活。Caspases 是非鈣依賴(lài)的含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶，不僅可介導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞的凋亡，而且可裂解其他蛋白質(zhì)。Du等〔15〕研究表明Caspases-3 可降解肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白復(fù)合物，降解后的產(chǎn)物再被細(xì)胞內(nèi)的其他蛋白降解系統(tǒng)降解。

自噬:自噬作為細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解途徑，不僅可直接使骨骼肌纖維發(fā)生凋亡，還可調(diào)節(jié)骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)代謝平衡；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)老年骨骼肌纖維中自噬體的存在〔16〕。 Mizushima等〔16〕發(fā)現(xiàn)禁食小鼠骨骼肌自噬系統(tǒng)激活時(shí)出現(xiàn)了自噬相關(guān)蛋白(LC3)的過(guò)表達(dá)，其過(guò)表達(dá)可作為自噬活動(dòng)的一個(gè)重要指標(biāo)。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路是調(diào)節(jié)機(jī)體自噬的最主要途徑，主要通過(guò)mTORC1和 mTORC2兩種形式，前者主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和細(xì)胞自噬，后者與細(xì)胞骨架蛋白的構(gòu)建和細(xì)胞存活有關(guān)；FOXO3是調(diào)控肌肉自噬的關(guān)鍵因子，在衰老肌纖維中FOXO3介導(dǎo)的泛素連接酶atrogin1和MuRF1表達(dá)增加，肌細(xì)胞降解增強(qiáng)〔17〕；骨骼肌NF-κB的激活可導(dǎo)致肌肉蛋白的降解，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和纖維化，并阻礙肌組織的再生，導(dǎo)致骨骼肌流失〔18〕。

1.2.2激素及生長(zhǎng)因子水平變化的影響激素對(duì)骨骼肌的結(jié)構(gòu)與功能具有重要的調(diào)控作用。隨年齡增加，體內(nèi)的游離睪酮以及腎上腺皮質(zhì)激素等逐步下降。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡73～94歲的老年人，大約每增加1歲，游離睪酮水平減少3% ，其減少程度與老年肌肉質(zhì)量和力量下降基本一致〔19〕。此外，胰島素可通過(guò)加速蛋白質(zhì)合成促進(jìn)Ⅱ型肌纖維的生長(zhǎng)，而胰島素抵抗可使胰島素信號(hào)通路或肌肉血流受損，從而影響蛋白質(zhì)的合成〔20〕。生長(zhǎng)激素(GH)可通過(guò)誘導(dǎo)肝臟合成胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1協(xié)助維持骨骼肌肌肉質(zhì)量；隨年齡的增加，GH分泌不足引起IGF-1水平下降，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降。

IGF -1是骨骼肌代謝重要的調(diào)節(jié)因子，骨骼肌肥大常伴隨IG F-I 及其下游信號(hào)分子表達(dá)和活性增強(qiáng)，而骨骼肌萎縮常合并IGF -1信號(hào)通路抑制或活性下降。在老年(70歲)與年輕男性(20歲)的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)老年骨骼肌源性IGF-1表達(dá)下降了45%，同時(shí)與IGF-1關(guān)聯(lián)的下游與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的信號(hào)靶點(diǎn)也出現(xiàn)了衰減，包括I3K，Akt，mTOR等〔21〕。IGF-1 可刺激PI3K/Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致肌肉肥大，還可通過(guò)抑制泛素-蛋白酶體途徑抑制蛋白降解。然而在動(dòng)物模型中胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)和TOR信號(hào)通路間的聯(lián)系及其詳細(xì)的作用機(jī)制還有待研究。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β信號(hào)通路在調(diào)控肌肉質(zhì)量及功能方面有重要作用，它可抑制衛(wèi)星細(xì)胞激活、成肌分化、成肌細(xì)胞融合和肌肉特異性蛋白表達(dá)，其激活與肌肉損傷、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和胰島素抵抗誘發(fā)的肌萎縮密切關(guān)聯(lián)〔22〕。經(jīng)典的TGF- β信號(hào)通路是TGF-β/smad信號(hào)途徑，Ⅰ型受體激活后磷酸化smad2/3，再與smad4結(jié)合，然后進(jìn)入胞核，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。有研究報(bào)道TGF-β信號(hào)增強(qiáng)阻礙了肌肉再生是增齡性骨骼肌減少癥發(fā)生的重要原因〔23〕。

1.2.3線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)衰老時(shí)骨骼肌內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致線粒體功能下降、分子炎癥，這些因素相互作用誘導(dǎo)肌纖維凋亡，并干擾蛋白質(zhì)代謝平衡，可能是衰老性肌萎縮的重要機(jī)制。線粒體是細(xì)胞活性氧(ROS)的主要來(lái)源，也是氧化應(yīng)激的主要靶點(diǎn)。mtDNA與核DNA相比，自身修復(fù)效率低，并缺乏保護(hù)性組織蛋白，因此容易被氧化損傷；此外，線粒體基因組缺乏內(nèi)含子，使得每一種突變都會(huì)影響到基因的完整性和蛋白質(zhì)的功能；mtDNA突變常導(dǎo)致氧化磷酸化降低，ROS大量產(chǎn)生，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔24〕。ROS 還可誘導(dǎo)促炎癥轉(zhuǎn)錄因子活化，如NFκ-B；NFκ-B 可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-6，引起慢性炎癥。

