陳建平 林裕龍

(廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370)

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CYP2C19基因多態(tài)性對老年精神科患者血藥濃度的影響

陳建平 林裕龍

(廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370)

目的 評估CYP2C19基因多態(tài)性對老年精神科患者血藥濃度的影響。方法 隨機(jī)抽查老年精神科患者70例，檢測CYP2C19基因型，同時(shí)監(jiān)測患者口服的主要精神類藥物的血藥濃度，口服相同劑量精神類藥物時(shí)，比較不同CYP2C19基因型患者的血藥濃度差異。結(jié)果 在口服0.5 g/d丙戊酸鈉(德巴金)或20 mg/d的艾司西酞普蘭患者中，不同CYP2C19基因型患者的丙戊酸及西酞普蘭血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 在中國南方老年精神科患者中，CYP2C19基因多態(tài)性對精神類藥物代謝未見明顯影響。

CYP2C19；基因多態(tài)性；精神科；血藥濃度

CYP2C19是細(xì)胞色素P450(CYP450)超家族中重要成員之一，其遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體差異的主要原因之一〔1，2〕。目前比較明確受CYP2C19基因型影響的精神類藥物包括丙戊酸鈉、地西泮、西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、阿米替林、丙咪嗪、氯咪帕明及嗎氯貝胺等〔3～7〕。老年精神疾病患者是一個(gè)非常特殊的群體，目前無針對此人群的CYP2C19基因型對其精神類藥物代謝影響的報(bào)道。本研究評估CYP2C19基因多態(tài)性對老年精神科患者的精神類藥物代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014年1～6月老年精神科病房的精神類疾病患者70例，病種主要包括阿爾茨海默病、老年期情感障礙及分裂癥等，均為漢族人，男32例，女38例，年齡48～90歲(唯一<60歲的為48歲的麻痹性癡呆患者)。清晨空腹采集靜脈血2～3 ml，EDTA抗凝，2～8℃保存，3 d內(nèi)提取DNA。

1.2 儀器與試劑 ABI 7300實(shí)時(shí)熒光PCR擴(kuò)增儀(美國ABI公司)，芯片雜交儀、芯片識讀儀及DNA微陣列檢測CYP2C19基因多態(tài)性試劑盒購自上海百傲公司。

1.3 DNA微陣列技術(shù)檢測CYP2C19基因多態(tài)性

1.3.1 提取DNA模板 取EDTA抗凝全血200 μl，按DNA提取試劑盒說明書操作提取基因組DNA。DNA樣本置于-20℃保存，避免反復(fù)凍融。

1.3.2 PCR擴(kuò)增 按照CYP2C19基因多態(tài)性試劑盒說明書操作，用特異性熒光引物，對提取的DNA模板進(jìn)行不對稱PCR擴(kuò)增反應(yīng)，產(chǎn)物片段以單鏈為主。每個(gè)檢測需同時(shí)擴(kuò)增636G/A和681G/A兩個(gè)位點(diǎn)，反應(yīng)總體系為25 μl，包括CYP2C19擴(kuò)增液19 μl，反應(yīng)液A 1 μl，50 ng/μl DNA模板5 μl。PCR循環(huán)參數(shù)：50℃ 5 min；94℃ 5 min，94℃ 25 s，48℃ 40 s，72℃ 30 s，共35個(gè)循環(huán)；72℃ 5 min。

1.3.3 雜交反應(yīng) 分別向雜交反應(yīng)盒(試劑盒配置)對應(yīng)的位置加入顯色液、抗體和雜交反應(yīng)液，在雜交反應(yīng)液中分別加入相應(yīng)的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物。由于擴(kuò)增產(chǎn)物為帶有熒光標(biāo)記的單鏈，與基因芯片上探針序列互補(bǔ)，因此可與芯片上的探針特異結(jié)合，經(jīng)過雜交而獲得相應(yīng)的熒光信號。基因芯片雜交后經(jīng)BE2.0芯片識讀儀掃描，根據(jù)有差異的基因位點(diǎn)和圖譜，用Array-Doctor 微列陣分析軟件判定所檢測基因的基因型。

1.4 精神類藥物濃度的檢測 由臨床藥學(xué)部使用高效液相色譜法(HPLC)完成，檢測者對檢測標(biāo)本的基因型不知情。

1.5 藥物濃度對比 患者服藥5個(gè)半衰期后檢測，對配合服藥患者，不同服藥劑量多次檢測對應(yīng)的血藥濃度，采取某劑量平均血藥濃度比較。對服藥依從性不好，間斷未按要求服藥的患者，取同劑量藥物時(shí)的最高血藥濃度比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 CYP2C19基因型分析 快代謝型25例(35.7%)，男10例，女15例為*1/*1基因型；慢代謝型6例(8.6%)，男4例，女2例，均為*2/*2基因型；中等代謝型39例(55.7%)，男17例，女22例，*1/*2基因型33例，*1/*3基因型6例。慢代6例。