氧化應(yīng)激參與調(diào)節(jié)肌肉蛋白的水解，主要通過(guò)增加蛋白質(zhì)的水解導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降。介導(dǎo)氧化應(yīng)激至肌肉萎縮的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有NF-κB 信號(hào)途徑和MAPK 信號(hào)途徑。骨骼肌中NF-κB 途徑的激活可以增強(qiáng)泛素蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白表達(dá)〔18〕，同時(shí)NF-κB 干擾肌原性分化以及損傷肌組織的再生。MAPK 信號(hào)途徑可影響肌肉蛋白質(zhì)的降解和細(xì)胞核的凋亡；研究表明長(zhǎng)期供給以胱氨酸為基礎(chǔ)的抗氧化劑則可以延緩骨骼肌的丟失，也證實(shí)了氧化應(yīng)激對(duì)骨骼肌的損害〔25〕。

老年機(jī)體常出現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子的失調(diào)，表現(xiàn)為促炎成分的增加、抗感染成分減少，在肌組織呈現(xiàn)慢性低水平的炎癥狀態(tài)。研究顯示TNF-α升高可以通過(guò)抑制Akt / mTOR途徑增加肌肉分解代謝；在體外實(shí)驗(yàn)中，TNF-α可導(dǎo)致肌絲蛋白合成減少〔26〕。研究還提示IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)的升高與老年骨骼肌質(zhì)量與力量的下降有關(guān)〔27〕。

1.3其他運(yùn)動(dòng)單位的改變是增齡性骨骼肌減少癥的重要影響因素。老年運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸索的傳導(dǎo)速率下降及有髓神經(jīng)纖維減少可導(dǎo)致肌肉力量的下降；隨著老化，運(yùn)動(dòng)單位特別是alpha運(yùn)動(dòng)單位減少，去神經(jīng)后神經(jīng)再支配能力減退，都會(huì)由于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏導(dǎo)致肌纖維凋亡增加，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的丟失〔28〕。此外，有報(bào)道神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體TRkB對(duì)神經(jīng)肌連接的穩(wěn)定和突觸傳導(dǎo)具有重要作用，而老年時(shí)這一因子的表達(dá)顯著下降〔29〕。

血管緊張素系統(tǒng)對(duì)骨骼肌可塑性和老年萎縮也有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅰ受體阻斷劑氯沙坦有助于加速骨骼肌損傷愈合，防止老年小鼠退行性肌萎縮，這可能是因?yàn)槁壬程瓜抡{(diào)了TGF-β水平所致〔30〕。

2基于細(xì)胞分子機(jī)制的增齡性骨骼肌減少癥防治策略

由于增齡性骨骼肌減少癥的發(fā)生很大程度上可歸因于影響肌纖維大小、線粒體穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞凋亡等一系列分子介質(zhì)的改變，導(dǎo)致這些有害變化的細(xì)胞分子過(guò)程各環(huán)節(jié)即可能成為潛在的治療靶位。

目前抗阻訓(xùn)練結(jié)合氨基酸補(bǔ)充是最為常用的防治增齡性骨骼肌減少癥的手段，尤其是含有高濃度亮氨酸成分的必需氨基酸；肌抑素抑制劑由于對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的顯著治療效應(yīng)已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)〔31〕；熊果酸和二十碳五烯酸(EPA)由于能減緩?fù)诵行约∥s癥狀和惡病質(zhì)肌病近年也受到關(guān)注；抗阻訓(xùn)練等對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子(PGC)-1α的活化已得到廣泛證實(shí)，因此對(duì)該途徑的調(diào)控也可能成為拮抗增齡性骨骼肌減少癥的策略，但上述手段正式用于臨床前尚需大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

3總結(jié)與展望

增齡性骨骼肌減少癥與個(gè)體體育活動(dòng)和飲食減少減退、肌組織氧化應(yīng)激、炎癥和體內(nèi)激素等改變密切相關(guān)，但對(duì)此過(guò)程細(xì)胞分子機(jī)制的了解，包括上述各種因素的特定作用，迄今尚不完全清楚；具體來(lái)講，下述問(wèn)題尤需闡明：(1)生活方式如飲食、體育活動(dòng)減少參與增齡性骨骼肌減少癥發(fā)生的細(xì)胞分子過(guò)程；(2)體內(nèi)因素如激素、生長(zhǎng)因子失衡及炎性微環(huán)境引起蛋白合成減退/分解增加的具體細(xì)胞分子過(guò)程；(3)流行病學(xué)和臨床研究顯示骨骼肌質(zhì)量和功能受不同的環(huán)境因素調(diào)節(jié)，研究生活方式在增齡性骨骼肌減少癥預(yù)防和治療中的作用，需要更長(zhǎng)時(shí)程的補(bǔ)充干預(yù)等實(shí)驗(yàn)；(4)近年資料顯示高脂飲食是異位特別是肌組織內(nèi)脂肪沉積的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)此現(xiàn)象及其機(jī)制研究將有助于闡明增齡性骨骼肌減少癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

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〔2015-10-20修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31171148，31571242)

通訊作者：楊忠(1968-)，男，博士，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事干細(xì)胞及老年醫(yī)學(xué)研究。

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R685

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)11-2799-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.110

1第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院暨檢驗(yàn)系臨血教研室

第一作者：王永春(1990-)，男，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員，主要從事臨床醫(yī)學(xué)研究。