2.2 不同CYPZC19基因型患者精神類藥物類型 70例檢測患者中，明確受CYP2C19基因型影響的精神類藥使用者有30例(42.9%)。主要使用的精神類藥物包括：丙戊酸鈉/丙戊酸鎂、西酞普蘭/艾司西酞普蘭、氟西汀、文拉法辛等。使用丙戊酸鹽緩釋劑患者共19例，其中快代謝型患者9例，中代謝型8例，慢代謝型2例。同等口服劑量的丙戊酸鈉，同時(shí)患者服藥配合，因樣本量較少，無法滿足正態(tài)分布，選擇秩和檢驗(yàn)比較。快代謝型患者與中代謝型患者的丙戊酸血藥濃度無學(xué)差異(口服0.5 g/d，P=1.000，口服1.0 g/d，P=0.577)?？诜?.0 g/d丙戊酸鈉的患者中，快代謝型患者丙戊酸血濃度平均為65.99 μg/ml，而慢代謝型為64.89 μg/ml，兩組間無差異(P=1.000)。使用了西酞普蘭的患者11例，其中快代謝型患者3例，中代謝型6例，慢代謝型2例，多次監(jiān)測西酞普蘭的血漿藥物濃度，同樣選擇秩和檢驗(yàn)比較。每天同樣服用20 mg艾司西酞普蘭的患者中，快代謝型與中代謝型患者的西酞普蘭血漿藥物濃度間無差異(P=0.129)，快代謝型與慢代謝型患者間也無差異(P=0.086)。中代謝型與慢代謝型患者間差異顯著(P=0.046,Mann-WhitneyU=0，WilcoxonW=21，Z=-2)。

3 討 論

本文結(jié)果提示，中代謝型病人超過半數(shù)，慢代謝型最少。快代謝及中代謝基因型中，女性占多數(shù)，而慢代謝基因型中男性占多數(shù)?？赡芴崾旧俨糠植∪舜x慢，容易在常規(guī)劑量下引起藥物蓄積，從而產(chǎn)生毒副反應(yīng)，男性患者出現(xiàn)的概率高于女性。女性可能更能耐受較高劑量的藥物。本研究提示在近半數(shù)的老年精神科患者應(yīng)注意CYP2C19基因型的影響。對使用較頻繁的藥物如丙戊酸鈉及艾司西酞普蘭濃度監(jiān)測，比較同劑量同種藥物口服時(shí)，達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)時(shí)的多次血藥濃度。發(fā)現(xiàn)口服0.5 g/d的德巴金測得的丙戊酸血藥濃度與口服1.0 g/d德巴金時(shí)無線性關(guān)系。我們預(yù)測口服同劑量的德巴金時(shí)，快代謝型患者的血藥濃度應(yīng)該平均低于中代謝或慢代謝型。但監(jiān)測的丙戊酸血藥濃度在不同CYP2C19基因型患者中無明顯差別。每天同樣服用20 mg艾司西酞普蘭且配合的患者中，快代謝型與中代謝型患者的西酞普蘭血漿藥物濃度間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，快代謝型與慢代謝型患者間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而中代謝型與慢代謝型患者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血藥濃度的監(jiān)測，一般能夠較好反映出患者的服藥依從性，同時(shí)也較好地提示療效及毒副反應(yīng)，在我院老年精神科已經(jīng)列為常規(guī)監(jiān)測項(xiàng)目。一般隨著藥物濃度的逐步提高，患者的精神癥狀也漸改善，達(dá)到較高濃度時(shí)，則又可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)，提示臨床要及時(shí)減少口服劑量。本研究提示，CYP2C19基因型未顯示出對精神類藥物的血藥濃度的明顯影響。目前認(rèn)為，在中國南方老年精神科患者中，CYP2C19基因多態(tài)性未明顯影響精神類藥物代謝。血藥濃度的影響因素較復(fù)雜，包括性別、年齡、體重、服藥劑量、依從性及飲食等，也包括除CYP2C19基因以外的其他基因影響〔8〕。本研究多次限定條件如藥物種類、劑量后，比較的例數(shù)較少，可能影響到結(jié)果分析，有待于以后逐步積累更多病例詳細(xì)分析。

1 Jessica LM，Sandra LC，Stephen DW，etal.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel〔J〕.N Engl J Med,2009;360(4):354-62.

2 Filakovic P，Petek A.Personalized pharmacotherapy in psychiatry〔J〕.Psychiatr Danub,2009;21(3):341-6.

3 張平平，王明渡，張 鑒，等.細(xì)胞色素CYP2C19基因多態(tài)性與藥物相互作用〔J〕.齊魯藥事，2009;28(6)：352-5.

4 安治國，伊其忠.CYP2C19基因多態(tài)性對精神科藥物療效的影響〔J〕.國際精神病學(xué)雜志，2011;38(4)：257-60.

5 周 健，呂 虹，康熙雄.藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C19的基因多態(tài)性與個(gè)體化治療〔J〕.中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2009;4(4)：299-302.

6 Cacabelos R，Martinez BR.Genomics and pharmacogenomics of schizophrenia〔J〕.CNS Neurosci Ther,2011;17(5):541-65.

7 劉東波，李淑英，李澤華，等.細(xì)胞色素P450酶2C19基因多態(tài)性與艾司西酞普蘭臨床效應(yīng)的關(guān)系〔J〕.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013;29(12)：887-9.

8 廖清船，史菁菁，張 永，等.細(xì)胞色素P450酶2A6、286、2C9及2C19基因多態(tài)性對丙戊酸鈉血藥濃度的影響〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2013;46(2)：82-6.

〔2015-05-18修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

陳建平(1973-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年期癡呆及抑郁研究。

R971

A

1005-9202(2016)22-5706-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.099